NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, xét NGHIỆM và điều TRỊ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU cầu HUYẾT KHỐI tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI 2014 2017

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

-----***-----

TNG VN GIP

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm
và điều trị ban xuất huyết giảm tiểu cầu
huyết khối
tại Bệnh viện Bạch Mai 2014-2017

Chuyờn ngnh : Huyt hc - Truyn mỏu
Mó s

: NT.62722501

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS. V Minh Phng

H NI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Nhân dịp hoàn thành luận văn này cho phép tôi được gửi lời cảm ơn tới:
Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội. Ban
lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, tập thể Bác sĩ, nhân viên khoa Huyết học –

Truyền máu, Chống độc - khoa Cấp cứu – Hồi sức tích cực và các khoa
phòng khác của Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi
cho tôi trong suốt quá trình học cũng như làm luận văn tốt nghiệp.
Với tất cả tấm lòng kính trọng, tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô
trong Bộ môn Huyết học – Truyền máu, Trường Đại học Y Hà Nội. Các thầy
cô trong Hội đồng thông qua đề cương và Hội đồng chấm luận văn tốt
nghiệp, những người đã cho tôi các ý kiến để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:PGS. TS. Vũ Minh Phương là
người Thầy trực tiếp hướng dẫn tôi, đã giành thời gian chỉ bảo và giúp đỡ tôi
hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể nội trú Huyết học – Truyền máu đã
gắn bó, chia sẻ giúp đỡ tạo điều kiện cho tôi trong suốt hai năm học vừa qua.
Hà Nội, ngày 07 tháng 11 năm 2017

Tống Văn Giáp


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Tống Văn Giáp, học viên nội trú khóa 40, chuyên ngành Huyết
Học –Truyền máu, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Vũ Minh Phương.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ
sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 07 tháng 11 năm 2017
Người viết cam đoan

Tống Văn Giáp


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AMDAMTS-13 : A disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin
type 1 motif, member 13
APTT

: Activated Partial Thrombopastil

CSS

: Clinical Severity Scoring

DIC

: Disseminated intravascular coagulation
(Đông máu nội mạch rải rác)

HUS

: Hemolytic-uremic syndrome
(Hội chứng tan máu, tăng ure huyết)

MAHA

: Microangiopathic hemolytic anemia
(Thiếu máu tan máu vi mạch)

PEX

: Plasma exchange
(Thay huyết tương)

PT

: Prothrombin Time

TTP

: Thrombotic thrombocytopenic purpura
(Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối)

vWF

: Von Willebrand factor
: Giá trị trung bình

SD

: Standard Deviation
(Độ lệch chuẩn)

LDH

: Lactate dehydrogenase

USS

: Shulman Syndrome Upshaw

MIN

: Giá trị nhỏ nhất

MAX

: Giá trị lớn nhất


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Lịch sử bệnh..........................................................................................3
1.2. Đặc điểm dịch tễ học.............................................................................5
1.2.1. Tuổi, giới tính, chủng tộc.................................................................5
1.2.2. Tỷ lệ tử vong....................................................................................5
1.2.3. Tần suất mắc bệnh...........................................................................5
1.3. Cơ chế sinh lý bệnh...............................................................................6
1.3.1. Quá trình chuyển hóa và điều hòa vWF..........................................6
1.3.2. Cơ chế sinh bệnh TTP.....................................................................8
1.3.3. Một số giả thuyết khác.....................................................................9
1.3.4. Các nguyên nhân gây thiếu hụt ADAMTS13..................................9
1.4. Phân loại TTP......................................................................................10
1.4.1. TTP bẩm sinh.................................................................................10
1.4.2. TTP mắc phải.................................................................................11
1.5. Chẩn đoán TTP....................................................................................11
1.5.1. Các triệu chứng lâm sàng...............................................................11
1.5.2. Các triệu chứng cận lâm sàng........................................................12

1.5.3. Chẩn đoán phân biệt......................................................................14
1.6. Các biện pháp điều trị TTP.................................................................17
1.6.1. Điều trị TTP mắc phải...................................................................17
1.6.2. Điều trị TTP di truyền....................................................................19
1.6.3. Đánh giá hiệu quả điều trị..............................................................19
1.6.4. Biện pháp thay thế huyết tương.....................................................20


Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................24
2.1. Đối tượng nghiên cứu..........................................................................24
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.....................................................24
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................24
2.2. Phương pháp nghiên cứu.....................................................................24
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu......................................................................24
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................24
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu.................................................................25
2.2.4. Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu...........................25
2.2.5. Các tiêu chuấn sử dụng trong nghiên cứu.....................................26
2.2.6. Phác đồ điều trị TTP trong nghiên cứu..........................................28
2.2.7. Quy trình nghiên cứu.....................................................................29
2.2.8. Quy trình kỹ thuật thay huyết tương..............................................31
2.3. Xử lý số liệu.........................................................................................36
2.4. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................36
Chương 3: KẾT QUẢ...................................................................................37
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...........................................................37
3.1.1. Phân bố theo giới...........................................................................37
3.1.2. Phân bố theo tuổi...........................................................................37
3.1.3. Đặc điểm thời gian từ khi bị bệnh đến khi nhập viện và thời gian từ
khi nằm viện đến lần PEX đầu tiên...............................................38
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của TTP.....................................38

