CÁC KIỂU đột BIẾN GEN và các yếu tố lâm SÀNG, cận lâm SÀNG LIÊN hệ đến đột BIẾN GEN TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH cơ TIM PHÌ đại

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN VŨ MINH THƯ

CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GENE VÀ CÁC YẾU TỐ
LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LIÊN HỆ ĐẾN
ĐỘT BIẾN GENE TRÊN BỆNH NHÂN
BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. Hồ Chí Minh – Năm 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN VŨ MINH THƯ

CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GENE VÀ CÁC YẾU TỐ
LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LIÊN HỆ ĐẾN
ĐỘT BIẾN GENE TRÊN BỆNH NHÂN
BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI
CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIM MẠCH

Mã số: 62720141

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. PHẠM NGUYỄN VINH
PGS.TS. HỒ HUỲNH THÙY DƯƠNG

TP. Hồ Chí Minh – Năm 2019


i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả đưa ra trong luận án này là trung thực và chưa từng công bố
trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả luận án

Trần Vũ Minh Thư


ii

MỤC LỤC
Mục

Trang

TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................. i
MỤC LỤC ........................................................................................................ ii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .......................................................... vii
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT ........................................ x
DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................. xi
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ...................................................................... xiii
DANH MỤC CÁC HÌNH ............................................................................ xiv
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ........................................................................... xv
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 4
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................... 5

1.1. Tổng quan về bệnh cơ tim phì đại ....................................................... 5
1.1.1. Định nghĩa và lịch sử ........................................................................ 5
1.1.2. Mô học .............................................................................................. 6
1.1.3. Nguyên nhân ..................................................................................... 8
1.1.4. Sinh lý bệnh ...................................................................................... 9
1.1.5. Biểu biện lâm sàng .......................................................................... 11
1.1.6. Chẩn đoán ....................................................................................... 13
1.1.7. Diễn tiến tự nhiên ........................................................................... 19
1.1.8. Điều trị ............................................................................................ 23
1.1.9. Phòng ngừa đột tử ........................................................................... 24
1.2. Vai trò của di truyền học trong bệnh cơ tim phì đại ....................... 24
1.2.1. Bệnh cơ tim phì đại là bệnh lý của các protein liên quan đến sự
co cơ ............................................................................................... 25


iii

1.2.2. Kiểu phì đại cơ tim do đột biến gene không liên quan đến các
protein của hoạt động co cơ ........................................................... 29
1.2.3. Xét nghiệm di truyền trong chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại ........... 30
1.2.4. Các phương pháp giải trình tự DNA các gene liên quan trong
bệnh cơ tim phì đại......................................................................... 35
1.2.5. Phương pháp giải trình tự thế hệ mới ............................................. 36
1.3. Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài ....................................... 37
1.3.1. Ngoài nước...................................................................................... 37
1.3.2. Trong nước...................................................................................... 39
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 42
2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 42
2.1.1. Dân số chọn mẫu............................................................................. 42
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn mẫu ...................................................................... 42
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 42
2.2.2. Kỹ thuật chọn mẫu .......................................................................... 42
2.2.3. Cỡ mẫu ............................................................................................ 42
2.2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ................................................... 43
2.3. Phương pháp thu thập số liệu ............................................................ 43
2.3.1. Phương tiện nghiên cứu .................................................................. 43
2.3.2. Các bước tiến hành nghiên cứu ...................................................... 43
2.4. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu ............................................ 52
2.4.1. Định nghĩa các biến số .................................................................... 52
2.4.2. Xử lý và phân tích số liệu ............................................................... 62

2.5. Vấn đề đạo đức nghiên cứu ................................................................ 62
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 64
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................... 64
3.1.1. Đặc điểm nhân trắc học .................................................................. 64
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 65

iv

3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 67
3.1.4. Yếu tố nguy cơ ................................................................................ 73
3.1.5. Đặc điểm nhóm bệnh nhân có phình mỏm thất trái........................ 73
3.2. Các kiểu đột biến gene ........................................................................ 76
3.2.1. Tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh .................................................... 76
3.2.2. Phổ đột biến gây bệnh..................................................................... 79
3.2.3. Trường hợp mang hai đột biến ....................................................... 83
3.2.4. Đôt biến mới ................................................................................... 83
3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa các kiểu đột biến
gây bệnh............................................................................................... 86
3.3.1. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ
gia đình với BCTPĐ mắc phải ....................................................... 86
3.3.2. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa kiểu gene (+)
và kiểu gene (–).............................................................................. 88
3.3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến
gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2
với kiểu gene (-) ............................................................................. 91
3.3.4. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến
gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7 ......................................... 93
3.4. Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với các kiểu
đột biến gây bệnh................................................................................ 95
3.4.1. Phân tích đơn biến .......................................................................... 95
3.4.2. Phân tích đa biến ............................................................................. 97

