Khảo sát tình hình sử dụng capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện bạch mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

LÊ THÙY LINH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI
TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Hà Nội – 2017


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

LÊ THÙY LINH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI
TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Khóa: QH. 2012. Y
Người hướng dẫn:

1. TS.DS. CẨN TUYẾT NGA
2. PGS. TS. LÊ THỊ LUYẾN

Hà Nội – 2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới
hai người thầy: PGS. Lê Thị Luyến - Bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y-Dược, Đại
học Quốc gia Hà Nội và TS. Cẩn Tuyết Nga – Phó Trưởng khoa Dược, Bệnh viện
Bạch Mai, đã trực tiếp hướng dẫn, tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình học tập, thu thập số liệu, nghiên cứu để hoàn thành khoá luận tốt nghiệp.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo bộ môn Dược Lâm Sàng,
khoa Y- Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá
trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ,
công nhân viên đang công tác tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Khoa
Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai đặc biệt là TS. Phạm Cẩm
Phương đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình thu thập số
liệu.
Cuối cùng, với tình cảm yêu thương và kính trọng sâu sắc, tôi xin bày tỏ
lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè đã luôn cổ vũ, động viên tôi trong suốt quá trình
học tập, nghiên cứu và hoàn thành khoá luận. Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất,
tôi xin gửi tặng Bố Mẹ đã sinh thành và đồng hành cùng tôi trên mọi chặng đường.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 09 tháng 6 năm 2017
Sinh viên

Lê Thuỳ Linh


Kí hiệu
5-FU

AJCC
AUC
BN
BSA
CEA
CT
CTCAE

EMA
FAP
FDA

FJP
HGB
HNPCC
MRI
NCCN


NICE

Neut
PET
PLT
PPT
RBC
SPECT

TDKMM
TTM

UICC

UT
UTĐT
UT ĐTT
UTTT
WBC
WHO


STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18

STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...............................................................3
1.1 Tổng quan về ung thƣ đại trực tràng..............................................................3
1.1.1 Dịch tễ học trên thế giới và Việt Nam......................................................... 3
1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh................................................ 3
1.1.3 Chẩn đoán.................................................................................................. 4
1.1.4 Phân loại giai đoạn.................................................................................... 5
1.1.5 Điều trị....................................................................................................... 7
1.2 Tổng quan về Capecitabine...............................................................................8
1.2.1 Cơ chế tác dụng của Capecitabine............................................................. 8
1.2.2 Đặc điểm dược động học........................................................................... 9
1.2.3 Chỉ định................................................................................................... 10
1.2.4 Chống chỉ định......................................................................................... 10

1.2.5 Liều lượng và cách dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng................10
1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, cảnh báo & thận trọng khi sử dụng..........10
1.2.7 Tương tác thuốc....................................................................................... 11
1.2.8 Một số nghiên cứu nổi bật về Capecitabine............................................. 13
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG & PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................15
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu.................................................................................... 15
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn................................................................................ 15
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.................................................................................. 15
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu............................................................................... 15
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu................................................................................. 15
2.2.2. Cách chọn mẫu....................................................................................... 15
2.2.3. Sơ đồ nghiên cứu..................................................................................... 16
2.3. Nội dung nghiên cứu....................................................................................... 16
2.3.1. Đặc điểm BN của mẫu nghiên cứu.......................................................... 16
2.3.2. Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc Capecitabine................................ 17


2.3.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn và cách xử trí..............................17
2.4. Một số quy định dùng trong nghiên cứu....................................................... 17
2.4.1. Các công thức tính toán.......................................................................... 17
2.4.2. Phân loại độc tính của hóa trị liệu trong điều trị UT.............................. 18
2.4.3. So sánh liều dùng.................................................................................... 19
2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu............................................................................. 21
2.6. Đạo đức nghiên cứu........................................................................................ 21
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................ 22
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng trong mẫu nghiên
cứu.......................................................................................................................... 22
3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giói tính...................................................................... 22
3.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng........................................... 22
3.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị............23

3.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu........................................26
3.2. Tình hình sử dụng Capecitabine.................................................................... 27
3.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine........................................................... 27
3.2.2. Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine................................................. 28
3.2.3. Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh........................................28
3.2.4. Liều dùng................................................................................................ 29
3.2.5. Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu................................................. 32
3.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được chỉ định.................................... 33
3.3. Tác dụng không mong muốn của hóa chất và cách xử trí...........................33
3.3.1. Tác dụng không mong muốn biểu hiện cận lâm sàng.............................. 33
3.3.2. Các biểu hiện lâm sàng của tác dụng không mong muốn.......................35
3.3.3. Xử trí TDKMM........................................................................................ 36
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN.................................................................................... 39
4.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu..............................39
4.1.1. Sự phân bố tuổi và giới tính.................................................................... 39
4.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng........................................... 39