3.2.1. Đặc điểm lâm sàng của TTP..........................................................38
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng TTP..........................................................43
3.3. Đánh giá hiệu quả điều trị TTP có sử dụng biện pháp thay huyết tương...50
3.3.1. Đặc điểm các cuộc PEX................................................................50
3.3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị có sử dụng biện pháp thay huyết tương.....50


3.3.3. Đánh giá 1 số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị..................54
3.3.4. So sánh 2 phương pháp PEX: tách huyết tương và lọc huyết tương...55
3.3.5. Một số các biến chứng trong PEX.................................................57
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................58
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.........................................58
4.1.1. Đặc điểm về giới............................................................................58
4.1.2. Đặc điểm về tuổi............................................................................58
4.1.3. Đặc điểm thời gian từ khi bị bệnh đến khi nhập viện và thời gian từ
khi nằm viện đến lần PEX đầu tiên...............................................58
4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của TTP.....................................59
4.2.1. Các đặc điểm lâm sàng của TTP....................................................59
4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng của TTP...................................................62
4.3. Đánh giá kết quả điều trị có sử dụng phương pháp thay huyết tương 67
4.3.1. Đặc điểm các cuộc PEX................................................................67
4.3.2. Đánh giá kết quả điều trị................................................................68
4.3.3. Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị các phương pháp PEX.........70
4.3.4. Biến chứng của PEX......................................................................72
KẾT LUẬN....................................................................................................73
KIẾN NGHỊ...................................................................................................75
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các triệu chứng lâm sàng của TTP.................................................12
Bảng 1.2. Phác đồ xét nghiệm.........................................................................13
Bảng 1.3. Chẩn đoán phân biệt TTP...............................................................16
Bảng 2.1. Phân loại thiếu máu........................................................................26
Bảng 2.2. Phân loại tiên lượng bệnh nặng theo CSS......................................26
Bảng 3.1. Phân bố theo giới............................................................................37
Bảng 3.2. Phân bố theo tuổi............................................................................37
Bảng 3.3. Thời gian từ khi bị bệnh đến khi nhập viện và thời gian từ khi nằm
viện đến lần PEX đầu tiên...............................................................38
Bảng 3.4. Đặc điểm tiền sử.............................................................................38
Bảng 3.5. Triệu chứng khởi phát bệnh............................................................39
Bảng 3.6. Phân bố bệnh nhân theo số các triệu chứng chẩn đoán..................39
Bảng 3.7. Đặc điểm xuất huyết.......................................................................40
Bảng 3.8. Các mức độ sốt...............................................................................41
Bảng 3.9 Phân loại mức độ thần kinh theo CSS.............................................43
Bảng 3.10. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi......................................................43
Bảng 3.11. Phân loại thiếu máu.......................................................................44
Bảng 3.12. Đặc điểm thiếu máu theo chỉ số MCV..........................................44
Bảng 3.13. Đặc điểm thiếu máu theo chỉ số MCHC.......................................44
Bảng 3.14. Đặc điểm thiếu máu theo chỉ số RDW.........................................45
Bảng 3.15. Xét nghiệm Coombs.....................................................................45
Bảng 3.16. Mảnh vỡ hồng cầu........................................................................45
Bảng 3.17. Đặc điểm tiểu cầu.........................................................................46
Bảng 3.18. Đặc điểm bạch cầu........................................................................46
Bảng 3.19. Đặc điểm tủy đồ............................................................................46


Bảng 3.20. Đặc điểm các chỉ số đông máu.....................................................47
Bảng 3.21. Phân lớp các chỉ số đông máu......................................................47

Bảng 3.22. Đặc điểm sinh hóa máu.................................................................48
Bảng 3.23. Đặc điểm chỉ số bilirubin..............................................................48
Bảng 3.24. Đặc điểm chỉ số LDH...................................................................49
Bảng 3.25. Đánh giá chức năng thận theo thang điểm CSS...........................49
Bảng 3.26. Đặc điểm các cuộc PEX...............................................................50
Bảng 3.27. Tỷ lệ đáp ứng điều trị....................................................................50
Bảng 3.28. Thay đổi tiểu cầu sau quá trình PEX............................................51
Bảng 3.29. Thay đổi LDH..............................................................................52
Bảng 3.30. Thay đổi creatinin sau quá trình PEX...........................................52
Bảng 3.31. Thay đổi bilirubin sau quá trình PEX...........................................53
Bảng 3.32. Thay đổi huyết sắc tố sau quá trình PEX......................................53
Bảng 3.33. Thay đổi triệu chứng thần kinh sau quá trình PEX.......................54
Bảng 3.34. Đánh giá 1 số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.................54
Bảng 3.35. So sánh 1 số đặc điểm ở 2 nhóm tách huyết tương và lọc
huyết tương...................................................................................55
Bảng 3.36. Đáp ứng điều trị............................................................................56
Bảng 3.37. Số lần PEX ở nhóm đáp ứng điều trị............................................56
Bảng 3.38. Một số các biến chứng trong PEX................................................57


