ĐÁNH GIÁ TÍNH đa HÌNH một số SNP và TÍNH NHẠY cảm của GENE PSCA TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ dạ dày

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN VĂN CHỨC

ĐÁNH GIÁ TÍNH ĐA HÌNH MỘT SỐ SNP VÀ
TÍNH NHẠY CẢM CỦA GENE PSCA TRÊN
BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN VĂN CHỨC

ĐÁNH GIÁ TÍNH ĐA HÌNH MỘT SỐ SNP VÀ
TÍNH NHẠY CẢM CỦA GENE PSCA TRÊN
BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY
Chuyên ngành : Hóa sinh
Mã số

: 60720106

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
GS. TS. TẠ THÀNH VĂN

HÀ NỘI – 2017


DANH MỤC CÁC CHỮ VIÊT TĂT
KDD

: Ung thư dạ dày

PSCA

: Prostate stem cell antigen

SNP

: Single-nucleotide polymorphism

UTDD

: ung thư dạ dày

TTL

: Tuyến tiền liệt

MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ


7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày (KDD) là bệnh lý ác tính, đứng thứ năm trong các ung
thư thường gặp và đứng thứ ba trong các nguyên nhân gây tử vong do ung thư
trên thế giới [1]. Theo ước tính, hằng năm trên thế giới có khoảng 738.000
trường hợp tử vong do ung thư dạ dày [1]. Việt Nam là một trong những nước
thuộc khu vực có nguy cơ ung thư dạ dày trung bình cao, với tỷ lệ mắc chuẩn
hóa theo tuổi là 21,8 ở nam và 10,0 ở nữ mỗi 100.000 dân [2].
Ngày nay, mặc dù có nhiều tiến bộ trong việc chuẩn đoán và điều trị ung
thư dạ dày tuy nhiên việc chuẩn đoán ung thư dạ dày trên bệnh nhân thường
diễn ra ở giai đoạn muộn, hiệu quả điều trị chưa cao đòi hỏi việc tiếp tục tìm
ra các phương pháp mới giúp dự báo sớm nguy cơ, chẩn đoán phát hiện bệnh
sớm hơn và nâng cao hiệu quả điều trị. Cùng với việc công bố bản đồ gen
người năm 2003 , các công trình nghiên cứu khoa học về vai trò gen trong cơ
chế sinh bệnh, sự phát triển không ngừng của các kĩ thuật sinh học phân tử
hứu hẹn giúp con người tìm ra được các biện pháp mới giúp nâng cao hiệu
quả chẩn đoán, điều trị đối với các bệnh ung thư trong đó có ung thư dạ dày.
Cơ chế bệnh sinh KDD là một bức tranh phức tạp, bao gồm vấn đề
nhiễm khuẩn Helicobacter pylori (H.pylori) cũng như các yếu tố về gen, môi

trường, lối sống và nhiều tác nhân khác [2], [3]. Các nghiên cứu về mối liên
quan giữa gen và bệnh tật (GWAS) đã được áp dụng ở nhiều loại hình bệnh
tật, trong đó có ung thư dạ dày. Nghiên cứu GWAS trên KDD đầu tiên được
báo cáo vào năm 2008 đã phát hiện ra mối liên quan với các SNP thuộc gen
prostate stem cell antigen (PSCA) với KDD [4].
Gen PSCA nằm trên NST 8q24.3, mã hóa cho protein gồm 123 acid
amin. PSCA là một protein màng tế bào gắn với glycosylphosphatidylinositol
(GPI), thuộc loại Thy-1/Ly-6. PSCA xuất hiện trong tế bào biểu mô của tuyến


8

tiền liệt, bàng quang, thận, da, thực quả, dạ dày và rau thai [5]. Trong ung thư
tuyến tiền liệt PSCA tăng cường biểu hiện quá mức và điều này được cho là có
liên quan đến cơ chế gây ung thư TTL [6]. Nhiều thử nghiệm về phương pháp
điều trị ung thư TTL theo cơ chế ức chế biểu hiện gene PSCA được tiến hành đã
mở ra hi vọng về phương pháp điều trị ung thư TTL mới hiệu quả bên cạnh phẫu
thuật, xạ trị, hóa trị. Đối với ung thư dạ dày (KDD), bình thường gene PSCA được
biểu hiện trong biểu mô của dạ dày và nó giảm hoạt động trong các mô dạ dày bị
dị sản ruột, KDD [6], [7], [8]. Những nghiên cứu ở Nhật Bản và Hàn Quốc,
Trung Quốc đã chứng minh 2 loại SNP (rs2294008C>T và rs2976392G>A)
của gen PSCA làm tăng nguy cơ mắc KDD [7], [9], [10], [11], [12].
Trong tình hình ở Việt Nam, một quốc gia nằm trong khu vực Đông Á
với tỷ lệ mắc ung thư dạ dày rất cao, song song các nghiên cứu về sự tác động
của các yếu tố môi trường như: tỷ lệ nhiễm khuẩn HP cao, thói quen sử dụng
rượu, thuốc lá, chế độ ăn ít rau, nhiều muối… thì cần tiến hành những nghiên
cứu các dấu ấn giúp chẩn đoán sớm theo dõi điều trị và tiên lượng KDD,
nhằm góp phần giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Hiện chưa có một nghiên cứu
nào tại Việt Nam được tiến hành để tìm hiểu vai trò các snp rs2294008,
rs2976392 của gen PSCA đối với phát sinh ung thư trên người Việt Nam.