4.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị............40
4.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu........................................41
4.2 Tình hình sử dụng Capecitabine..................................................................... 42
4.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine........................................................... 42
4.2.2. Capecitabine nằm trong các phác đồ điều trị......................................... 42
4.2.3. Sự liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh............................. 43
4.2.4. Liều dùng................................................................................................ 44
4.2.5. Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu................................................. 46
4.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được dùng trong điều trị...................47
4.3. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí................................................. 47
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ............................................................................... 50
1.Kết luận............................................................................................................... 50

1.1. Tình hình sử dụng Capecitabine................................................................ 50
1.2. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí............................................... 50
2. Kiến nghị............................................................................................................ 50
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là một loại ung thư khá phổ biến và có xu hướng tăng
lên ở các nước đang phát triển, tỷ lệ đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi. Tại Mỹ,
đây là loại ung thư phổ biến thứ ba và cũng là nguyên nhân đứng thứ ba gây tử vong
do ung thư ở cả nam và nữ giới. Năm 2016, ước tính tại Mỹ có khoảng 134.490
người mới mắc ung thư đại trực tràng và 49.190 người chết vì loại ung thư này [49].
Ở Việt Nam, ung thư đại trực tràng nằm trong các loại ung thư hay gặp, đứng vị trí
thứ 5, sau ung thư phổi, dạ dày, gan và ung thư vú nữ [9].
Ngày nay, y học càng hiện đại nên ung thư đại trực tràng có thể được chẩn
đoán sớm hơn thông qua các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, nội soi, siêu âm, chụp cắt
lớp,… Tuy nhiên do thói quen không thường xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa
số người Việt Nam mắc bệnh khi đã vào giai đoạn muộn.
Điều trị ung thư đại trực tràng khi bệnh còn ở giai đoạn sớm thì phẫu thuật là
lựa chọn chủ yếu. Phẫu thuật cũng chiếm vai trò quan trọng trong điều trị ung thư
đại trực tràng giai đoạn muộn, giúp làm giảm thể tích u, lấy bỏ di căn, chống chảy
máu và đảm bảo lưu thông tiêu hóa. Tuy nhiên dù bệnh nhân phẫu thuật triệt căn
vẫn có nhiều nguy cơ đối mặt với bệnh tái phát. Sự ra đời của hóa trị liệu ngày càng
phát huy vai trò trong việc ngăn chặn bệnh tái phát, di căn hoặc kéo dài thời gian
sống cho bệnh nhân. Hóa trị ung thư chủ yếu là nhóm thuốc gây độc tế bào, bên
cạnh tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư nó cũng gây ra những tác dụng không mong
muốn trên tế bào lành. Bệnh nhân khi điều trị hóa chất cũng gặp phải nhiều tác dụng
không mong muốn của thuốc, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống.
Capecitabine là thuốc viên đầu tiên sử dụng cho điều trị ung thư đại trực

tràng di căn, được FDA phê duyệt để điều trị ung thư đại trực tràng từ năm 2005. So
với phương pháp điều trị bằng thuốc tiêm qua tĩnh mạch vẫn áp dụng, Capecitabine
giúp cho việc điều trị không bị gián đoạn và bệnh nhân ít bị nhập viện hơn. Bên
cạnh hiệu quả điều trị đã được chứng minh, Capecitabine cũng có một số tác dụng
không mong muốn nhất định.
Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong
những trung tâm hàng đầu cả nước về vấn đề chẩn đoán và điều trị ung thư, tại đây
số lượng bệnh nhân được chẩn đoán ung thư đại trực tràng chiếm số lượng lớn đồng
thời, số lượng bệnh nhân được chỉ định sử dụng Capecitabine để điều trị ung thư đại
trực tràng cũng chiếm tỷ lệ khá cao.
Vì vậy, với mong muốn có cái nhìn khái quát về những vấn đề liên quan đến
việc sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học
1


hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát
tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung
tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai ” với 2 mục tiêu:
1.
Khảo sát tình hình sử dụng về liều dùng, cách dùng, hiệu quả điều
trị của Capecitabine trong các phác đồ điều trị cho bệnh nhân ung thư đại
trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch
Mai .
2.
Đánh giá tác dụng không mong muốn của các phác đồ có chứa
Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt
nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai .
Chúng tôi mong rằng kết quả của đề tài sẽ góp phần phát hiện các vấn đề liên
quan đến điều trị Capecitabine của bệnh nhân ung thư đại trực tràng, góp phần nâng
cao chất lượng điều trị tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch

Mai.