3.5. Một số trường hợp đặc biệt ................................................................ 97
3.5.1. Nghẽn đường ra thất phải ............................................................... 97

3.5.2. Bệnh nhân mang cả hai đột biến gây bệnh ..................................... 98
3.5.3. Bệnh nhân mang đột biến gây bệnh mới ........................................ 98


v

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................... 101
4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................. 101
4.1.1. Đặc điểm nhân trắc học ................................................................ 101
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................ 102
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................. 105
4.1.4. Đặc điểm XQuang ngực thẳng ..................................................... 105
4.1.5. Yếu tố nguy cơ .............................................................................. 109
4.1.6. Đặc điểm nhóm bệnh nhân có phình mỏm thất trái...................... 110
4.2. Các kiểu đột biến gene ...................................................................... 111
4.2.1. Tỷ lệ các kiểu đột biến và phổ đột biến gây bệnh ........................ 111
4.2.2. Phổ đột biến gây bệnh................................................................... 113
4.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa các kiểu đột biến
gây bệnh............................................................................................. 114
4.3.1. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ
gia đình với BCTPĐ mắc phải ..................................................... 114
4.3.2. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa kiểu gene (+)
và kiểu gene (–)............................................................................ 115
4.3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến
gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2
với kiểu gene (-) ........................................................................... 117
4.3.4. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến
gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7 ....................................... 118
4.4. Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với các kiểu
đột biến gây bệnh.............................................................................. 120

4.4.1. Mối liên hệ giữa tiền căn gia đình BCTPĐ và kiểu gene (+) ....... 120
4.4.2. Mối liên hệ giữa nguy cơ đột tử 5 năm cao và kiểu gene (+) ....... 120
4.4.3. Mối liên hệ giữa nhịp nhanh thất không kéo dài và
kiểu gene (+) ................................................................................ 121


vi

4.4.4. Mối liên hệ giữa BCTPĐ thể thất trái phì đại không đồng tâm
và kiểu gene (+) ........................................................................... 121
4.4.5. Mối liên hệ giữa phình mỏm thất trái và đột biến gây bệnh trên
gene MYH7................................................................................... 122
4.5. Một số trường hợp đặc biệt .............................................................. 122
4.5.1. Nghẽn đường ra thất phải ............................................................. 122
4.5.2. Bệnh nhân mang cả hai đột biến gây bệnh ................................... 124
4.5.3. Bệnh nhân mang đột biến gây bệnh mới ...................................... 125
4.6. Hạn chế của đề tài ............................................................................. 127
KẾT LUẬN .................................................................................................. 128
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 130
CÁC C NG T ÌNH Đ C NG Ố LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1 : Bệnh án nghiên cứu
Phụ lục 2 : Cung cấp thông tin nghiên cứu
Phụ lục 3: Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu
Phụ lục 4: Thông số siêu âm tim
Phụ lục 5 : Bệnh án một số trường hợp đặc biệt
Phụ lục 6 : Mã số các bản phiên mã của 23 gene
Phụ lục 7: Bộ mồi dùng cho long-range PCR tạo 53 amplicon
Phụ lục 8 : Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