Chính vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá tính đa hình SNP và
tính nhạy cảm của gen PSCA trên bệnh nhân ung thư dạ dày” với hai
mục tiêu sau:
1.

Xác định tính đa hình một số SNP của gen PSCA trên bệnh nhân
ung thư dạ dày.

2.

Xác định tính nhạy cảm của gen PSCA trên bệnh nhân ung thư dạ dày.


9

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về ung thư dạ dày

1.1.1. Dịch tễ học
 Trên thế giới:
UTDD là ung thư phổ biến trên thế giới, có ảnh hưởng to lớn đến sức
khỏe cộng đồng. Theo nghiên cứu ước tính gánh nặng ung thư trên thế giới
năm 2013, UTDD đứng thứ 5 trong 10 loại ung thư hay gặp nhất, có 984.000
trường hợp mắc mới và 841.000 trường hợp tử vong. UTDD phân bố không
đồng đều về mặt địa lý, với 77% ở các nước đang phát triển, 23% ở các nước
phát triển [13]. Tỷ lệ mắc cao nhất được thấy ở Nhật Bản, Nam Mỹ, Đông
Âu, tỷ lệ mắc thấp nhất ở Bắc Mỹ, Ấn Độ, Nigieria và Úc [14]. Bệnh gặp ở
nam giới nhiều hơn phụ nữ. Trung bình cứ 36 nam giới hoặc 84 nữ giới thì có
1 trường hợp phát triển thành ung thư dạ dày trước tuổi 79 [13].

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc UTDD chuẩn hóa theo tuổi trên thế giới
(trên 100.000 người) [15]


10

 Tại Việt Nam:
Việt Nam nằm trong khu vực có tỷ lệ mắc UTDD cao, với tỷ lệ mắc
UTDD chuẩn hóa theo tuổi ở nam là 21,8/100.000 và 10,0/100.000 ở nữ [16].
Theo nghiên cứu của Trần Văn Huy tại Bệnh viện Trung ương Huế năm 2002,
trong nhóm bệnh ung thư tiêu hóa, UTDD chiếm tỉ lệ cao nhất (52,4%) [16].
Theo tác giả Lại Phú Thưởng và cộng sự nghiên cứu về UTDD ở 5 tỉnh, thành
phố: Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế và Cần Thơ giai đoạn 2001 – 2004
cho thấy tỷ lệ mắc UTDD ở Hà Nội là cao nhất, chiếm tỷ lệ 2309/3311 (69,3%)
[17]. Các tác giả cũng cho thấy, tuổi hay gặp UTDD ở nước ta là 50 – 60 tuổi,
bệnh hiếm gặp ở những người Việt Nam dưới 40 tuổi [18].
1.1.1.1. Các yếu tố nguy cơ
UTDD là hậu quả của tương tác phức tạp giữa yếu tố vật chủ với môi trường.
 Yếu tố môi trường
Nhiều nghiên cứu cho thấy nhóm nguy cơ môi trường quan trọng nhất
là chế độ ăn uống, hút thuốc lá và nhiễm H. pylori.
- Chế độ ăn uống có nhiều nitrat như các loại cá, thịt chế biến sẵn, các
loại thức ăn xông khói, ướp muối, sẽ làm tăng nguy cơ UTDD. Nitrosamin có
trong thức ăn hoặc do một số loại thức ăn chứa nitrat tạo ra là một chất gây
UTDD [19], [20]. Ăn ít rau và trái cây cũng làm tăng nguy cơ UTDD [19].
- Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ UTDD lên 1,56 lần [21]. Theo
Gonzalez, xấp xỉ 18% trường hợp UTDD được quy cho hút thuốc lá. Nguy
cơ UTDD tăng theo thời gian hút thuốc và giảm đi sau 10 năm cai thuốc [22].
- H. pylori được Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) xếp vào tác nhân gây

ung thư nhóm I [20]. Có khá nhiều bằng chứng dịch tễ về mối liên quan
giữa nhiễm H. pylori với UTDD, đặc biệt là UTDD không thuộc tâm vị.
Nhiễm H. pylori làm tăng nguy cơ UTDD không thuộc tâm vị xấp xỉ 6 lần.