2


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Tổng quan về ung thƣ đại trực tràng
1.1.1 Dịch tễ học trên thế giới và Việt Nam
Ung thư đang tạo thành một gánh nặng rất lớn đối với xã hội, kể cả với các
nước phát triển và đang phát triển. Sự phát triển của ung thư đang gia tăng do sự
phát triển, lão hóa dân số cũng như tỷ lệ ngày một tăng của các yếu tố nguy cơ như
hút thuốc lá, béo phì, ít vận động gắn liền với đô thị hóa và phát triển kinh tế.
Theo GLOBOCAN 2012, UT ĐTT là loại ung thư phổ biến thứ ba ở nam
giới (746.000 trường hợp, chiếm 10%) và thứ hai ở phụ nữ (614.000 trường hợp,
chiếm 9,2%), trong đó gần như 55% xảy ra ở các nước đang phát triển. Tuy nhiên tỷ
lệ mắc UT ĐTT cũng gia tăng nhanh chóng ở một số khu vực có nguy cơ thấp trước
đó, bao gồm cả Tây Bạn Nha và một số quốc gia trong khu vực Đông Nam Á và
Đông Âu. Điều này phản ánh một tỷ lệ gia tăng các yếu tố nguy cơ UT ĐTT, trong
đó có chế độ ăn uống không lành mạnh, béo phì và hút thuốc [51]. Năm 2016, ước
tính tại Mỹ có khoảng 134.490 người mới mắc UT ĐTT và 49.190 người chết vì
loại ung thư này [41].
Tại Việt Nam, UT ĐTT cũng là loại ung thư đứng hàng thứ 4 ở nam giới và
hàng thứ 6 ở nữ giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tương ứng là 11,5/100.000 và
9/100.000. Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo kết quả ghi nhận ung thư quần thể năm
2007-2011, UT ĐTT đứng hàng thứ ba ở nam với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là
16,2/100.000; ở nữ giới đứng hàng thứ tư với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là
8,8/100.000 [12]. Có sự gia tăng về tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở cả hai giới, phản
ánh mối liên hệ giữa UT ĐTT với chế độ ăn ở một thành phố công nghiệp đang phát
triển.
1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh

1.1.2.1 Yếu tố di truyền
Khởi đầu của quá trình ung thư là sự đột biến hoạt hóa các gen sinh ung thư
(oncogenes) và sự đột biến bất hoạt các gen kháng ung thư (tumor suppressor
genes) [2, 10]. Gen K-ras là một trong những gen sinh ung thư được tìm thấy trong
gần 60% BN UT ĐTT tái phát [12]. Các gen kháng UT ĐTT gồm: gen APC, gen
DCC, gen TP53…[6, 10]
Trên 10% UT ĐTT có liên quan đến các yếu tố di truyền gồm các loại:

3


Đa polyp có tính gia đình (FAP: Family Adenomatous Polyposis): liên
quan đến sự đột biến gen APC [2, 4, 13].
UT ĐTT không do polyp (HNPCC: Henriditary nonpolyposis
colorectal)
[4, 13].
Ngoài ra còn có hội chứng đa polyp ở người trẻ (FJP), Lynch, Gardner,
Turcot, Peutz-Jegher [16], bệnh Cowden, Hội chứng Ruvalcaba-Myhre-Smith [1]…
1.1.2.2 Yếu tố môi trường
Chế độ ăn uống mất cân đối: Giàu chất béo, thịt động vật, ít chất xơ,
vitamin. Các vi chất dinh dưỡng sẽ tăng nguy cơ UT ĐTT do làm tăng acid mật, các
chất làm ức chế quá trình biệt hóa tế bào niêm mạc ruột, đồng thời làm giảm tác
dụng của chất xơ trong việc gắn, cố định, bài tiết các chất gây ung thư ra ngoài theo
phân [4, 17].
Thuốc lá, rượu: Làm tăng nguy cơ UT ĐTT [17].
Yếu tố nguy cơ khác: bệnh viêm đường ruột, bệnh viêm đại trực tràng chảy
máu, bệnh Crohn, tiền sử gia đình…[4, 13, 16]
1.1.3 Chẩn đoán
1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng cơ năng:

Trong UT ĐTT, triệu chứng xuất hiện đầu tiên là đại tiện phân có máu hoặc
nhày máu. Biểu hiện khác là chảy máu hậu môn, máu chảy ra một cách tự nhiên hay
khi đi đại tiện. Khi bệnh tiến triển ở giai đoạn muộn hơn, thường thể hiện hội chứng
trực tràng và hội chứng rối loạn tiêu hóa: đi đại tiện nhiều lần trong ngày, không ra
phân mà chỉ ra chất nhày, hoặc phân có lẫn máu [5, 13].
Hội chứng táo bón bán tắc ruột, tắc ruột thường gặp ở UT đại tràng trái [10,
13].
Đau bụng với cơn đau quặn bụng, đau bụng kèm theo mót đại tiện, đại tiện
giả thường xuất hiện khi khối u đã có kích thước lớn [13].
Triệu chứng thực thể:
+
Khám bụng: ở giai đoạn muộn có thể sờ, chạm những khối u vùng hố chậu
trái. Khi u to, chít hẹp sẽ gây bán tắc ruột hoặc tắc ruột [4, 33].
+
Thăm đại, trực tràng: Là thăm khám đầu tiên khi nghi ngờ ung thư đại trực
tràng, có thể phát hiện đến 70% UT trực tràng ở đoạn thấp và giữa [5, 45].
Triệu chứng toàn thân:
+
Thiếu máu: bệnh nhân bị mất máu do chảy máu trực tràng kéo dài, da
xanh, niêm mạc nhợt, xét nghiệm thấy giảm hồng cầu, huyết sắc tố…
4


