GIẢI PHẪU BỆNH u NGUYÊN bào VÕNG mạc

1

BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN MẮT TRUNG ƯƠNG

CHUYÊN ĐỀ
GIẢI PHẪU BỆNH U NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC

HÀ NỘI - 2016


2

MỤC LỤC


3

1.

Đặc điểm giải phẫu bệnh của u nguyên bào võng mạc và các yếu tố
tiên lượng
U nguyên bào võng mạc là khối u có nguồn gốc từ các nguyên bào thần

kinh có khả năng biệt hóa thành các lớp hạt của võng mạc. Về đại thể u được
phân thành loại hướng nội hay phát triển vào trong (endophytic), hướng ngoại
hay phát triển ra ngoài (exophytic) hay thâm nhiễm tỏa lan và các mức độ u
hoại tử khác nhau.
- U hướng nội là u phát triển từ võng mạc vào dịch kính và phân tán các
mảnh u nhỏ.
- U hướng ngoại phát triển về phía hắc mạc qua khoang dưới võng mạc

gây bong võng mạc, phân tán các tế bào u dưới võng mạc và xâm lấn hắc mạc
(H 1B).

Hình 1. Tiến triển của u nguyên bào võng mạc
A. U phát triển vào nội nhãn, tế bào phát tán vào dịch kính. B. U phát
triển từ võng mạc (mũi tên) và xâm lấn vào khoang dưới võng mạc. C. U phối
hợp phát triển vào trong và ra ngoài.


4

- U hỗn hợp bao gồm cả hướng nội và hướng ngoại.
- U thâm nhiễm tỏa lan hay xuất hiện ở trẻ lớn hơn. U chỉ thâm nhiễm hiếm
khi hình thành khối trên võng mạc rõ ràng, hay thâm nhiễm ra trước hình thành
giả mủ tiền phòng. Thể này dễ nhầm với viêm nội nhãn. Nhiều khi chẩn đoán
dựa trên xét nghiệm mủ tiền phòng hay bệnh phẩm khi cắt dịch kính.
- U võng mạc hoại tử nhiều gây bệnh cảnh viêm giống viêm tổ chức hốc
mắt (phù nề kết mạc và lồi mắt). Giải phẫu bệnh thấy u và tổ chức nội nhãn bị
hoại tử. Thể loại này dễ di căn.
1.1 Đặc điểm giải phẫu bệnh
U nguyên bào võng mạc có đặc điểm là có một khối u thay thế tổ chức
võng mạc với những tế bào có kích thước trung bình, tỷ lệ nhân/ bào tương
lớn, chết tế bào lập trình và phân vào mạnh, có nhiều ổ hoại tử kèm can xi hóa
(H 2A và B). Các vùng hoại tử quanh các mạch máu với nhiều lớp tế bào bao
quanh có bán kính 90-110 micron (H 2C).


5

Hình 2. U nguyên bào võng mạc

A. Các tế bào u màu xanh từ võng mạc (ret) xâm lấn vào dịch kính, xen
kẽ vùng hoại tử. B. Vùng hoại tử (N) và can xi hóa (Ca++). C. Tế bào u vây
quanh mạch máu và vùng hoại tử.
Tế bào liên tục bị thay thế giải phóng ra DNA tạo thành các lắng đọng ưa
bazơ quanh mạch máu và trên màng đáy. Đa số các khối u gồm nhiều lớp hay
nhiều ổ tế bào không biệt hóa (H 3A). Tuy nhiên đôi chỗ thấy có biệt hóa
thành các hình ảnh hoa hồng và hoa không hoàn chỉnh. Khối u biệt hóa cao có
sự biệt hóa thành tế bào cảm quang, xếp thành hình bông hoa không hoàn
chỉnh và có ít hoại tử hay hình ảnh phân bào (H 3B). Nếu khối u chỉ có hình
ảnh hoa thì gọi là u võng mạc (retinoma hay retinocytoma) là thể lành tính
của U nguyên bào võng mạc. Hình ảnh hoa hồng hoàn chỉnh FlexnerWintersteiner gồm nhiều lớp nhân tế bào vây quanh một ống rỗng tương tự
như khoang dưới võng mạc. các tế bào cũng có kết nối với nhau giống như
các tế bào cảm quang (H 3C). Hình ảnh hoa hồng Horner Wright là các nhân
tế bào xếp thành vòng với trung tâm là bào chất có những sợi nhỏ (H 3D).