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ xuất huyết..........................................................................40
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ sốt......................................................................................41
Biểu đồ 3.3. Vàng da.......................................................................................42
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ có triệu chứng thần kinh....................................................42
Biểu đồ 3.5. Thay đổi tiểu cầu qua 4 lần PEX................................................51

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Nguyên lý dùng màng lọc trong PEX............................................20

Sơ đồ 1.2: Nguyên lý tách ly tâm trong PEX..................................................21
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Các dạng đồng phân của vWF..........................................................7
Hình 1.2. Sơ đồ miêu tả thiếu hụt ADAMTS13 dẫn tới ngưng tập vWF-tiểu
cầu và huyết khối vi mạch được quan sát trong TTP........................8
Hình 1.3. Cấu trúc phân tử ADAMTS 13.......................................................10
Hình 1.4. Mảnh vỡ hồng cầu trong TTP.........................................................15


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
TTP (ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối) còn gọi là hội chứng
Moschocowitz được mô tả đầu tiên vào năm 1925 với biểu hiện lâm sàng
điển hình là “ngũ chứng”: giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu vi mạch, rối loạn
về thần kinh, suy thận và sốt [1].
TTP là một bệnh lý hiếm gặp với tần suất 4-11/1000.000 người mỗi năm,
tỷ lệ ở nữ gặp nhiều hơn nam, thường gặp ở người da đen (> 9 lần người da
trắng) [2].
Trước đây, hơn 90% bệnh nhân tử vong sau khi được chẩn đoán xác
định bằng kết quả giải phẫu bệnh cho thấy có huyết khối trong các vi mạch
[3]. Trong khoảng 30 năm qua đã có nhiều tiến bộ trong sự hiểu biết về cơ chế
bệnh sinh của TTP. Các nghiên cứu đồng thuận cho rằng cơ chế bệnh sinh của
TTP là do thiếu hụt enzym phân hủy yếu tố Von Willebrand (vWF) còn được
gọi là ADAMTS13 (A Disintegrin and metalloprotei-nase with a
thrombospondin type 1 motif, member 13) [4]. Khi thiếu hụt enzym này dẫn
tới phân tử Von Willebrand được tạo ra từ tế bào nội mô vi mạch không được

cắt do đó có kích thước lớn làm tăng khả năng ngưng kết tiểu cầu tạo thành
huyết khối vi mạch. Trong TTP bẩm sinh (USS: Shulman Syndrome Upshaw)
là do khiếm khuyết di truyền của gen tổng hợp ADAMTS13 dẫn tới sự thiếu
hụt nghiêm trọng emzym ADAMTS13. Trong TTP mắc phải sự giảm hoạt
động của ADMATS13 là do tự kháng thể thường có bản chất IgG trực tiếp
chống lại ADAMTS13 [5].
Ngày nay với việc chẩn đoán bệnh chính xác nhanh chóng và sự ra đời
của liệu pháp thay thế huyết tương (Therapeutic Plasma Exchange) – liệu pháp
đầu tay trong điều trị TTP, đã giảm tỉ lệ tử vong đáng kể từ trên 90% xuống còn


2

25% [6]. TTP đặc trưng với 5 triệu chứng: giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu vi
mạch, rối loạn về thần kinh, suy thận và sốt [2]. Tuy nhiên đa số các trường hợp
không biểu hiện đầy đủ rõ ràng 5 triệu chứng và nếu như chờ đầy đủ 5 triệu
chứng thì quá muộn hầu hết các bệnh nhân đều tử vong tại thời điểm này. Do
đó, khi có 2 triệu chứng chứng: giảm tiểu cầu không giải thích được và thiếu
máu tan máu vi mạch thì đã có thể thiết lập chẩn đoán TTP từ đó bắt đầu tiến
hành PEX và điều trị tích cực.
Đã có nhiều tài liệu nước ngoài đề cập đến vấn đề này, tại Việt Nam vẫn
còn khá mới và ít. Vì vậy để giúp ích cho công tác chẩn đoán cũng như điều trị
hiệu quả bệnh, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét
nghiệm và điều trị ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối Bệnh viện Bạch
Mai” với 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm ban xuất huyết giảm tiểu
cầu huyết khối tại Bệnh viện Bạch Mai.
2. Bước đầu đánh giá kết quả điều trị có sử dụng các phương pháp thay
huyết tương (PEX).