+
Gầy sút: bệnh nhân có thể gầy sút 5-10kg trong vòng 2-4 tháng.
+
Suy nhược: bệnh tiến triển lâu làm suy mòn [13, 33].
1.1.3.2 Cận lâm sàng
- Chẩn đoán bằng nội soi: Nội soi đại trực tràng cho hình ảnh trực tiếp: tổn thương
dạng sùi, loét, thâm nhiễm cứng hoặc dạng polyp. Kết hợp sinh thiết chẩn đoán mô

bệnh học qua nội soi [4].
+
Soi trực tràng ống cứng [13, 33].
+
Soi đại tràng bằng ống soi mềm [13].
+
Nội soi đại tràng [4, 33].
Chẩn đoán bằng hình ảnh [9]
+
Chụp đại tràng có thuốc cản quang: hình ảnh hẹp lòng đại trực tràng, giãn
quai ruột trên u.
+
Chụp cắt lớp vi tính (CT) hoặc cộng hưởng từ (MRI) bụng: đánh giá u đại
trực tràng, sự xâm lấn xung quanh, phát hiện di căn hạch và các cơ quan khác trong
ổ bụng.
+
Siêu âm ổ bụng giúp phát hiện u đại tràng, tổn thương di căn gan, di
căn
hạch.
+
Xạ hình xương với Tc99m-MDP bằng máy Gamma camera, SPECT giúp
chẩn đoán sớm di căn xương.
+
Chụp PET, PET/CT: quét toàn thân giúp phát hiện sớm, chính xác u
nguyên phát và di căn hạch, di căn các tạng trong ổ bụng, di căn xương cũng như
các nơi khác trên toàn cơ thể.
Chất chỉ điểm khối u: CEA
CEA là kháng nguyên ung thư biểu mô phôi – một trong những chất chỉ
điểm chính của UT ĐTT. Những nghiên cứu cho thấy hàm lượng CEA trong huyết
thanh người bình thường có giới hạn cao nhất là 5 ng/ml. Trong UT ĐTT có sự

tương quan giữa hàm lượng CEA đo được và giai đoạn bệnh. CEA có giá trị trong
đánh giá hiệu quả điều trị bệnh. Ứng dụng lớn nhất của CEA là để theo dõi tái phát,
di căn sau điều trị. Tỷ lệ CEA tăng cao biểu hiện tái phát hoặc di căn.
Tuy nhiên, CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác (bệnh lý gan mật
tụy, hút thuốc lá …). Nhưng ngay cả khi ít có giá trị chẩn đoán, CEA cũng nên được
xét nghiệm cho tất cả các BN bị UT ĐTT, để làm cơ sở cho việc theo dõi và đánh
giá tiên lượng sau này [2].
1.1.4 Phân loại giai đoạn
Có nhiều cách phân loại UT ĐTT, cổ điển nhất là phân loại của Dukes, được
5


áp dụng phổ biến trong những năm của thập niên 30.
Phân loại theo TNM của Hiệp hội ung thư Mỹ (ẠJCC) và Hiệp hội phòng
chống ung thư quốc tế (UICC) là phổ biến hiện nay vì có thể áp dụng với nhiều loại
ung thư và cụ thể hơn các hệ thống phân loại trước.
Phân loại T,N,M trong UT ĐTT theo AJCC7 – 2010 [22]
T: U nguyên phát
T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát
Tx: U nguyên phát không thể đánh giá được
Tis: Ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc
T1: Khối u xâm lấn tới lớp dưới niêm mạc
T2: Khối u xâm lấn tới lớp áo cơ
T3: Khối u xâm lấn qua lớp cơ tới lớp dưới thanh mạc
T4: U xâm lấn qua thanh mạc đến tổ chức xung quang đại trực tràng
T4a: U xâm lấn qua phúc mạc tạng
T4b: U xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các tổ chức, tạng lân cận
N: Hạch vùng
N0: Chưa di căn hạch vùng
Nx: Hạch vùng không thể đánh giá được

N1: Di căn 1-3 hạch vùng
N1a: Di căn 1 hạch
N1b: Di căn 2-3 hạch
N1c: Chất lắng đọng của u ở lớp dưới thanh mạc, mạc treo ruột, mô quanh
đại trực tràng (không phải phúc mạc) mà không di căn hạch vùng N2: Di
căn từ 4-8 hạch vùng trở lên
N2a: Di căn 4-6 hạch vùng
N2b: Di căn từ 7 hạch trở lên
M: Di căn xa
M0: Không có di căn xa
M1: Có di căn xa
M1a: Di căn ở 1 cơ quan hoặc 1 vị trí
M1b: Di căn hơn 1 cơ quan hoặc hơn 1 vị trí hoặc di căn phúc mạc