6

Hình 3. U nguyên bào võng mạc biệt hóa và không biệt hóa
A. U không biệt hóa có nhiều tế bào nhỏ có ít nguyên sinh chất và hạt
nhiễm sắc đậm. B. Hiện tượng chết tế bào lập trình. C. Hình hoa Flexner
Wintersteiner có long sáng. C. Hình hoa Horner Wright có trung tâm là phần
nguyên sinh chất kéo dài
1.2 Các con đường u xuất ngoại
Nếu không điều trị, u nguyên bào võng mạc phát triển trong mắt, phá
hủy các cấu trúc bên trong nhãn cầu. U xâm lấn thị thần kinh và hắc mạc. rồi
theo đường máu hay bạch mạch u đi ra ngoài như kết mạc và mi mắt.


7

1.2.1 Xâm lấn thị thần kinh
Con đường hay gặp nhất là u xâm lấn qua thị thần kinh (H 4). U sẽ qua
thị thần kinh vào giao thoa hay vào khoang dưới nhện. Tế bào u khuếch tán
vào dịch não tủy đi vào não và tủy sống. U cũng có thể sang mắt bên kia qua
giao thoa mà không nhất thiết phải thấy tế bào u ở diện cắt thị thần kinh.

Hình 4. U nguyên bào võng mạc xâm lấn thị thần kinh
A. U xâm lấn toàn bộ dịch kính và thay thế toàn bộ võng mạc sát thị
thần kinh nhưng thị thần kinh (ONH) chưa có u. B. U xâm lấn thị thần kinh
nhưng chưa vượt qua lá sàng (LC). C. U vượt qua lá sàng nhưng chưa đến
diện cắt. D. U xâm lấn vào diện cắt.


8

1.2.2 Xâm lấn hắc mạc
Con đường thứ hai là u xấm lấn qua hắc mạc đi vào hốc mắt hay qua các
ống có bên trong hắc mạc như mạch máu, thần kinh, tĩnh mạch xoắn. U phát
triển ra ngoài thường do để lâu không điều trị (H 5A) và tăng nguy cơ di căn
theo đường máu và bạch huyết.

Hình 5. U nguyên bào võng mạc xâm lấn hắc mạc
A. U xâm lấn hắc mạc (Ch) khu trú. B. U xâm lấn ồ ạt
1.2.3 U phân tán theo đường máu
Di căn có thể do thâm nhiễm trực tiếp, qua thị thần kinh vào não hay qua
hắc mạc vào hốc mắt. Tế bào u vào máu có thể gây di căn mà không có biểu
hiện xâm lấn khác. Di căn thường vào phổi, xương và não.
1.2.4 U phân tán theo bạch mạch
Di căn theo bạch mạch xảy ra khi u phát triển ra trước vào kết mạc, mi

mắt và tổ chức ngoài nhãn cầu. Tổ chức lympho và bạch mạch không có trong
nhãn cầu và hốc mắt mà chỉ có ở kết mạc, da. U phải đến đó rồi mới di căn
đến các hạch.


9

U di căn ít biệt hóa hơn u nội nhãn. Các hình ảnh hoa hồng không có.
Khi thấy u bên ngoài nhãn cầu cần chẩn đoán phân biệt với u ngoại bì thần
kinh nguyên phát.
1.3 Các yếu tố giải phẫu bệnh có ý nghĩa tiên lượng
Khi di căn là tiên lượng xấu. Đa số các dấu hiệu lâm sàng không dự đoán
được U nguyên bào võng mạc di căn nhưng giải phẫu bệnh có thể dự đoán
được nguy cơ này. Các nghiên cứu đã cho thấy có mối liên quan giữa một số
dấu hiệu giải phẫu bệnh và các yếu tố tiên lượng (Bảng 1). Các yếu tố có ý
nghĩa cao là có u ở thị thần kinh sau lá sàng, u ở vị trí cắt thị thần kinh và u
lan qua củng mạc vào hốc mắt (H 4). Các yếu tố có ý nghĩa phụ thêm là u
xâm nhập tiền phòng (H 6B), u có kích thước lớn và khuếch tán vào dịch
kính, tân mạch mống mắt và glôcôm (H 2).
Bảng 1. Các yếu tố giải phẫu bệnh tiên lượng di căn của u nguyên bào
võng mạc
Yếu tố nguy cơ

Mức độ
Có hay không?
Xâm lấn hốc mắt
Xâm nhập sau lá sàng
Xâm nhập thị thần kinh
Tế bào u ở diện cắt
Có hay không?