3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử bệnh
Trong lịch sử, TTP ban đầu được mô tả vào năm 1924 bởi Eli
Moschcovitz ở cô gái 16 tuổi với các biểu hiện sốt, thiếu máu, rối loạn thần
kinh trung ương, suy thận, suy hô hấp và những rối loạn tim mạch liên quan
đến huyết khối vi mạch ở hầu hết các cơ quan [1].
Từ một trường hợp đầu tiên của Eli Moschcovitz sau này đã có nhiều các
trường hợp được báo cáo sau đó [7] dẫn đến thống nhất TTP là một bệnh lý
đặc trưng bởi 5 triệu chứng chính: giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu vi mạch,
rối loạn về thần kinh, suy thận và sốt.
TTP hay còn gọi là hội chứng Moschcovitz, bệnh được miêu tả chủ yếu ở
người lớn. TTP bẩm sinh rất hiếm gặp, một trường hợp của bệnh được báo cáo
ở đầu năm 1960 và sau đó đặt tên là hội chứng Upshaw–Schulman vào năm
1978 [8], [9].
Tuy nhiên, tiếp tục phân tích hồi cứu lớn các đặc điểm lâm sàng của
bệnh cho thấy gặp nhiều trường hợp không sốt cũng như không có các dấu
hiệu bất thường về thần kinh và suy thận, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của
bệnh. Điều này dẫn đến khuyến cáo rằng khi có sự kết hợp của thiếu máu tan
máu vi mạch và giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân là đủ và cần thiết để tiến
hành chẩn đoán và điều trị [10].
Song song với việc chẩn đoán kịp thời bệnh dựa vào các tiêu chuẩn cận
lâm sàng và lâm sàng các cơ chế sinh lý bệnh của TTP tiếp tục được sáng tỏ.
Đến tận những năm 1980, cơ chế sinh lý bệnh vẫn chưa thực sự rõ
ràng mặc dù rất nhiều các đề xuất được đưa ra trong đó cho rằng các yếu tố

4

gồm: protein huyết tương, nội mạc mạch máu, tiểu cầu tham gia vào quá
trình phát sinh bệnh [11].
Vào năm 1982 vai trò của các yếu tố von Willebrand (vWF), một protein
huyết tương cần thiết cho độ bám dính tiểu cầu lần đầu tiên được đưa vào bởi
Moake khi ông thấy nhiều vWF lớn bất thường xuất hiện trong huyết tương
của bệnh nhân TTP [12].
Giả thuyết này được tiếp tục bổ sung trong năm 1985 bởi Asada người
đã chứng minh rằng huyết khối tiểu cầu trong TTP được hình thành bởi vWF
(và không fibrin) trong một nghiên cứu của ông về đặc điểm miễn dịch những
tổn thương mạch máu ở các bệnh nhân TTP [13].
Năm 1996 Furlen và Tsai, đã xác định được enzyme phân cắt các phân tử
vWF là enzyme thứ 13 của họ ADAMTS metalloprotease (A Disintegrin And
Metalloproteinase with ThromboSpondin type 1 repeats) [14], sau đó gen
tương ứng được nhân bản vào năm 2001[15].
Năm 1998, Furlan và Tsai và Chun-Tuy Lian cho thấy hầu hết bệnh
nhân người lớn được chẩn đoán là TTP đều có sự thiếu hụt nghiêm trọng
ADAMTS13 trong máu, và nguyên nhân thường liên quan đến các tự kháng
thể IgG [16], [17].
Trong năm 2005, các nghiên cứu đã xác định rằng thiếu hụt ADAMTS13
nghiêm trọng do sự xuất hiện kháng thể kháng ADAMTS13 hoặc rối loạn di
truyền trong tổng hợp enzyme ADAMTS13 là các nguyên nhân chính gây
lên TTP.
1.2. Đặc điểm dịch tễ học
1.2.1. Tuổi, giới tính, chủng tộc [18], [2]


5

Hơn 90% các trường hợp, TTP xảy ra ở tuổi trưởng thành, thường là
giữa 30 và 40 tuổi, hay gặp ở phụ nữ tỷ lệ nam/nữ là 1/3, ở người da đen > 9
lần người da trắng.
Khoảng 10% TTP xuất hiện ở giai đoạn bào thai (đôi khi ngay sau giai
đoạn sơ sinh) và trẻ nhỏ. TTP di truyền thường phát hiện ở tuổi nhỏ hoặc thai nhi
nhưng một số trường hợp hiếm gặp có thể phát hiện ở lứa tuổi trưởng thành.
1.2.2. Tỷ lệ tử vong
Nếu không điều trị, TTP có tỷ lệ tử vong cao tới 90%. Với biện pháp
PEX, tỷ lệ tử vong giảm xuống còn 10-25% [6].
Hậu quả có thể dẫn tới các bệnh lý cấp tính bao gồm thiếu máu cục bộ
như đột quỵ, cơn thiếu máu não thoáng qua, nhồi máu cơ tim và các rối loạn
nhịp tim, chảy máu, tăng ure huyết, suy thận cấp. TTP trong khi mang thai có
thể thúc đẩy sẩy thai.
Nói chung, những người sống sót hầu hết không để lại di chứng, một số
ít để lại những di chứng về thần kinh. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát không phải là
hiếm, xảy ra ở 13-36% bệnh nhân [19].
1.2.3. Tần suất mắc bệnh [20],[21]
TTP được cho là một căn bệnh hiếm gặp tuy nhiên tỉ lệ mắc bệnh cũng
không phải là không có giá trị. Ở Mỹ, các nghiên cứu cho thấy rằng tần số
mắc bệnh là một trường hợp trong 50.000 ca nhập viện. Trong 25 năm tại khu
vực Sacramento, California (dân số 1,2 triệu người) đã có hơn 176 trường hợp
TTP được báo cáo.