6


1.1.5 Điều trị
1.1.5.1 Nguyên tắc chung
Có nhiều phương pháp điều trị UT ĐTT nhưng tuân theo 2 nguyên tắc cơ bản
sau:
Phối hợp trong điều trị: Ung thư là bệnh lý của tế bào và tổ chức, sự đáp
ứng với các phương pháp điều trị khác nhau, mỗi phương pháp thường chỉ giải
quyết được một vấn đề trong một giai đoạn nhất định. Hơn nữa, bệnh nhân thường
chỉ đến viện khi UT ở giai đoạn muộn, vì vậy việc phối hợp các phương pháp điều
trị là chỉ định thường quy và bắt buộc. Tuy nhiên, việc phối hợp như thế nào, trình
tự ra sao lại phụ thuộc vào từng trường hợp cụ thể [3]. Các phương pháp điều trị UT
được chia làm 4 loại chính: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu và điều trị đích [26].
-

Xác định rõ mục tiêu điều trị: điều trị triệt căn hay tạm thời [3].

1.1.5.2 Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị cơ bản trong điều trị UT ĐTT. Nguyên tắc
phẫu thuật là lấy hết tổ chức ung thư, vét hạch vùng, đảm bảo lưu thông đường tiêu
hoá [9].
1.1.5.3 Xạ trị
Xạ trị được chỉ định trong các trường hợp UT ĐTT trung bình và đoạn thấp,
khi tổn thương chiếm trên ½ chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung quanh. Xạ
trị gồm xạ trị triệt căn và xạ trị tạm thời [10].
1.1.5.4 Hóa trị
Hóa trị trong điều trị UT ĐTT là liệu pháp điều trị toàn thân gồm:
+
Hoá trị tân bổ trợ trước mổ.
+
Hoá trị bổ trợ sau mổ.
+
Hoá trợ triệu chứng khi bệnh đã ở giai đoạn muộn [13].
Một số phác đồ hoá trị UT ĐTT (Phụ lục 2) [8, 9].
- Lựa chọn phác đồ tiêu chuẩn theo hướng dẫn của NCCN (v1.2107) (Phụ lục 3)
[39].
1.1.5.5 Điều trị đích
Bệnh nhân UT ĐTT di căn có thể được điều trị bằng các phác đồ hoá chất kết
hợp với các kháng thể đơn dòng như: Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab,…

7


1.2 Tổng quan về Capecitabine
1.2.1 Cơ chế tác dụng của Capecitabine

Capecitabine là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế để dùng
đường uống, là thuốc độc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và chọn lọc trên khối u.
Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên in vitro. Tuy nhiên, trên in
vivo, thuốc được biến đổi thành chất gốc gây độc tế bào là 5-FU thông qua 3 phản
ứng enzyme liên tục. Sau đó, 5-FU sẽ được chuyển hóa tiếp.
Sự hình thành 5-FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo
mạch liên quan tới khối u là thymidine photphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm
tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể.

Hình 1.1 Cơ chế hình thành 5-FU của Capecitabine
Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ Capecitabin thành 5-FU dẫn tới nồng
độ 5-FU cao hơn trong mô khối u. Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng
(N=8) uống Capecitabine, tỷ số nồng độ của 5-FU ở khối u so với các mô gần kề là
3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0). Tỷ số nồng độ ở khối u so với huyết tương là 21,4
(dao động từ 3,9 đến 51,9); trong khi đó tỷ số ở các mô khỏe mạnh so với huyết
tương là 8,9 (dao động từ 3,0 đến 25,8). Hoạt tính của thymedine phosphorylase cao
hơn gấp 4 lần ở khối u đại trực tràng so với mô bình thường bênh cạnh [24, 31, 54].
Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa 5-FU thành 5fluoro-2-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) và 5-fluoroudine triphosphate
(FUTP). Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổn thương tế bào bằng 2 cơ chế. Đầu
5-10

tiên, FdUMP và đồng yếu tố folate N -methylenetetrahydrofolate gắn với
thymidine synthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hóa trị. Sự gắn
kết này sẽ ức chế sự hình thành thymidylate từ uracil. Thymidylate là một tiền chất
cần thiết của thymidine triphosphat, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vì vậy
sự thiếu hụt chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào. Thứ hai, các men sao chép
nhân có thể kết hợp một cách nhầm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate
8