Xâm nhập củng mạc và ra ngoài củng mạc
Ồ ạt
Xâm nhập hắc mạc
Có hay không?
Xâm nhập bán phần trước
1.3.1 Khối u xâm lấn thị thần kinh
Mức độ xâm lấn thị thần kinh có liên quan đến tiên lượng. Theo nhiều công
trình nghiên cứu, u ở bề mặt thị thần kinh có tỷ lệ tử vong 10% tương tự như
trường hợp thị thần kinh không bị tổn thương. Nếu u xâm lấn lá sàng, tỷ lệ tử
vong là 29% (H 4). Tỷ lệ này tăng lên đến 42% nếu u đi ra sau lá sàng và nếu u có
ở diện cắt thị thần kinh thì tỷ lệ tử vong là 80%. Các nghiên cứu này cho thấy tầm
quan trong của việc cắt thị thần kinh dài khi khoét bỏ nhãn cầu. Có nghiên cứu


10

cho thấy nếu cắt thị thần kinh dài > 5 mm thì tiên lượng tốt hơn là chỉ cắt được < 5
mm. Tuy nhiên có nghiên cứu lại không thấy sự khác biệt.
Vị trí của u trong thị thần cũng quan trọng, u càng gần não và càng gần
diện cắt thị thần kinh thì tiên lượng di căn càng xấu. Lượng u có trong thị thần
kinh và mức độ xâm lấn hắc mạc có ý nghĩa tiên lượng. Các bác sĩ giải phẫu
bệnh cần thống nhất cách cắt và số tiêu bản cần làm.
1.3.2 U xâm lấn hắc mạc
Về kinh điển, u xâm lấn hắc mạc được mô tả là xâm lấn nhiều hay ít
nhưng không có thống nhất về mức độ xâm lấn. Tuy nhiên, xâm lấn nhiều có
tăng nguy cơ di căn theo đường máu qua các mạch máu hắc mạc hay qua
củng mạc (H 6A).

Hình 6. U nguyên bào võng mạc xuất ngoại và xâm lấn bán phần trước
A. U xâm lấn qua hắc mạc vào tổ chức hốc mắt. B. U xâm lấn vào tiền

phòng, mống mắt và vùng bè.
Về ý nghĩa của xâm lấn hắc mạc và vai trò với khả năng sống sót vẫn còn
tranh cãi. Trong y văn 12-62% nhãn cầu bị khoét bỏ vì u nguyên bào võng mạc có
biểu hiện xâm lấn hắc mạc. Tuy nhiên không có phân loại nên nhận định còn


11

mang tính chủ quan. Có tác giả chia làm xâm lấn khu trú tức là màng Bruch bị bỡ
và < 3 đám tế bào u, trong khi xâm lấn ồ ạt thì rộng hơn thế.
Một số tác giả lại phân chia làm xâm lấn hắc mạc không ồ ạt và không ồ
ạt hay xâm lấn < 1/4 hắc mạc. Có tác giả lại phân chia thành xâm lấn nhẹ và
nặng dựa vào hắc mạc có bị u thâm nhiễm làm dày lên hay không? Nhiều
nghiên cứu nhận thấy xâm lấn hắc mạc là yếu tố nguy cơ quan trọng với tỷ lệ
tử vong từ 11% đến 81%. Tuy nhiên có tác giả cho rằng xâm lấn hắc mạc chỉ
có ý nghĩa khi kèm theo xâm lấn thị thần kinh.
1.3.3 U phát triển vào củng mạc và ra ngoài củng mạc
Các báo cảo ở các nước đã phát triển cũng nhận thấy tỷ lệ thâm nhiễm
củng mạc (1-8%) và ra ngoài củng mạc (2-13%). Tất cả đều thống nhất rằng
thâm nhiễm củng mạc và ra ngoài củng mạc là dự báo di căn. Mức độ mạch
máu khối u cũng có liên quan đến di căn trong các khối u ác tính khác.
1.3.4 Khối u ở diện cắt thị thần kinh và trong hốc mắt
Thị thần kinh là yếu tố quan trọng nhất để tiên lượng vì u nguyên bào
võng mạc có xu hướng phát triển qua thị thần kinh. Nếu có tế bào u ở diện cắt
thị thần kinh chứng tỏ u vẫn còn sót trong hốc mắt (H 4D). Khi u đã thâm
nhập tổ chức mềm của hốc mắt, u sẽ lan vào xương, qua các lỗ vào nền sọ hay
xuống mũi họng. Khi tổ chức mềm bị xâm lấn thì phải tính đến cả tổ chức này
trong các lát cắt giải phẫu bệnh kiểm tra. Hiện nay nhiều nơi đã điều trị hóa
chất trước khi khoét bỏ nhãn cầu nếu có nghi ngờ u xâm lấn ra ngoài nhãn
cầu. Kiểm tra tổ chức hốc mắt để xác định còn sót u cũng có ý nghĩa quan

trọng.
U nguyên bào võng mạc tái phát trong hốc mắt sau khoét bỏ nhãn cầu là
do tế bào u còn sót mà không điều trị. Đó có thể là do sót tế bào u mà lâm
sàng và giải phẫu bệnh không nhận thấy hay không lấy hết u trong hốc mắt
hay u còn lại trong thị thần kinh. Nếu u còn sót trong hốc mắt và di căn đặc