11

Người ta ước tính H. pylori là nguyên nhân của khoảng 63% các trường
hợp UTDD không thuộc tâm vị trên toàn thế giới [23]. Tại Việt Nam, Phạm
Quang Cử nhận thấy có mối liên quan giữa nhiễm H. pylori với viêm dạ dày
teo, dị sản ruột, loạn sản niêm mạc dạ dày [24]. Tỷ lệ UTDD ở người nhiễm
H. pylori cao hơn người không nhiễm H. pylori với tỷ số chênh (Odds Ratio:
OR) = 3,3-3,6 [24], [25]. Do vậy, người ta cho rằng viêm dạ dày teo mạn
tính, dị sản ruột là các tổn thương tiền ác tính của UTDD [20].
- Tiền sử có phẫu thuật cắt dạ dày: Tỷ lệ mắc UTDD ở phần dạ dày
còn lại tăng lên sau phẫu thuật cắt dạ dày. Sau 20 năm, tỷ lệ mắc mới
UTDD hàng năm ở bệnh nhân cắt bán phần dạ dày khoảng 3% [26].
- Nội tiết tố sinh dục nữ: Trên toàn thế giới, tỷ lệ mới mắc UTDD ở phụ
nữ thấp hơn hằng định so với nam giới đối với cả ung thư tâm vị lẫn UTDD
không thuộc tâm vị [27], [28], [26]. Nghiên cứu của Freedman cho thấy có sự
liên quan chặt chẽ giữa UTDD với tuổi mãn kinh, tuổi sinh đẻ, số năm sau mãn
kinh. Tỷ lệ nguy cơ UTDD giảm còn 0,80 mỗi khi tăng tuổi mãn kinh 5 năm.
Người sinh đẻ khi nhỏ hơn 30 tuổi có nguy cơ UTDD tăng hơn 1,9 lần so với
người sinh đẻ lúc lớn hơn 30 tuổi. Sau khi mãn kinh, tỷ số nguy cơ UTDD tăng
1,26 lần mỗi 5 năm [29].
 Yếu tố nguy cơ liên quan với vật chủ
- Yếu tố di truyền: UTDD thường xảy ra trên người có nhóm máu A và
cũng thường gặp trong cùng gia đình và anh em sinh đôi [19]. UTDD thể
lan tỏa di truyền là một loại UTDD di truyền được xác định rõ là do đột biến
dòng phôi trong gen E-cadherin (CDH1) [30].

- Polyp dạ dày: U tuyến chiếm khoảng 10% polyp dạ dày, là các khối u
xuất phát từ tổ chức tuyến của dạ dày, có nguy cơ tiến triển thành ung thư cao
nhất. Khoảng 2% polyp tăng sản cũng có thể phát triển thành ung thư. Các


12

polyp tuyến đáy vị thường gặp ở phần đáy dạ dày, không diễn biến thành ác
tính trừ những người có hội chứng đa polyp tuyến gia đình [26].
- Loét dạ dày tá tràng: Nghiên cứu thuần tập lớn nhất của Hansson theo
dõi gần 60.000 bệnh nhân Thụy Điển vào viện vì loét dạ dày hoặc loét tá
tràng trong thời gian trung bình 9 năm cho thấy nguy cơ UTDD tăng 1,8 lần ở
những bệnh nhân loét dạ dày lành tính và giảm 0,6 lần ở những bệnh nhân
loét tá tràng lành tính [31]
1.1.2. Phân loại ung thư dạ dày
1.1.2.1. Theo vị trí
Hiện nay, người ta có khuynh hướng chia UTDD thành 2 loại là ung thư
tâm vị và ung thư không thuộc tâm vị bởi lẽ dịch tễ, bệnh nguyên, mô bệnh học,
điều trị và tiên lượng của UTDD từ hai vị trí này khác nhau rất rõ [32], [33],
[34], [35].
Ung thư tâm vị là ung thư trong khoảng 1cm trên đến 2 cm dưới đường
nối thực quản dạ dày. UTDD không thuộc tâm vị gồm ung thư ở phình vị,
thân vị, bờ cong lớn, bờ cong nhỏ, hang vị và môn vị.
UTDD không thuộc tâm vị thường gặp hơn ở những khu vực có tỷ lệ
mắc UTDD cao, ngược lại ung thư tâm vị thường gặp ở khu vực có tỷ lệ
mắc UTDD thấp. Tại các nước phát triển, ung thư tâm vị đã tăng đáng kể
trong 50 năm qua [36]. Tại một số nước Châu Á có điều kiện kinh tế phát
triển, tỷ lệ ung thư tâm vị cũng đang tăng. Deans ghi nhận tại Singapore
ung thư tâm vị tăng từ 6,3% lên 20,1% trong vòng 25 năm [37]. UTDD
không thuộc tâm vị có liên quan khá chặt chẽ với tình trạng nhiễm H. pylori mạn

tính, ngược lại ung thư tâm vị thường là hậu quả của trào ngược dạ dày thực
quản mạn tính [36]. Tiên lượng ung thư tâm vị thường xấu hơn UTDD không
thuộc tâm vị (Biểu đồ 1.1) [37], [33]. Deans nhận thấy thời gian sống thêm