Phụ lục 9: Giấy chấp thuận của Hội đồng y đức


vii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACMG

The American College of Medical Genetics and
Genomics

ACTC

Actin

ACTN2

-actinin 2

ANKRD1

Ankyrin Repeat Domain 1

ARVC

Arrhythmogenic Right Ventricular
Cardiomyopathy

AS

Aortic stenosis

BCTPĐ

Bệnh cơ tim phì đại

BTTT

Buồng tống thất trái

BTTP

Buồng tống thất phải

CAD

Coronary Artery Disease

CASQ2

Calsequestrin 2

CHD

Congenital Heart Disease

CM

Cardiomyopathy

CMR

Cardiac Magnetic Resonance

CSDL

Cơ sở dữ liệu

CSRP3

Cysteine and glycine-rich protein 3

CT

Computed Tomography

D

Dimension

DNA

Deoxyribonucleic acid

ĐMLTT

Động mạch liên thất trước

ĐMV

Động mạch vành

ESC

European Society of Cardiology

GLA

Alpha-galactosidase A


viii

HCM

Hypertrophic cardiomyopathy

HGMD

Human Gene Mutation Database

LDB3

LIM domain binding 3

ICD

Implantable cardioverter defibrillator

Indeterminate LVH Indeterminate left ventricular hypertrophy
JPH2

Junctophilin-2

KPTT

Kịch phát trên thất

KTC

Khoảng tin cậy

LAMP2

Lysosome-associated membrane protein 2

MSCT

Multislice computed tomography

MVP

Mitral valve prolapse

MYL2

Myosin light chain 2

MYL3

Myosin light chain 3

MYBPC3

Cardiac myosin binding protein C

MYH6

α-cardiac myosin heavy chain

MYH7

Cardiac β-myosin heavy chain

MYOZ2

Myozenin2

NEXN

Nexilin

NGS

Next generation sequencing

NYHA

New York Heart Association

OR

Odd Ratio

PCR

Polymerase chain reaction

PLN

Phospholamban

PRKAG2

5′-AMP- protein kinase subunit gamma-2

PXTM

Phân xuất tống máu

SAM

Systolic anterior motion

SD

Standard deviation

ix

TCAP

Telethonin

TNNC1

Troponin C1

TNNI3

Troponin I3

TNNT2

Troponin T2

TPM1

Tropomyosin 1

TTN

Titin

TTR

Transthyretin

VCL

Vinculin

VUS

Variant of uncertain significance

WPW

Wolff-Parkinson-White


x

ẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT
Tiếng Anh

Tiếng Việt

Aortic stenosis

Hẹp van động mạch chủ

Arrhythmogenic right ventricular

Bệnh cơ tim thất phải gây rối loạn

cardiomyopathy

nhịp tim

Coronary artery disease

Bệnh động mạch vành

Congenital heart disease

Bệnh tim bẩm sinh

Dimension

Chiều

Hypertrophic cardiomyopathy

Bệnh cơ tim phì đại

Implantable cardioverter defibrillator

Máy phá rung cấy được

Indeterminate left ventricular

Phì đại thất trái không xác định

hypertrophy

(có thể BCTPĐ)

Likely pathogenic mutation

Đột biến có khả năng gây bệnh

Missense mutation

Đột biến nhầm nghĩa

Mitral valve prolapse

Sa van hai lá

Myocarditis

Viêm cơ tim

Next generation sequencing

Phương pháp giải trình tự thế hệ mới

Pathogenic mutation

Đột biến gây bệnh

Small deletion

Mất đoạn nhỏ

Sporadic hypertrophic cardiomyopathy Bệnh cơ tim phì đại mắc phải
Standard deviation

Độ lệch chuẩn

Systolic anterior motion

Sự di chuyển ra trước trong thì tâm thu

Truncated protein

Protein cụt

Variant of uncertain significance

Biến thể không rõ ý nghĩa


xi

DANH MỤC CÁC ẢNG
Bảng số

Tên bảng

Trang

Bảng 1.1. Gene liên quan đến bệnh cơ tim phì đại ......................................... 26
Bảng 1.2. Các nghiên cứu liên quan đến mối liên hệ kiểu hình – kiểu gene
trong BCTPĐ .................................................................................. 41
Bảng 2.1. Thông tin các gene liên quan đến BCTPĐ được giải trình tự bằng
phương pháp NGS trong đề tài ....................................................... 46

Bảng 2.2. Định nghĩa và phân loại biến số ..................................................... 52
Bảng 3.1. Đặc điểm nhân trắc học .................................................................. 64
Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân BCTPĐ ................................... 65
Bảng 3.3. Bệnh lý đi kèm BCTPĐ .................................................................. 66
Bảng 3.4. Đặc điểm XQ ngực thẳng ............................................................... 67
Bảng 3.5. Đặc điểm điện tâm đồ ..................................................................... 68
Bảng 3.6. Đặc điểm điện tâm đồ liên tục 48 giờ ............................................. 69
Bảng 3.7. Kích thước nhĩ trái .......................................................................... 69
Bảng 3.8. Tắc nghẽn trong tim ........................................................................ 71
Bảng 3.9. Đánh giá chức năng tâm trương ..................................................... 71
Bảng 3.10. Các thể của bệnh cơ tim phì đại.................................................... 72
Bảng 3.11. Các yếu tố nguy cơ đột tử ở bệnh nhân BCTPĐ .......................... 73
Bảng 3.12. Đặc điểm nhân trắc và lâm sàng bệnh nhân BCTPĐ
có phình mỏm thất trái ................................................................. 74
Bảng 3.13. Đặc điểm siêu âm tim và yếu tố nguy cơ của bệnh nhân BCTPĐ
có phình mỏm thất trái ................................................................. 75
Bảng 3.14. Phân bố đột biến gây bệnh trên các gene ..................................... 77
Bảng 3.15. Phân bố đột biến ở BCTPĐ gia đình và mắc phải........................ 79
Bảng 3.16. Phân bố đột biến gây bệnh trên các gene ..................................... 81