6

Một nghiên cứu quốc gia Pháp phát hiện ra rằng tỷ lệ của TTP là
13/1000.000 dân. Tỷ lệ TTP ở Anh khoảng 2,2/1000.000 dân và có khoảng
3,2 trường hợp trên một triệu dân mỗi năm ở Saskatchewan, Canada [7].
Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào chính xác về tỉ lệ mắc TTP mỗi

năm. Một nghiên cứu của Nguyễn Minh Tuấn, Đỗ Chí Thanh và các cộng sự
năm 2012 có 3 trường hợp chẩn đoán TTP tại bệnh viện Chợ Rẫy. Nghiên cứu
khác của Nguyễn Thị Mỹ Hương, Lại Thị Thanh Thảo cùng các cộng sự cũng
tại bệnh viện Chợ rẫy năm 2013 là 18 trường hợp.
1.3. Cơ chế sinh lý bệnh [22]
Trong lịch sử có hai hệ thống được đề xuất để giải thích huyết khối vi
mạch ở TTP là tổn thương tế bào nội mô và ngưng tập tiểu cầu không kiểm
soát. Tuy nhiên hệ thống tổn thương tế bào nội mô là không phù hợp với sự
vắng mặt hoặc ít gặp của cơ chế vi mạch ở bệnh nhân TTP. Với sự xuất hiện
ưu thế của vWF và tiểu cầu trong huyết khối cùng với tính toàn vẹn của tế bào
nội mô thành mạch gợi ý rằng huyết khối là kết quả từ những rối loạn trong
tương tác của vWF và tiểu cầu.
1.3.1. Quá trình chuyển hóa và điều hòa vWF
vWF là một glycoprotein huyết tương có nguồn gốc chủ yếu từ tế bào
nội mô thành mạch, hỗ trợ tiểu cầu dính và ngưng tập ở vị trí thành mạch tổn
thương dưới tác dụng của dòng chảy. Thiếu vWF gây ra giảm cầm máu các vi
mạch và chảy máu tạng ở các bệnh nhân von Willebrand.
vWF được tổng hợp ở tế bào nội mô thành mạch và được trùng hợp bằng
các cầu nối disufua, sau đó chuyển dạng thành một loạt các dạng đồng phân
khác nhau trong hệ thống tuần hoàn. Việc chuyển dạng này được tiến hành


7

trung gian bằng cách phân cắt lặp đi lặp lại ở cầu nối Tyr1605-Met1606 bởi
ADAMTS13.

Hình 1.1. Các dạng đồng phân của vWF
A: pre-pro-vWF với 2813aa. B: dạng dimer của pro-vWF với cầu nối disunfua gần điểm
cuối C. C: Ở thể Weibel-Palade, dạng vWF polymer được thực hiện qua cầu nối disunfua

gần đầu N của vWF và được tách của propeptide. D: Dưới tình trạng lực cắt ép cao của vi
tuần hoàn, vWF được tách ở cầu Tyr1605-Met1606, tạo dạng dimer của mảnh 140kD và
176kD và một loạt các multimer ngày càng nhỏ dần.

Trong tuần hoàn, sự hoạt hóa vWF được kích hoạt bởi lực ép cắt cao của
dòng chảy trong các mao mạch và được ức chế bởi ADAMTS13, nó phân cắt
vWF ở bất cứ vị trí nào làm bất hoạt khả năng của vWF


8

1.3.2. Cơ chế sinh bệnh TTP
Sự gián đoạn trong điều hòa của vWF xảy ra ở các bệnh nhân TTP. Thiếu
hụt ADAMTS13 nguyên nhân có thể do bất thường gen ADAMTS13 hoặc
xuất hiện các kháng thể miễn dịch chống lại nó, điều này dẫn đến không
ngừng lan rộng và hoạt hóa vWF bởi áp lực ép cắt cao của dòng chảy trong
các mao mạch. Kết quả vWF không bị bất hoạt liên tục kết dính các tiểu cầu
với nhau dẫn tới hình thành huyết khối trong các vi mạch. Điều này giải thích
tại sao thiếu hụt nặng ADAMTS13 có thể dẫn tới huyết khối vi mạch, đặc
điểm đặc trưng của các bệnh nhân TTP.