13

trung bình của ung thư tâm vị sau phẫu thuật triệt để là 26 tháng, thấp hơn có ý
nghĩa so với 69 tháng trong UTDD không thuộc tâm vị (p < 0,001) [37].

Biểu đồ 1.1. Đường cong sống thêm của bệnh nhân ung thư tâm vị
và ung thư dạ dày không thuộc tâm vị [33].
1.1.2.2. Theo mô bệnh học
Về mặt vi thể, phân loại UTDD rất đa dạng và phức tạp, chủ yếu dựa
trên kiểu hình mô học chiếm ưu thế nhất [38]. Hiện nay, hai cách phân loại
đang được áp dụng nhiều nhất dùng để tiên lượng cho bệnh nhân đó là phân
loại của Lauren (1965) và của WHO (2010).


14

Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô dạ dày [39], [40]
Lauren 1965
Typ ruột
Typ lan tỏa

Typ hỗn hợp

WHO (2010)
Ung thư biểu mô tuyến nhú

Ung thư biểu mô tuyến ống
Ung thư biểu mô tuyến nhầy
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
Các ung ung thư biểu mô kém kết dính khác
Ung thư biểu mô hỗn hợp
Ung thư biểu mô tuyến vảy
Ung thư biểu mô tế bào vảy
Ung thư biểu mô tuyến dạng tế bào gan
Ung thư biểu mô với chất nền lympho
Ung thư biểu mô nhau thai
Sacôm ung thư biểu mô

Ung thư biểu mô tuyến ống là thể ung thư biểu mô dạ dày thường gặp nhất
[26]. Các bệnh nhân UTDD thể ống nhỏ, thể nhú thường có tiên lượng tốt hơn
bệnh nhân thể nhầy, thể tế bào nhẫn hoặc thể không biệt hóa [41], [42].
1.1.3. Chẩn đoán, điều trị và tiên lượng ung thư dạ dày
1.1.3.1. Chẩn đoán
 Triệu chứng lâm sàng
• Triệu chứng cơ năng và toàn thân
-Đau bụng thượng vị và sụt cân là hai triệu chứng ban đầu thường gặp
nhất của UTDD [43], [44], [45], [46]. Đau bụng thượng vị có thể âm ỉ, ậm
ạch như trường hợp khó tiêu hoặc đau dạng loét. Sụt cân thường là do năng
lượng dùng vào không đủ hơn là do tăng dị hóa và cũng có thể do chán ăn,
đau bụng, mau no và/hoặc khó nuốt [46].
- Ngoài ra, còn có các triệu chứng như: khó nuốt, mau no, buồn nôn,
nôn, đi ngoài phân đen, thiếu máu [46], [47], [48], [49].
Hầu hết các triệu chứng cơ năng và toàn thân của UTDD là không đặc
hiệu và có thể gặp trong nhiều bệnh lý ống tiêu hóa khác. Trên thực tế lâm

15

sàng, đa số bệnh nhân khi có các triệu chứng này thì UTDD đã ở giai đoạn
tiến triển.
• Triệu chứng thực thể
Triệu chứng thực thể của UTDD thường xuất hiện muộn. Sờ thấy một
khối u ổ bụng là triệu chứng thực thể thường gặp nhất [46]. Do UTDD có thể
lan rộng theo đường bạch huyết, khám thực thể còn có thể phát hiện hạch
bạch huyết ở thượng đòn trái, quanh rốn hoặc ở nách trái. Sự lan rộng của
UTDD đến phúc mạc có thể biểu hiện với khối u buồng trứng lớn hoặc khối
ở túi cùng khi thăm khám trực tràng hoặc báng [20], [26]. Gan lớn có thể
gặp trong trường hợp UTDD đã di căn gan, đây là vị trí di căn thường gặp
nhất trong UTDD (40%) [20].
• Các biểu hiện cận u
Đôi lúc, một số bệnh nhân UTDD có biểu hiện của các hội chứng cận u
như đột ngột xuất hiện bệnh sừng hóa tuyến bã lan tỏa hoặc bệnh gai đen với
các mảng sắc tố đen mượt như nhung trên các nếp gấp da hoặc thiếu máu
tán huyết vi mạch, bệnh cầu thận màng [26].
 Triệu chứng cận lâm sàng
• Nội soi ống tiêu hóa trên và chụp dạ dày có baryt
Nội soi ống tiêu hóa trên và chụp dạ dày có baryt là hai phương tiện
quan trọng trong chẩn đoán và tầm soát UTDD với độ nhạy và độ đặc hiệu
khá cao.
Nội soi ống tiêu hóa trên kết hợp sinh thiết là tiêu chuẩn vàng trong
chẩn đoán UTDD, đây là phương tiện hiệu quả nhất để chẩn đoán ung thư dạ
dày. Theo nghiên cứu của Tatsuta, tỷ lệ âm tính giả của nội soi chỉ có 3,7%
và dương tính giả là 0,6%, còn độ nhạy, độ đặc hiệu của nội soi kết hợp với