(UTP) trong quá trình tổng hợp RNA. Lỗi chuyển hóa này có thể ảnh hưởng đến sự
tổng hợp RNA và protein [24, 32].
1.2.2 Đặc điểm dược động học
Hấp thu: Sau khi uống, Capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng
khắp, sau đó được chuyển hóa mạnh thành chất chuyển hóa 5’-DFCR và 5’-DFUR.
Dùng cùng với thức ăn làm giảm tỷ lệ hấp thu Capecitabine, nhưng chỉ ảnh hưởng
rất ít tới diện tích dưới đường cong (AUC) của 5’-DFUR và chất chuyển hóa tiếp
theo của nó là 5-FU. Với liều 1250mg/ vào ngày thứ 14 sau khi ăn, nồng độ đỉnh
huyết tương (Cmax thính bằng g/ml) cho Capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU
và FBAL tương ứng là 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 và 5,46. Thời gian để đạt tới nồng độ
đỉnh huyết tương (Tmax tính bằng giờ) tương ứng là 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 và 3,34.
Giá trị AUC(0→∞) tính bằng g x h/ml tương ứng là 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 và 36,3.
Phân bố: Capecitabine gắn kết với protein huyết tương. Các nghiên cứu
huyết tương trên in vitro đã chứng minh rằng tỷ lệ gắn kết với protein của
capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR và 5-FU lần lượt là 54%, 10%, 62%, và 10%, chủ
yếu gắn với albumin.
Chuyển hóa: Capecitabine được chuyển hóa lần đầu tiên qua gan bởi men
carboxylesterase thành 5’-DFCR, chất này sau đó dược chuyển thành 5’-DFUR bởi
cytidine deaminase, là men tập trung chủ yếu ở gan và mô khối u.
Sự hình thành 5-FU xảy ra chủ yếu tại vị trí khối u bởi yếu tố tạo mạch liên
quan đến khối u là dThdPase, do đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU
trong cơ thể.
AUC huyết tương của 5-FU thấp hơn 6 đến 22 lần nồng độ sau khi truyền
2

tĩnh mạch nhanh 5-FU (liều 600mg/m ). Các chất chuyển hóa của Capecitabine chỉ
trở nên có độc tính sau khi chuyển thành 5-FU và các chất đồng hóa của 5-FU.[20]
Thải trừ: Thời gian bán thải (tính bằng giờ) của Capecitabine, 5’-DFCR, 5’DFUR, 5-FU và FBAL lần lượt là 0,85;1,11; 0,66; 0,76 và 3,23. Dược động học của
Capecitabine được đánh giá trên khoảng liều là 502-3514mg/ /ngày. Các thông số
của Capecitabine được đo ở ngày đầu tiên và ngày thứ 14 là như nhau. AUC của 5FU là 30%-35% cao hơn vào ngày 14, nhưng không tăng lên sau đó (ngày 22). Tại

liều điều trị, dược động học của Capecitabine và các chất chuyển hóa của nó tỷ lệ
với liều, trừ 5-FU.
Sau khi uống, các chất chuyển hóa của Capecitabine được tìm thấy chủ yếu
trong nước tiểu. Sự bài tiết trong phân rất ít (2,6%). Chất chuyển hóa chính có trong

9


nước tiểu là FBAL, chiếm 57% liều dùng. Khoảng 3% liều dùng được đào thải
trong nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi [24, 15, 43].
1.2.3 Chỉ định
Capecitabine được chỉ định cho các trường hợp sau:
Điều trị UT ĐTT: Điều trị hỗ trợ cho các trường hợp BN ung thư đại tràng
sau phẫu thuật; điều trị ung thư đại trực tràng di căn.
Điều trị ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau thất bại với hóa trị liệu
độc tế bào.
Điều trị ung thư dạ dày tiến triển, phối hợp cùng với hợp chất
platin… [24]
1.2.4 Chống chỉ định
- Người mẫn cảm với Capecitabine, 5-FU hoặc bất cứ thành phần nào của
thuốc.
BN thiếu enzyme DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase).
BN suy thận có hệ số thanh thải dưới 30 ml/phút, suy gan nặng.
BN giảm Tiểu cầu, bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho nặng.
Phụ nữ mang thai và cho con bú.
Phụ nữ đang trong thời kỳ có khả năng sinh đẻ cần được khuyên là tránh
mang thai trong khi điều trị bằng Capecitabine.
1.2.5 Liều lượng và cách dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng
Nên uống Capecitabine với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn. Liều
Capecitabine được tính theo diện tích bề mặt cơ thể. Thuốc chuẩn bị trước để đảm

bảo đủ nước và chống nôn phù hợp theo thông tin sản phẩm
- Đơn trị:
Liều đơn trị được khuyến cáo của Capecitabine là 1250mg/

dùng 2 lần

mỗi ngày (sáng và tối; tương đương với 2500mg/
tổng liều mỗi ngày) trong 14
ngày sau đó là 7 ngày nghỉ thuốc
- Điều trị kết hợp:
Trong trường hợp điều trị phối hợp, liều khuyến cáo của Capecitabine là 800
tới 1000mg/

dùng 2 lần mỗi ngày trong 2 tuần sau đó 7 ngày nghỉ thuốc, hoặc

625mg/ 2 lần mỗi ngày khi điều trị liên tục. Các sinh phẩm khi điều trị kết hợp với
Capecitabine không làm ảnh hưởng tới liều khởi đầu của Capecitabine [24].
1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, cảnh báo & thận trọng khi sử dụng
- TDKMM đã được báo cáo [24]:
10