Hình 1.2. Sơ đồ miêu tả thiếu hụt ADAMTS13 dẫn tới ngưng tập vWF-tiểu
cầu và huyết khối vi mạch được quan sát trong TTP.
A. Sự đáp ứng của vWF đối với lực cắt ép cho phép nó được hoạt hóa ở vị trí của tổn
thương vi mạch để hỗ trợ tiểu cầu dính và ngưng tập.
B. Trong tuần hoàn, ngưng tập vWF-tiểu cầu được ngăn ngừa bởi ADAMTS13, nó cắt
vWF ở bất cứ vị trí cắt của nó được tiếp xúc với lực ép cắt. Quá trình này duy trì vWF trong
cấu trúc không hoạt động,trong khi kích thước của nó trở nên nhỏ dần.
C. Trường hợp không có ADAMTS13, vWF không ngừng được hoạt hóa bởi bởi lực
ép cắt, dẫn đến ngưng tập vWF-tiểu cầu và huyết khối vi mạch trong TTP. Sự hình thành

huyết khối trong các vi mạch làm tăng lực ép cắt, dẫn đến tạo các chu kỳ ngưng tập vWFtiểu cầu tiếp theo.


9

Quan sát ở bệnh nhân TTP cho thấy ngưng tập vWF-tiểu cầu hình thành
huyết khối không xảy ra khi mức ADAMTS13 hoạt hóa trong huyết tương lớn
hơn 10% so với mức bình thường. Mặt khác, bệnh nhân có ADAMTS13 hoạt
hóa ít hơn 10% có thể không có triệu chứng và số lượng tiểu cầu bình
thường. Điều này nguyên nhân có thể bởi các yếu tố khác như số lượng tiểu
cầu, mức vWF, lực ép cắt trong tuần hoàn hay điều chỉnh đáp ứng của vWF
đối với lực ép cắt như thrombospondin dẫn tới giảm xu hướng ngưng tập
vWF-tiểu cầu khi thiết hụt ADAMTS13.
1.3.3. Một số giả thuyết khác
Rất nhiều giả thuyết được đề xuất để giải thích huyết khối trong TTP,
bao gồm thiếu hụt hoạt tính tiêu sợi huyết hoặc prostacyclin homeostasis, tăng
thrombomodulin tuần hoàn, bất thường chất hoạt hóa plasminogen tổ chức
hoặc chất ức chế hoạt tính plasminogen, kháng thể kháng tế bào nội mô, phức
hợp miễn dịch, các protein ngưng tập tiểu cầu, kháng thể kháng CD36, các E
cysteine phụ thuộc canxi, các yếu tố chết theo chu trình của tế bào nội mô và
sự hoạt hóa của hệ thống bổ thể.
Các giả thuyết này là không đặc hiệu trong TTP .Các phức hợp miễn
dịch và sự hoạt hóa của hệ thống bổ thể đã phát hiện ở TTP có thể là kết quả
từ việc liên kết ADAMTS13 với kháng thể của nó.
1.3.4. Các nguyên nhân gây thiếu hụt ADAMTS13
◦ Bản chất của ADAMTS 13
- ADAMTS13 gồm 1427 acid amin, là enzym thứ 13 của họ ADAMTS
metalloprotease.
- ADAMTS13 được tổng hợp chủ yếu ở các tế bào hình sao của gan.
Ngoài ra ADAMTS13 được tổng hợp một lượng nhỏ ở lách và các tổ chức

khác. Sự điều hòa tổng hợp ADAMTS13 ở tế bào sao của gan và tế bào nội
mô do các cytokine như IFN-, TNF- và IL-4.


10

- Gen tổng hợp nằm trên NST 9q34.

Hình 1.3. Cấu trúc phân tử ADAMTS 13
◦ Các nguyên nhân gây thiếu hụt ADAMTS 13
- Do nguyên nhân miễn dịch: xuất hiện tự kháng thể thường là IgG
kháng lại ADAMTS13.
- Một lượng nhỏ bệnh nhân thiếu hụt là hậu quả của đồng hợp tử hoặc
thường gặp hơn các đột biến dị hợp tử kép của gen ADAMTS13 nằm trên
nhiễm sắc thể 9q34.
- Các trường hợp thứ phát: ADAMTS13 cũng giảm trong các tình trạng
bệnh lý khác như nhiễm khuẩn nặng, nhiễm virus ( HIV), suy đa tạng, các
phẫu thuật chính, cấy ghép cơ quan, ung thư, mang thai. Một số thuốc như
mitomycin C, cyclosporine, quinine, ticlopidine, and clopidogrel cũng được
đề cập đến như là một nguyên nhân gây TTP thứ phát. Trong các tình trạng
này, giảm ADAMTS13 là từ nhẹ đến trung bình.
1.4. Phân loại TTP
1.4.1. TTP bẩm sinh
TTP bẩm sinh là một rối loạn rất hiếm gặp. Hiện nay có khoảng 100
bệnh nhân được mô tả trên toàn thế giới. TTP bẩm sinh thường bị bỏ qua do
chẩn đoán khó khăn hoặc được chẩn đoán là xuất huyết giảm tiểu cầu miễn
dịch hay HUS (Hemolytic Uremic Syndrome: hội chứng tan máu tăng ure
huyết) [17].
TTP bẩm sinh có thể phân thành 2 nhóm: Nhóm khởi phát sớm (< 18
tuổi) và nhóm khởi phát muộn (>18 tuổi). Nhóm khởi phát sớm có thể xảy ra