16

sinh thiết lần lượt là 93,8%, 99,6% và độ chính xác chung nội soi là 97,4%
[50].
• Chụp dạ dày có baryt
Đây là một kỹ thuật kinh điển, nó giúp cho việc chẩn đoán các bệnh lý dạ
dày tá tràng rất tốt trước khi nội soi ống mềm được phổ cập. Ngày nay nó vẫn
còn được sử dụng không phải với mục đích chẩn đoán là chính mà chủ yếu để
đánh giá mức độ lan rộng giúp cho đặt chẩn đoán giai đoạn. Chụp dạ dày đối
quang kép giúp đánh giá tổn thương niêm mạc dạ dày tốt hơn chụp dạ dày
không có đối quang kép [51], [19]. Kỹ thuật này có độ nhạy gần bằng nội
soi trong phát hiện UTDD. Đỗ Đình Công xác nhận chụp dạ dày đối quang
kép là phương tiện chẩn đoán có sự tương xứng với tổn thương đại thể của
UTDD cao hơn hẳn so với chụp x quang dạ dày không có đối quang kép
(96,8% so với 71,9%), nhất là với các tổn thương dạng u sùi và loét thâm
nhiễm [51].
• Dấn ấn ung thư huyết thanh
Hiện nay, chưa có một dấu ấn ung thư huyết thanh nào được xác định
đủ độ nhạy và đặc hiệu để chẩn đoán xác định UTDD [20], [26]. các chỉ điểm
u CA72.4, CA19.9, CA125 có thể tăng trong UT dạ dày, một số bệnh nhân
tăng CEA
• Chẩn đoán hình ảnh, siêu âm nội soi và soi ổ bụng
Vai trò chủ yếu của chẩn đoán hình ảnh, siêu âm nội soi và soi ổ bụng
là để đánh giá giai đoạn UTDD trước khi quyết định chọn lựa phương pháp
điều trị.
-Siêu âm qua thành bụng
Siêu âm qua thành bụng là một phương tiện hỗ trợ chẩn đoán. Siêu âm
giúp phát hiện những tổn thương do di căn gan, phúc mạc, buồng trứng và
phần nào chẩn đoán mức độ xâm lấn cơ quan lân cận.

17

-Chụp cắt lớp vi tính
Đây là một phương pháp chẩn đoán không can thiệp, nhưng chủ yếu để
đánh giá tình trạng xâm lấn các tổ chức xung quanh và đặc biệt để đánh giá tình
hình di căn: gan, hạch, tình trạng ổ bụng, ổ phúc mạc, dịch… tuy nhiên hạn chế
của CT là không thể phát hiện các tổ thương nhỏ hơn 5 mm, hay đánh giá sự
xâm lấn của u theo chiều sâu. Các kỹ thuật CT chất lượng tốt có thể giúp xác
định chính xác tình trạng di căn hạch bạch huyết cũng như di căn xa. CT đa lát
cắt có độ chính xác gần ngang bằng siêu âm nội soi trong đánh giá giai đoạn T
và N [20]. Tuy nhiên, không nên dựa vào CT để đánh giá tình trạng di căn phúc
mạc vì tỷ lệ âm tính giả, dương tính giả cao.
- Chụp cộng hưởng từ
Chụp cộng hưởng từ chưa được ứng dụng trong đánh giá giai đoạn
UTDD, mặc dù độ chính xác của chụp cộng hưởng từ thay đổi từ 90% đến
93% đối với phân giai đoạn T và từ 91% đến 100% đối với đánh giá giai
đoạn N [20].
-Siêu âm nội soi
Đầu phát sóng siêu âm, được đưa cùng với ống nội soi (như đã mô tả)
vào dạ dày tá tràng; ngoài việc quan sát qua hình ảnh nội soi, nhờ có sóng
siêu âm, bác sĩ khám bệnh còn đánh giá độ sâu, độ xâm lấn của khối u vào
thành dạ dày ra sao, di căn hạch và các cơ quan lân cận như thế nào. Siêu âm
nội soi là phương tiện lý tưởng để xác định giai đoạn T, N của khối u dạ dày,
đặc biệt là các tổn thương UTDD sớm T1. Siêu âm nội soi chính xác hơn CT
trong đánh giá giai đoạn T (86% so với 43%) và giai đoạn N (74% so với
51%) [52]. Phối hợp với chọc hút kim nhỏ làm tăng độ chính xác của siêu
âm nội soi trong đánh giá giai đoạn N.
-Soi ổ bụng