xii

Bảng 3.17. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ
gia đình với BCTPĐ mắc phải ..................................................... 87
Bảng 3.18. So sánh yếu tố lâm sàng giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (-) ...... 89
Bảng 3.19. So sánh đặc điểm siêu âm tim giữa kiểu gene (+) và
kiểu gene (-).................................................................................. 90
Bảng 3.20. So sánh các yếu tố nguy cơ giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (-).. 91
Bảng 3.21. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến

gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với
kiểu gene (-).................................................................................. 92
Bảng 3.22. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây
bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7 .............................................. 94
Bảng 3.23. Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố liên hệ với
đột biến gene ................................................................................ 95
Bảng 3.24. Sự liên hệ giữa phình mỏm thất trái và đột biến gây bệnh
trên gene MYH7 ............................................................................ 96
Bảng 3.25. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên hệ với
đột biến gene ................................................................................ 97
Bảng 4.1. So sánh tuổi chẩn đoán của bệnh nhân qua các nghiên cứu ......... 101
Bảng 4.2. So sánh kích thước nhĩ trái và bề dày thành thất trái giữa
các nghiên cứu ............................................................................ 106
Bảng 4.3. So sánh tỷ lệ tắc nghẽn trong tim giữa các nghiên cứu ................ 107
Bảng 4.4. So sánh tỷ lệ các thể bệnh cơ tim phì đại giữa các nghiên cứu .... 108
Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ các yếu tố nguy cơ đột tử giữa các nghiên cứu....... 109
Bảng 4.6. So sánh tỷ lệ kiểu đột biến và phổ đột biến gây bệnh phổ biến
giữa các nghiên cứu .................................................................... 111


xiii

DANH MỤC CÁC IỂU ĐỒ
Biểu đồ số

Tên biểu đồ

Trang

Biểu đồ 1.1. BCTPĐ là nguyên nhân gây đột tử thường gặp nhất ở

vận động viên trẻ tuổi ở Mỹ ....................................................... 20
Biểu đồ 1.2. Mối liên quan giữa bề dày thành thất trái và nguy cơ đột tử
trong một đoàn hệ BCTPĐ không chọn lọc ............................... 21
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ các đột biến gây bệnh ở bệnh nhân BCTPĐ ..................... 78


xiv

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình số

Tên hình

Trang

Hình 1.1. Tim người bình thường (trái) và tim bệnh nhân BCTPĐ (phải)....... 6
Hình 1.2. Hình ảnh vi thể của cơ tim một bệnh nhân BCTPĐ ......................... 7
Hình 1.3. Sarcomere là đơn vị cơ bản của sự co cơ tim ................................... 8
Hình 1.4. Đường biểu diễn áp lực trong buồng tim cho thấy có nghẽn nặng
đường ra thất trái ............................................................................ 10
Hình 1.5. Điện tâm đồ, siêu âm tim, CMR ở bệnh nhân BCTPĐ................... 14
Hình 1.6. XQ ngực thẳng của bệnh nhân BCTPĐ nữ, 36 tuổi ....................... 15
Hình 1.7. Các thể của BCTPĐ ........................................................................ 16
Hình 1.8. Siêu âm tim ở bệnh cơ tim phì đại .................................................. 17
Hình 1.9. CMR của bệnh nhân nữ 15 tuổi BCTPĐ có đột biến MYH7 cho
thấy phì đại không đồng tâm ở vách liên thất ................................ 18
Hình 1.10. Tỷ lệ các đột biến trên gene mã hóa protein sarcomere trong
BCTPĐ.......................................................................................... 26
Hình 3.1. Vách liên thất dày 34 mm trên siêu âm tim .................................... 70
Hình 3.2. Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Glu474Ter

trên gene MYBPC3 của bệnh nhân ............................................... 85
Hình 3.3. Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Met141Lys
trên gene TPM1 của bệnh nhân .................................................... 85
Hình 3.4. Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến c.1892-1G>C
trên gene MYH6 của bệnh nhân .................................................... 86


xv

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ số

Tên sơ đồ

Trang

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tầm soát di truyền và lâm sàng cho bệnh nhân BCTPĐ và
gia đình của họ................................................................................ 32
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .............................................................. 51