+
Rối loạn ở hệ tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, các tác dụng ngoại ý có liên
quan đến viêm/loét niêm mạc như viêm thực quản, dạ dày, viêm tá tràng, viêm đại
tràng, chảy máu dạ dày. Capecitabine có thể gây tiêu chảy, đôi khi nặng. Bệnh nhân
bị tiêu chảy nặng nên được theo dõi cẩn thận và nếu bị mất nước, nên bù nước và
diện giải.
+
Rối loạn về tim mạch: phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt

ngực, bệnh cơ tim, thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịp tim
nhanh, loạn nhĩ bao gồm rung nhĩ và ngoại tâm thu thất.
+
Rối loạn về thần kinh: rối loạn vị giác, mất ngủ, nhầm lẫn, bệnh não và các
dấu hiệu về tiểu não như thất điều tiểu não, loạn vận ngôn, giảm thăng bằng, phối
hợp bất thường.
+
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Các phản ứng phụ liên quan tới suy
tủy, tổn thương hệ miễn dịch, và/hoặc thủng niêm mạc, như các nhiễm trùng tại chỗ
và nhiễm trùng toàn thân có thể gây tử vong (bao gồm các nguyên nhân do vi
khuẩn, vi rút, nấm) và nhiễm khuẩn.
+
Rối loạn về máu và bạch huyết: thiếu máu, suy tủy, giảm ba dòng
huyết
cầu.
+
Rối loạn về da và tổ chức dưới da: ngứa, tróc da khu trú, nám da, các rối
loạn móng, các phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, hội chứng xuất hiện các tác dụng
phụ giống như xạ trị. Một vài trường hợp phản ứng da nghiêm trọng trong quá trình
sử dung Capecitabine như là hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử nhiễm độc
thượng bì (TEN) đã được báo cáo, trong đó có một vài trường hợp tử vong.
Capecitabine có thể gây ra hội chứng bàn tay – bàn chân (rối loạn cảm giác đỏ da
lòng bàn tay – bàn chân hoặc gây ban đỏ đầu chi do hóa trị liệu) là độc tính da.
+
Rối lạo toàn thân và tình trạng bản thân: đau chân, đau ngực (không
do
tim).
+
Mắt: kích thích mắt.
+

Hô hấp: khó thở, ho.
+
Cơ xương: đau lưng, đau cơ, đau khớp.
1.2.7 Tương tác thuốc
Thuốc chống đông máu Coumarin
Đã ghi nhận các thông số thay đổi và/hoặc chảy máu ở những BN dùng
Capecitabine cùng với các thuốc chống đông dẫn xuất coumarin như warfarin và
phenprocoumon. Những tác dụng phụ này xảy ra trong vài ngày và kéo dài tới vài
tháng sau khi điều trị Capecitabine và trong một số ít trường hợp, trong một tháng
11


sau khi ngừng Capecitabine. Trong một nghiên cứu tương tác lâm sàng, sau khi
dùng warfarin liều đơn 20mg, việc điều trị Capecitabine làm tăng AUC của Swarfarin khoảng 57% và giá trị INR tăng 91%. Những BN dùng các thuốc chống
đông dẫn xuất của coumarin cùng với Capecitabine nên được theo dõi cẩn thận về
những thay đổi các thông số đông máu của họ (PT hoặc INR) và phải điều chỉnh
liều thuốc chống đông cho phù hợp.
-

Cơ chất của CYP2C9

Không có các nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức được tiến
hành với Capecitabine và các thuốc khác được biết là chuyển hóa bởi CYP2C9. Nên
theo dõi cẩn thận khi Capecitabine dùng cùng những thuốc này.
Nồng độ huyết tương của phenytoin tăng được ghi nhận trong khi dùng
Capecitabine cùng với phenytoin. Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc
chính thức nào được tiến hành với phenytoin, nhưng cơ chế tương tác thuốc được
cho là Capecitabine ức chế hệ thống isoenzyme CYP2C9. Những BN dùng
phenytoin với Capecitabine nên được theo dõi cẩn thận vì nồng độ huyết tương của
phenytoin tăng.

Thuốc kháng acid
Tác động của hydroxide nhôm và thuốc kháng acid có chứa magnesium
hydroxide làm nồng độ huyết tương của Capecitabine và một chất chuyển hóa
(5’DFCR) tăng ít; không thấy tác động lên ba chất chuyển hóa chính (5’DFUR, 5FU và FBAL).
- Leucovorin (folonic acid)
Leocovorin có tác động lên dược lực học của Capecitabine và có thể làm
tăng độc tính của Capecitabine.
Sorivudine và các thuốc tương tự
Sorivudine ức chế dihydropyridine dehydrogenase. Tương tác này dẫn tới
tăng độc tính của dihydropyridine dehydrogenase, có thể nguy hiểm đến tính mạng.
Vì vậy không nên dùng Capecitabine với sorivudine hoặc các thuốc tương tự có liên
quan về hóa học như brivudine. Cần đợi ít nhất 4 tuần sau khi kết thúc điều trị với
sorivudine hoặc các thuốc tương tự cao về mặt hóa học trước khi bắt đầu điều trị với
Capecitabine.