18

Soi ổ bụng là một kỹ thuật xâm nhập, nhìn trực tiếp bề mặt gan, phúc
mạc và các hạch bạch huyết vùng, có thể kết hợp với rửa ổ bụng làm tế bào
học để phát hiện di căn phúc mạc, di căn gan đặc biệt là các trường hợp ung
thư giai đoạn T3-T4 vì các phương tiện chẩn đoán hình ảnh có thể bỏ sót [26].
 Chẩn đoán giai đoạn ung thư dạ dày
Chẩn đoán giai đoạn bệnh UT nói chung và UT dạ dày nói riêng là một công
đoạn cực kỳ quan trọng. Giai đoạn bệnh có thể nói là một trong những yếu tố
có tính chất quyết định đến kế hoạch điều trị, chọn lựa mô thức điều trị và có
giá trị tiên lượng độc lập. Nhiều bệnh có thể xếp giai đoạn bằng các yếu tố
lâm sàng, cận lâm sàng trước mổ (clinical stage) nhưng cũng có loại phải có
đủ dữ liệu sau khi mổ, sau khi làm giải phẫu bệnh mới phân loại được
(Pathologic stage). Đối với UT dạ dày, phân giai đoạn sau mổ có vẻ hợp lý
nhất: Có nhiều hệ thống phân giai đoạn của UT dạ dày được áp dụng: Phân
giai đoạn theo Dukes, theo UICC, theo WHO. Nhưng một bảng phân loại
được nhiều người chấp nhận là phân giai đoạn của UICC mà Hiệp hội chống
ung thư Hoa Kỳ AJCC sử dụng. Và sau đó bổ sung cách phân loại giai đoạn
của NCI - Nhật Bản.
Trong đó:
- T: U nguyên phát
Tis: (carcinoma insitu) tế bào UT chỉ giới hạn ở lớp niêm mạc dạ dày. Mảng
đáy chưa bị phá vỡ.
T1: Tế bào UT xâm lấn qua lớp niêm mạc tới lớp hạ niêm mạc (Lamina
propria hay Submicosa).
T2: Khối u xâm lấn đến lớp cơ qua lớp niêm mạc và dưới niêm mạc (T2a)
hoặc qua lớp cơ đến lớp dưới thanh mạc (Subserosa). T2b.
T3: Khối u xâm lấn đến thanh mạc nhưng chưa xâm lấn vào tổ chức hoặc cơ
quan lân cận.

19

T4: Khối u xâm lấn qua thanh mạc vào các cơ quan hoặc tổ chức lân cận như
các mạch máu lớn.
- N: Di căn hạch
No: Không có di căn hạch vùng.
N1: Di căn từ 1 - 6 hạch dạ dày.
N2: Di căn từ 7 - 15 hạch cạnh dạ dày.
N3: Di căn trên 15 hạch cạnh dạ dày.
- M: Di căn xa
Mo: Không có di căn
M1: Có di căn xa.
- Xếp giai đoạn theo TNM (của AJCC)
Giai đoạn

0: Tis, No, Mo hay còn được gọi cancer insitu giai đoạn sớm
nhất của UT - UT tại chỗ.

Giai đoạn

IA: T1NoMo
IB: T1N1Mo hoặc T2a/b NoMo.

Giai đoạn

II: T1N2Mo hoặc T2a/b N1Mo hoặc T3NoMo.

Giai đoạn

IIIA: T2a/b N2Mo hoặc T3N1Mo hoặc T4NoMo.
IIIB: T4N1-3Mo hoặc T1-3N3Mo hoặc T bất kỳ M1

1.1.3.2. Điều trị và tiên lượng
 Điều trị
- Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương thức điều trị chủ yếu trong UTDD [53]. Phẫu
thuật cắt bỏ khối u được áp dụng đối với các bệnh nhân khối u ở giai đoạn
T1 đến T3, N1 hoặc N2 (giai đoạn I-III).
-Xạ trị
UTDD tương đối đề kháng đối với xạ trị [26]. Hiệu quả của xạ trị đơn
thuần hoặc phối hợp với hóa trị (hóa xạ trị liệu) chỉ giới hạn ở một số bệnh