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh cơ tim phì đại là bệnh tim di truyền thường gặp, với tần suất ước
tính 1:500 trong dân số chung [99], [147]. Bệnh lý này là nguyên nhân hàng
đầu gây đột tử ở vận động viên trẻ tuổi, thanh thiếu niên và người lớn trẻ [79]
và đôi khi đột tử là biểu hiện đầu tiên của bệnh. Ngoài ra, những hậu quả nặng
nề do bệnh cơ tim phì đại gây ra như suy tim, đột tử, rung nhĩ, và đột quỵ
cũng đã được báo cáo [84], [109]. Vì vậy, việc chẩn đoán bệnh sớm đặc biệt

là ở giai đoạn chưa biểu hiện bệnh thực sự cần thiết.
Bệnh cơ tim phì đại được gây ra do đột biến các gene mã hóa nhiều
protein thuộc sarcomere và các protein liên quan đến hoạt động co cơ. Tính di
truyền đã được chứng minh trong bệnh cơ tim phì đại [175], [176]. Bệnh cơ
tim phì đại là bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, vì thế cơ hội di
truyền đột biến gây bệnh cho con cái nếu một trong hai cha mẹ mắc bệnh là
50%. Từ đột biến gây bệnh được xác định ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại,
qua tầm soát di truyền gia đình, người thân trực hệ hàng thứ nhất có thể được
phát hiện mang cùng đột biến gây bệnh với bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại.
Những người thân mang đột biến gây bệnh này có thể có biểu hiện dày thành
tim hay chưa. Hay nói cách khác, chẩn đoán phân tử giúp họ được chẩn đoán
bệnh sớm thậm chí ngay cả khi chưa biểu hiện bệnh. Từ đó, việc phân tầng
nguy cơ được áp dụng, giúp ngăn ngừa biến chứng, làm thay đổi bệnh sử tự
nhiên của bệnh. Những nghiên cứu can thiệp sớm ở giai đoạn hình thành phôi,
cho đến sử dụng thuốc ở giai đoạn tim còn bình thường trên mô hình động vật
và trên người đang được tiến hành [57].
Năm 1990, Geisterfer-Lowrance AA và cộng sự lần đầu tiên phân tích
trình tự gene cho thấy đột biến trên gene chuỗi nặng ß-myosin gây bệnh cơ


2

tim phì đại [45]. Đến nay, hơn 1400 đột biến đã được xác định trên 18 gene
với khoảng 30-60% đột biến trên gene chuỗi nặng ß-myosin (cardiac βmyosin heavy chain - MYH7) hay protein C gắn myosin (cardiac myosin
binding protein C - MYBPC3) [134], [135]. Cho đến thời điểm hiện tại, dữ
liệu từ các nghiên cứu được thực hiện ở Châu Âu, châu Mỹ cho thấy tỷ lệ
bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7 chiếm tỷ lệ ưu thế hơn
MYBPC3 [53], [103], [135]. Trong khi đó, báo cáo từ nghiên cứu được tiến
hành tại Trung Quốc và Nhật Bản biểu lộ đột biến gây bệnh trên gene
MYBPC3 xảy ra với tỷ lệ cao hơn đột biến trên gene MYH7 [68], [74].