12


1.2.8 Một số nghiên cứu nổi bật về Capecitabine
1.2.8.1 Nghiên cứu trong nước
Tại Việt Nam, cho đến thời điểm này, có rất ít nghiên cứu về việc sử dụng
Capecitabine trong bệnh ung thư đại trực tràng. Nổi bật trong số đó là nghiên cứu
của Phạm Cẩm Phương: “Đánh giá hiệu quả của xạ trị kết hợp Capecitabine trước
mổ trong ung thư trực tràng thấp tiến triển tại chỗ” và nghiên cứu của Võ Văn Kha:
“Đánh giá kết quả bổ trợ phác đồ XELOX trong ung thư biểu mô tuyến đại tràng
giai đoạn II, III”.
Nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương khẳng định được vai trò và hiệu quả của
xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ trong bệnh ung thư đại tràng thấp tiến triển tại
chỗ (T3, T4). Tỷ lệ đáp ứng cơ năng 100%; đáp ứng sau điều trị 90,8%; đáp ứng
hoàn toàn 9,2%; tỷ lệ hạ thấp giai đoạn bệnh 46,0%; thể tích khối u so với chu vi

trực tràng giảm sau điều trị; khối u chiếm toàn bộ chu vi trực tràng giảm từ 52,9%
trước điều trị xuống 16,1% sau điều trị; 2,3% BN không sờ thấy khối u sau điều trị.
91,4% BN có nồng độ CEA giảm hơn so với trước điều trị. Kết quả nghiên cứu cho
thấy độc tính trên hệ tạo huyết và gan, thận của phác đồ xạ trị kết hợp Capecitabine
trước mổ có độc tính ít, chủ yếu ở độ 1, 2 [14].
Nghiên cứu của Võ Văn Kha về phác đồ XELOX có 79,4% BN bị ảnh hưởng
bởi các độc tính, các độc tính thường ở mức độ nhẹ, chỉ có 16,9% độc tính ở mức độ
3, độc tính trên da niêm chủ yếu ở độ 1, hội chứng bàn tay bàn chân 17,7% chủ yếu
ở độ 1 và phần lớn hồi phục sau khi ngưng điều trị [15].
1.2.8.2 Các nghiên cứu nước ngoài
Đơn trị Capecitabine
Số liệu từ một thử nghiệm lâm sàng pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối
chứng trên những bệnh nhân bị UT ĐT giai đoạn III (Dukes) ủng hộ cho việc sử
dụng Xeloda (Capecitabine) cho sự điều trị hỗ trợ trên những BN bị UT ĐT (nghiên
cứu XACT: M66001). Trong thử nghiệm này, 1987 BN được lựa chọn ngẫu nhiên
để điều trị với Xeloda (1250 mg/ hai lần mỗi ngày trong hai tuần, sau đó là một tuần

nghỉ thuốc và được dùng liệu trình 3 tuần như vậy trong 24 tuần) hoặc 5-FU và


leucovorin (phác đồ điều trị Mayo: dùng 20 mg/ leucovorin tiêm tĩnh mạch sau đó
là 425 mg/ 5-FU truyền tĩnh mạch nhanh, từ ngày 1 đến ngày thứ 5, mỗi 28
ngày trong 24 tuần). Xeloda ít nhất tương đương với 5-FU/LV đường tĩnh mạch ở tỷ
lệ sống thêm không bệnh (p=0,0001, khoảng giới hạn không kém hơn 1,2). Trên tất
cả số người được lựa chọn ngẫu nhiên, thử nghiệm cho sự khác biệt giữa Xeloda

13


và 5-FU/LV ở sống thêm không bệnh, và sống sót chung cho thấy tỷ số nguy cơ

tương ứng lần lượt là 0,88 (khoảng tin cậy 95% 0,75-1,01; p=0,068) và 0,86
(khoảng tin cậy 95% 0,74-1,01; p=0,060), và 0,87 (khoảng tin cậy 95% 0,75-1;
p=0,057). Trung vị thời gian theo dõi tại thời điểm phân tích là 6,9 năm [50].
-Đa trị chứa Capecitabine:
Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng (N16967) đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối
chứng pha III hỗ trợ dùng Xeloda kết hợp với oxaliplatin trong điều trị bước 2 UT
ĐTT di căn. Trong thử nghiệm này , 672 BN UT ĐTT di căn đã điều trị trước đó với
irinotecan trong điều trị kết hợp với fluoropyrimidine như điều trị bước một được
chọn ngẫu nhiên điều trị với XELOX hoặc FOLFOX-4. Chế độ điều trị của XELOX
và FOLFOX-4 (ngoại trừ việc thêm placebo hoặc bevacizumab). Phác đồ XELOX
cho thấy sự không thua kém so với FOLFOX-4 về chỉ số Sống bệnh không tiến
triển trong nhóm tuân thủ điều trị và nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị. Kết quả cũng
cho thấy XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ số sống sót chung. Trung vị
thời gian theo dõi của phân tích chính của nhóm tuân thủ chặt chẽ là 2,1 năm [19,
48, 53].

14