20

nhân, nhưng vẫn chưa thực sự rõ ràng và cần phải được nghiên cứu thêm
[20], [26].
- Hóa trị liệu
Hóa trị liệu giữ vai trò khá quan trọng trong điều trị UTDD nhằm giảm
tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật và kéo dài thời gian sống thêm. Tuy nhiên, hầu
hết các phác đồ chỉ cải thiện tiên lượng ở một ít bệnh nhân có chọn lọc và
thời gian sống thêm chỉ dao động từ 9-13 tháng. Hạn chế của phương pháp
đó là độc tính cao, thời gian đáp ứng ngắn, tỷ lệ đáp ứng thấp [54].
- Điều trị đích
Điều trị đích là một trong những tiến bộ mới nhất hiện nay trong
điều trị UTDD. Các thuốc điều trị đích tác dụng chọn lọc lên tế bào ung thư
ở mức phân tử, sinh hóa, di truyền mà không ảnh hưởng lên chức năng của
tế bào bình thường. Người ta đã và đang tiến hành nhiều nghiên cứu pha II,
III sử dụng các loại thuốc điều trị đích hướng đến các thụ thể thuộc họ thụ

thể yếu tố tăng trưởng thượng bì người (Human Epidermal Growth Factor
Receptor: HER), họ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular
Endothelial Growth Factor: VEGF), và một số đích khác trên bệnh nhân
UTDD [55], [56], [54].
 Tiên lượng ung thư dạ dày
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng lên tiên lượng UTDD. Các yếu tố tiên
lượng kinh điển là toàn trạng, tuổi, giới tính, vị trí, kích thước, phân loại mô
bệnh học của khối u [55]. Tuy nhiên, quan trọng nhất vẫn là độ sâu xâm lấn
(giai đoạn T), tình trạng di căn hạch vùng (giai đoạn N) và di căn xa (giai
đoạn M) [57]. UTDD càng sớm tiên lượng càng tốt [20]. Những kết quả
này ủng hộ cho sự ra đời phương pháp đánh giá giai đoạn UTDD dựa trên
đánh giá giai đoạn TNM của AJCC/UICC được sử dụng trên phạm vi toàn
thế giới [35].


21


22

1.2. Vị trí, cấu trúc gen và protein PSCA

1.2.1. Vị trí gen
Ở người, gen PSCA nằm ở nhánh dài nhiễm sắc thể số 8, vùng 2, băng
4, băng phụ 3

Hình 1.2: Vị trí của gen PSCA
(ký hiệu: 8q24.3), kích thước 2272 bp, gồm 3 exon và 2 intron
1.2.2. Cấu trúc gen và các biến thể
1.2.3. Protein PSCA

1.2.3.1. Cấu trúc
Là một protein thuộc gia đình protein LY-6 gồm 125 aa, trọng lượng
12912 Da, biểu hiện ở bề mặt màng tế bào có trình tự
“MKAVLLALLMAGLALQPGTALLCYSCKAQVSNEDCLQVENCTQLG
EQCWTARIRAVGLLTVISKGCSLNCVDDSQDYYVGKKNITCCDTDLC
NASGAHALQPAAAILALLPALGLLLWGPGQL”
1.2.3.2. Biểu hiện PSCA
Protein PSCA là một protein bề mặt màng tế bào, biểu hiện cao ở
tuyến tiền liệt, ngoài ra nó còn biểu hiện cao ở các mô cơ quan như bàng
quang, đại tràng, thận, dạ dày. Chức năng của protein hiện chưa rõ ràng tuy
nhiên trong công trình nghiên cứ do Sakamoto H (2008) [4] tiến hành cho
thấy protein PSCA ức chế sự nhân lên của tế bào trong ống nghiệm. Nghiên
cứu của Ono (2012) tiến hành trên in vivo và in vitro về ung thư túi mật cho
kết quả PSCA hoạt động như một chất ức chế ung thư túi mật [58]. Đối với
ung thư dạ dày, nghiên cứu của Bahrenberg (2000) cho kết quả PSCA giảm
biểu hiện đối với bệnh nhân ung thư dạ dày. Nghiên cứu đánh giá về sự ảnh
hưởng của gene PSCA đối với ung thư dạ dày của Wentao Zhang (2015)


23

tiến hành trên quần thể người tây bắc Trung Quốc cho kết quả gene
PSCA giảm biểu hiện ở bệnh nhân ung thư dạ dàycho thấy PSCA giảm
biểu hiện ở bệnh nhân KDD. [59]

Mô dạ dày bình thường

Mô dạ dày ung thư

Biểu hiện PSCA ở người bình thường và ung thư dạ dày [59]

Cũng trong nghiên cứu này, Wentao Zhang cũng công bố sự thay đổi mức
biểu hiện gene PSCA trong ung thư các cơ quan khác. PSCA tăng cường biểu
hiện trong các ung thư tuyến tiền liệt, bàng quang, ung thư phổi không tế bào
nhỏ… giảm biểu hiện trong ung thư dạ dày, thực quản.