Việc xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh đóng vai trò quan trọng
vì điều đó liên quan đến vấn đề tiên lượng ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại.
Những đột biến gây bệnh đầu tiên được phát hiện ở bệnh nhân bệnh cơ tim
phì đại đã gây sự chú ý đến mối liên hệ kiểu gene và hậu quả lâm sàng ở
những bệnh nhân này [145]. Kiểu đột biến gây bệnh được kỳ vọng sẽ là một
trong những yếu tố giúp phân tầng nguy cơ, cũng như góp phần đưa ra quyết
định điều trị. Trong suốt nhiều thập kỷ qua, các nghiên cứu được tiến hành
đánh giá mối liên hệ kiểu gene và kết cục lâm sàng đã được báo cáo có những
điểm mâu thuẫn với nhau [47], [72], [120], [145], [170], [177], [178]. Chẳng
hạn như trong báo cáo của Wang [177], Marsiglia [103], đột biến gây bệnh
trên gene MYH7 liên hệ đến khởi phát bệnh sớm, thành tim dày nặng, đột tử
nhiều; trong khi đó, đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 liên hệ với khởi
phát bệnh trễ, ít đột tử. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Li [72] trên 558 bệnh
nhân bệnh cơ tim phì đại, biến cố lâm sàng của bệnh nhân mang đột biến gây
bệnh trên gene MYH7 và MYBPC3 là như nhau. Đột biến gây bệnh trên gene
TNNT2 được cảnh báo có liên quan đến tỷ lệ đột tử cao ở người bệnh cơ tim
phì đại trẻ tuổi trong nghiên cứu của Fujita [42]. Ngược với kết luận của
Fujita, Coppini cho rằng đột biến gây bệnh liên quan sợi mỏng (TNNT2,


3

TNNI3, TPM1, ACTC) không liên hệ với biến chứng như đột biến của sợi
dày (MYH7, MYBPC3) [30]. Từ kết quả của các nghiên cứu mà đại diện là
những nghiên cứu đã được đề cập, chúng tôi cho rằng cần tiến hành thêm
nhiều nghiên cứu để làm sáng tỏ mối liên hệ trên. Tại Việt Nam, vào năm
2014, chỉ có một báo cáo phát hiện đột biến Arg403Glu tại exon 13 trên gene
MYH7 ở một bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại gần ngất [1]. Chưa có báo cáo
trong dân số Việt Nam liên quan đến tỷ lệ đột biến gây bệnh cũng như các
kiểu đột biến gây bệnh và biểu hiện triệu chứng ở nhóm bệnh nhân bệnh cơ

tim phì đại được công bố. Chúng tôi muốn tiến hành nghiên cứu để góp phần
làm rõ những vấn đề này. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định
“Các kiểu đột biến gene và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên hệ đến
đột biến gene trên bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại”.


4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gene gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim
phì đại.
2. Xác định các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene
gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại.


5

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về bệnh cơ tim phì đại
1.1.1. Định nghĩa và lịch sử
Bệnh cơ tim phì đại là bệnh tim di truyền thường gặp nhất, với tần suất
ước tính 1:500 trong dân số chung [99]. Bệnh lý này đã được báo cáo ở hơn
50 quốc gia trên thế giới như Mỹ, Canada, Anh, Pháp, Đức, Nhật, Hàn Quốc,
Trung Quốc…[27], [67], [88].
Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) có nét đặc trưng là thất trái dày mà
không kèm yếu tố làm dày thất trái thứ phát như hẹp van động mạch chủ, hẹp
eo động mạch chủ, tim vận động viên.
Bệnh được mô tả về mặt giải phẫu học lần đầu tiên vào năm 1958 bởi

Tear [163] ở tám bệnh nhân trẻ tuổi, trong đó đột tử xảy ra ở 7 bệnh nhân.
Ông phát hiện vách liên thất rất dày và các sợi tơ cơ của cơ tim sắp xếp lộn
xộn dưới kính hiển vi ở những bệnh nhân này. Vì thế, Tear cho rằng những
biểu hiện trên là do khối u lành tính. Không lâu sau đó, vào năm 1960, Dr.
Eugene Braunwald và cộng sự ở Viện sức khỏe quốc gia (the National
Institutes of Health) (Bethesda, Maryland) lần đầu tiên báo cáo mô tả lâm
sàng BCTPĐ [20]. Trong nhiều năm đầu tiên kể từ khi BCTPĐ được phát
hiện, bệnh lý này được xem là bệnh hiếm gặp với tỷ lệ tử vong cao 3-7% /
năm [105], điều trị can thiệp ít hiệu quả và không an toàn. Trong nhiều thập
kỷ, phương pháp phòng ngừa đột tử không được áp dụng và luôn là biến
chứng gây sợ hãi.
Trải qua hơn năm mươi năm, sự hiểu biết về BCTPĐ đã có nhiều thay
đổi nhờ kết quả của nhiều nghiên cứu [95], [96], [98], [99] cũng như sự ra đời
của những công cụ chẩn đoán mới như siêu âm tim, cộng hưởng từ tim, sinh


6

học phân tử. Từ đó, bức tranh lâm sàng, phương pháp chẩn đoán, chọn lựa
điều trị BCTPĐ có sự thay đổi liên tục và ngày càng hoàn thiện. Cho đến thời
điểm hiện tại, BCTPĐ được xem là bệnh lý có tỷ lệ biến cố tương đối thấp
[51], [89].