trong giai đoạn sơ sinh (45%) hoặc trong các giai đoạn sau (29%). Ở nhóm
khởi phát muộn thường biểu hiện ở phụ nữ khi mang thai hoặc nam giới trên


11

45 tuổi [23].
1.4.2. TTP mắc phải
TTP mắc phải là hình thức phổ biến nhất của TTP. Đó là một bệnh tự miễn
đặc trưng bởi các kháng thể (thường là IgG) chống lại AMDAMTS13 [4].
Nghiên cứu về TTP mắc phải cho thấy sự liên quan của bệnh với một số
trường hợp: mang thai có thể khởi đầu cho 5-25% trường hợp TTP, có thể là
biểu hiện muộn của TTP bẩm sinh hoặc TTP mắc phải [4], [24], [25]; ở bệnh
nhân HIV nồng độ kháng thể kháng ADAMTS13 tăng cao đồng thời giảm
hoạt động của ADAMTS13 là nguyên nhân làm tăng nguy cơ dẫn tới TTP
[26]; thuốc đóng vai trò khoảng 15% gây nên TTP mắc phải. Những thuốc có
khả năng gây TTP mắc phải đã được nghiên cứu gồm: Quininne, Ticlodipine,
Simvastatin, Trimethoprim, Peglyated Interferon, Estrogen [4], [27].
1.5. Chẩn đoán TTP [28], [29], [30]
1.5.1. Các triệu chứng lâm sàng
“Ngũ chứng’ kinh điển trong chẩn đoán TTP gồm: giảm tiểu cầu, thiếu
máu tan máu vi mạch, rối loạn thần kinh, sốt, suy thận. Tuy nhiên, không phải
trường hợp nào cũng đầy đủ “ngũ

chứng” trên. Theo nghiên cứu của

Galbusera và CS (2006) thì tan máu và giảm tiểu cầu gặp ở 100% các trường
hợp, rối loạn chức năng thần kinh gặp 64%, sốt là 22% và suy thận gặp 18%.

12

Bảng 1.1. Các triệu chứng lâm sàng của TTP
“Ngũ chứng”
kinh điển

Các triệu
chứng không
đặc hiệu khác

- Giảm tiểu cầu: Bệnh nhân có triệu chứng xuất huyết với
đặc điểm của xuất huyết giảm tiểu cầu: Xuất huyết dưới da
đa hình thái, đa lứa tuổi; xuất huyết niêm mạc; xuất huyết
nội tạng: nôn máu, đi ngoài phân đen, tiểu máu…
- Dấu hiệu thần kinh: các biểu hiện rất đa dạng: lẫn lộn,
đau đầu, thất ngôn, ảo giác, hôn mê (gặp 10%)…
- Tan máu: sốt, vàng da, tiểu sậm màu.
- Sốt: thường sốt > 37,5 độ C, không do nhiễm khuẩn
- Suy thận
- Toàn thân: mệt mỏi, đau cơ khớp.
- Tim: đau ngực, suy tim, hạ huyết áp.
- Dạ dày, ruột: đau bụng.

1.5.2. Các triệu chứng cận lâm sàng
Các xét nghiệm bao gồm:
Xét nghiệm đánh giá tan máu: tăng Bilirubin gián tiếp, tăng LDH, có
mảnh vỡ hồng cầu, xét nghiệm Coombs trực tiếp âm tính.
Phân tích các tế bào máu ngoại vi: giảm tiểu cầu, giảm lượng huyết sắc
tố, tăng số lượng hồng cầu lưới.
APTT, PT, Fibrinogen bình thường.