Biểu đồ mức biểu hiện PSCA ở người bình thường và ung thư [59]
Những kết quả nghiên cứu cho thấy vai trò rất phức tạp của gene PSCA
trong cơ chế bệnh sinh liên quan ung thư. Đối với ung thư dạ dày dường
PSCA có vai trò ức chế ung thư dạ dày của tuy nhiên cơ chế của nó vẫn còn
chưa rõ ràng và cần thêm nhiều nghiên cứu.


24

1.2.3.3 Điều hòa biểu hiện PSCA
Chức năng sinh lý của PSCA vẫn chưa được xác định rõ tuy nhiên có
một số cơ chế sinh học dự đoán vai trò của nó trong cơ thể con người. Protein
Yin Yang 1(YY1) được xác định như là một phân tử phân tử giúp điều hòa
biểu hiện của PSCA trong biểu mô tuyến tiền liệt. YY1 là một chất điều hòa
phiên mã thông qua việc ức chế hoặc kích hoạt các vùng promotor khác nhau.
Nó có 2 vị trí liên kết với promoter PSCA : một vị trí giúp kích hoạt phiên mã
PSCA và một vị trí ức chế phiên mã PSCA. Việc kết hợp YY1 vào PSCA tùy
thuộc vào môi trường và việc điều chỉnh trong quá trình phát sinh khối u [60],
[61]. Biểu hiện PSCA còn liên quan đến hocmon androgen nguyên nhân do
androgen được phát hiện có khả năng liên kết với vùng promotor của PSCA
qua đó điều hòa hoạt động của PSCA. Nghiên cứu của Watabe (2002) theo
dõi sự biểu hiện của PSCA trên chuột nhận thấy mức độ biểu hiện của PSCA
thay đổi tùy thuộc vào sự phát triển sinh dục, cắt bỏ tinh hoàn chuột hay việc
cung cấp lại androgen [62]. Trong ung thư tuyến tiền liệt ở người, PSCA
thường có biểu hiện quá mức [59], nhiều nghiên cứu đã chứng minh tỷ lệ ung

thư tuyến tiền liệt xuất hiện ở những người đàn ông là cắt bỏ tinh hoàn thấp
hơn so với đàn ông bình thường. Nghiên cứu của Zhigang (2005) đã cho kết
quả các biện pháp ức chế tác động của androgen sẽ làm giảm biểu hiện của
mRNA PSCA trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt [63]. Ứng dụng điều này
các nhà khoa học nghiên cứu áp dụng liệu pháp điều trị hocmon đối với bệnh
nhân ung thư tuyến tiền liệt [6]. Nghiên cứu của Chapman (2008) nhận thấy
PSCA có giảm biểu hiện ở dòng tế bào niêm mạc bàng quang được chuyển
tiếp telomerase [64]. Telomere là các cấu trúc đặc biệt được hình thành bởi
các chuỗi TTAGGG lặp lại kế tiếp nhau, nằm ở đầu nhiễm sắc thể, có nhiệm
vụ bảo đảm sự bền vững của các chromosome, chống lại sự thoái hóa tế bào,
chống lại sự sai lạc và có vai trò trong điều hòa gene. Các nhà khoa học nhận


25

định khi các telomere quá ngắn NST sẽ kém bền vững, hậu quả tế bào không
thể phân chia được, ngược lại nếu telomere giữ nguyên độ dài thì tế bào sẽ
sống bền lâu. Enzym telomerase có tác dụng giữ độ dài của telomere. Nghiên
cứu của Chapman đã gợi ý rằng biểu hiện gene PSCA có thể được điều hòa
bởi một số cấu trúc liên quan đến enzyme telomerase [60].
1.2.3.4 Cơ chế tác dụng PSCA
Dựa theo cấu trúc của PSCA, các nhà khoa học đã dự đoán rằng tác
động sinh lý của PSCA thông qua ít nhất 2 cơ chế. Khả năng đầu tiên là PSCA
có thể hình thành một phức hợp với một protein khác có ở màng tế bào và
miền nội bào để kích hoạt mục tiêu đích. Cơ chế tiềm năng thứ hai của chức
năng PSCA là thông qua sự phân cắt của GPI bằng phospholipase C, sẽ giải
phóng PSCA khỏi màng tế bào và giải phóng PSCA hoạt động thông qua
đường dẫn tín hiệu trung gian [60]. Việc nghiên cứu ra các protein gắn PSCA
trong đường dẫn truyền tín hiệu trung gian sẽ giúp làm sáng tỏ vai trò sinh
học của PSCA.