Hình 1.1. Tim người bình thường (trái) và tim bệnh nhân CTPĐ (phải)
“Nguồn: Nishimura R. A., 2003” [122].
1.1.2. Mô học
1.1.2.1. Đại thể
Nét đặc trưng của bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là sự phì đại thành tim
không đồng tâm với buồng thất trái nhỏ [126]. Một hay hai vùng của thành
thất trái dày hơn những vùng khác. Sự khác biệt rõ được nhận ra ở vùng

chuyển tiếp giữa vùng dày và vùng không dày. Phì đại thường lan tỏa ở cả
vách liên thất và thành tự do thất trái. Phì đại thành tim lớn nhất xảy ra ở vài
bệnh nhân có thể lên đến 50 – 60 mm [95]. Khoảng 50% bệnh nhân có phì đại
thất trái khu trú. Lớp nội mạc tim dày lên, sợi hóa. Van hai lá bình thường.
Tuy nhiên, có hiện tượng dài ra của dây chằng van hai lá và di chuyển về phía


7

trước của cơ nhú bị phì đại. Sự gắn kết bất thường của bộ máy dây chằng van
hai lá vào thành tim và của đầu cơ nhú trực tiếp vào lá van được ghi nhận. Nhĩ
trái thường dãn. Các động mạch vành thượng mạc bình thường, nhưng các
tiểu động mạch vành trong cơ tim nhỏ do sự tăng sản nội mạc và gia tăng về
số lượng [43], [80].
Phì đại thất trái thường phát triển nhanh sau giai đoạn tiềm ẩn. Thất trái
phì đại hoàn chỉnh và lan rộng hơn ở độ tuổi thanh thiếu niên. Đôi khi, những
thay đổi này xảy ra trễ hơn ở độ tuổi trung niên [86].
1.1.2.2. Vi thể
Nét đặc trưng của BCTPĐ là tế bào cơ tim phì đại và sắp xếp lộn xộn.
Các sợi tơ cơ của tế bào cơ tim bình thường sắp xếp thành bó song song.
Trong BCTPĐ các sợi tơ cơ được tìm thấy sắp xếp chéo, vuông góc nhau kèm
sự xơ hóa mô kẽ [163].

Hình 1.2. Hình ảnh vi thể của cơ tim một bệnh nhân CTPĐ
Các sợi tơ cơ sắp xếp lộn xộn.
“Nguồn: Fuster V., 2011” [43]


8

1.1.3. Nguyên nhân
BCTPĐ là bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường [98]. Bệnh
lý gây ra do sự đột biến một hay nhiều gene mã hóa các thành phần của sự co
cơ trong đó quan trọng nhất là các gene mã hóa protein của sarcomere.
Sarcomere là đơn vị co cơ có chiều dài từ 2 đến 3 μm và có các siêu sợi actin
và myosin gắn vào. Các protein kết hợp với siêu sợi actin gồm có
Tropomyosin và Troponin. Cho đến thời điểm hiện tại, hơn 1400 đột biến
được xác định trên 18 gene mã hóa cardiac ß-myosin (MYH7), cardiac myosin
binding protein C (MYBPC3), troponin T2 (TNNT2), troponin I3 (TNNI3),
troponin C1 (TNNC1), tropomyosin 1 (TPM1), actin (ACTC), myosin light
chain 3 (MYL3), myosin light chain 2 (MYL2), α-cardiac myosin heavy chain
(MYH6) [25] và titin (TTN) đã được báo cáo gây BCTPĐ. Những gene khác có
mặt ở một số ít bệnh nhân BCTPĐ bao gồm Cysteine and glycine-rich protein
3 (CSRP3) [44], telethonin (TCAP) [52], vinculin (VCL) [172], myozenin2
(MYOZ2) [128], junctophilin-2 (JPH2) [69], Ankyrin Repeat Domain 1
(ANKRD1) [7]…

Hình 1.3. Sarcomere là đơn vị cơ bản của sự co cơ tim
“Nguồn: Jie L., 2015” [62]