Tăng D-Dimer và/hoặc FDP.
Tăng ure, creatinin.
Chụp CT/ MRI sọ não để đánh giá các tổn thương hệ thần kinh.
Hiện nay, xét nghiệm ADAMTS13 có vai trò quan trọng trong chẩn
đoán, theo dõi hiệu quả điều trị và tiên lượng TTP. Xét nghiệm ADAMTS13
bao gồm các thử nghiệm đo độ hoạt động, định lượng nồng độ kháng nguyên,
định lượng nồng độ kháng thể (kháng thể trung hòa hoặc kháng thể đối kháng


13

không trung hòa) ADAMTS13. Hiện tại ở Việt Nam chưa thực hiện được xét
nghiệm này.
Bảng 1.2. Phác đồ xét nghiệm
Vòng đầu
Xét nghiệm
Kết quả
Số lượng tiểu cầu
Giảm
Huyết sắc tố
Giảm
Haptoglobin
Giảm
Tiêu bản máu ngoại vi
Có mảnh vỡ hồng cầu
Hồng cầu lưới
Tăng
Nước tiểu
Protein niệu
Bilirubin, creatinin, LDH

Tăng
Coombs trực tiếp
Âm tính
APTT, PT, Fibrinogen
Bình thường
D- Dimer/FDP
Tăng
Vòng 2
Hoạt tính ADAMTS-13
Giảm
Kháng thể kháng ADAMTS13
Dương tính.
Chẩn đoán TTP bẩm sinh dựa vào việc phát hiện hoạt động của
AMADTS13 < 10% và không có mặt của kháng thể kháng ADAMTS13.
Trong vài năm gần đây di truyền phân tử đã được đưa vào để xác định chẩn
đoán TTP bẩm sinh. Gen ADAMTS13 đồng hợp tử hay dị hợp tử có vai trò
lớn trong biểu hiện kiểu hình của TTP bẩm sinh và vẫn đang được tiếp tục
nghiên cứu.
Giảm hoạt động của ADAMTS13 cùng với sự xuất hiện của các tự kháng
thể IgG (trung hòa hay đối kháng) là tiêu chuẩn trong chẩn đoán TTP mắc
phải. Tuy nhiên, cũng có nhiều báo cáo về giảm hoạt động của ADAMTS13
trong một số trường hợp như: nhiễm khuẩn, nhiễm độc, sau mổ, khi mang thai
nhưng không phải là TTP [31], [22], [32].
1.5.3. Chẩn đoán phân biệt


14

Khi chẩn đoán TTP, PEX là liệu pháp điều trị đầu tay tuy nhiên nó không
mang lại lợi ích với một số bệnh trong nhóm hội chứng thiếu máu tan máu vi

mạch (MAHA) và các bệnh gây thiếu máu và giảm tiểu cầu khác do đó vấn đề
chẩn đoán phân biệt của TTP là vô cùng cần thiết.
1.5.3.1. Hội chứng thiếu máu tan máu vi mạch (MAHA) [22]
MAHA (Microangiopathic hemolytic anemia ) được đặc trưng bởi tình
trạng thiếu máu và tan máu liên quan sự xuất hiện các mảnh vỡ hồng cầu
trong các vi mạch.
Mảnh vỡ hồng cầu là kết quả của 2 dạng: thiết bị mạch nhân tạo (van
tim, thiết bị hỗ trợ tâm thất…) và tình trạng hẹp vi mạch.
Tình trạng hẹp vi mạch có thể do nhiều các nguyên nhân khác nhau:
1.
2.
3.
4.

Huyết khối vWF và tiểu cầu, trong TTP.
Huyết khối fibrin tiểu cầu trong đông máu nội mạc rải rác (DIC) .
Sự lan tràn tế bào u vào vi mạch ở những bệnh nhân có di căn.
Viêm vi mạch đôi khi cũng quan sát ở những bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống và các rối loạn tự miễn liên quan hoặc một số tình trạng

nhiễm trùng.
5. Huyết khối vi mạch (TMA), cũng được quan sát ở những bệnh nhân
nhiễm độc shiga liên quan hội chứng tan máu ure huyết sau nhiễm
E.Coli, HUS phế cầu hoặc hội chứng tan máu ure huyết không điển
hình (aHUS).


15

Hình 1.4. Mảnh vỡ hồng cầu trong TTP

1.5.3.2.Tiền sản giật, sản giật, hội chứng HELP
Ở phụ nữ, TTP được chẩn đoán ở phụ nữ mang thai và sau sinh là 12
-25%, và 75% trong giai đoạn chuyển dạ [33]. Việc chẩn đoán phân biệt giữa
TTP và các hội chứng như là tiền sản giật, sản giật, HELP là điều rất cần thiết.
Giảm tiểu cầu kết hợp thiếu máu xảy ra ở cả hai, cơn co giật trong sản giật có
thể xảy ra trong TTP như mà một triệu chứng của tổn thương não. Tuy nhiên,
tiền sản giật/sản giật/ HELP thường tự mất sau sinh, ngược lại TTP nặng lên
trầm trọng nếu không được tiến hành PEX.
1.5.3.3.Nhóm bệnh tự miễn
Ở giai đoạn rất ban đầu của bệnh, giảm tiểu cầu trong TTP có thể bị
nhầm lẫn với xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) hoặc hội chứng Evan,
nếu kết hợp với một bệnh thiếu máu huyết tán [34]. Ngoài ra, biểu hiện lâm
sàng ban đầu của một số bệnh nhân suy đa phủ tạng nặng liên quan đến một
hội chứng bệnh lupus ban đỏ, hội chứng kháng phospholipid có trước đó.