12

biệt khi xâm lấn thị thần kinh, tỷ lệ tử vong là 68-100%. U xâm lấn ra ngoài
nhãn cầu thường xuất hiện 6 tháng sau khi xuất hiện các triệu chứng chủ
quan. U trong hốc mắt sẽ di căn máu và bạch mạch.

Hình 7. Sơ đồ mô tả các hình thái xâm lấn của U nguyên bào võng mạc
A. U xâm lấn thị thần kinh. B. U xâm lấn hắc mạc ồ ạt (B1) và khu trú
(B2). C. U xâm lấn thể mi. D. U xâm lấn mống mắt. E. U xâm lấn vùng bè và
bán phần trước. F. U xuất ngoại.
1.3.5 U ảnh hưởng bán phần trước
Chỉ có ít báo cáo về u nguyên bào võng mạc xâm lấn mống mắt, thể mi,
tiền phòng, vùng bè và giác mạc (H 6B). Không có báo báo về kích thước u
và các yếu tố nguy cơ đi kèm với u xâm lấn tiền phòng. Các dấu hiệu lâm
sàng như tân mạch mống mắt và nhãn áp cao là dự báo của xâm lấn hắc mạc
hay thị thần kinh.


13

1.3.6 Kích thước và các đặc điểm khối u
Các quan niệm rất khác nhau về mức độ phát triển và biệt hóa. Có người
cho rằng có ý nghĩa dựa báo di căn, có người nói không. Có quan niệm về

hoại tử tổ chức nhãn cầu kèm theo với hoại tử khối u (Bảng 2) là quan trọng.
Nghiên cứu so sánh thấy ở mắt có hoại tử u và tổ chức nội nhãn nhiều thì có
kèm theo các dấu hiệu nguy cơ cao như xâm lấn thị thần kinh, hắc mạc và u
phát triển qua lá sàng. 2/11 trẻ có hoại tử nhiều bị tử vong vì di căn não mặc
dù mắt khoét bỏ không có biểu hiện xuất ngoại. Một mắt có xâm lấn ra sau lá
sàng nhưng không có u ở diện cắt. Một mắt chỉ có xâm lấn thị thần kinh. Cả
hai bệnh nhân đều có xâm lấn hắc mạc. Các bệnh nhân còn lại không có ai tử
vong vì di căn và cũng không có yếu tố nguy cơ.
Bảng 2. Các yếu tố giải phẫu bệnh tiên lượng xấu của u nguyên bào võng mạc
Yếu tố nguy cơ
Hoại tử khối u và tổ chức nội nhãn
Tân mạch khối u
Khối u lớn có phân tán tế bào vào dịch kinh
Tân mạch mống mắt
Glôcôm

Mức độ
Có hay không?
> 3,9%
Có hay không?
Có hay không?
Có hay không?

1.4 Những hạn chế của các công trình nghiên cứu
Đã có rất nhiều báo cáo về đặc điểm giải phẫu bệnh dự báo di căn. Có
một số hạn chế không thể kết luận được là: Số lượng bệnh nhân nhỏ, điều trị
không nhất quán, sử lý bệnh phẩm và có nhiều biến gây nhiễu.
1.4.1 Số lượng bệnh nhân hạn chế và điều trị không nhất quán
Số lượng bệnh nhân hạn chế và cách thức điều trị không như nhau ở các
bệnh nhân có biểu hiện giải phẫu bệnh giống nhau. U nguyên bào võng mạc là

bệnh ít gặp nên đa số là nghiên cứu hồi cứu số lượng ít. Bệnh nhân được điều
trị ở các thời điểm khác nhau và thay đổi từ 10 đến thậm chí 50 năm. Cho nên


14

số liệu rất không nhất quán về lượng, chất lượng giải phẫu bệnh, thể bệnh và
điều trị.
1.4.2 Xử lý bệnh phẩm
Có rất nhiều tranh cãi về sử lý bệnh phẩm, số lượng lát cắt và cắt ở đâu.
Sẽ phải làm gì nếu lát cắt đầu tiên không thấy xâm lấn hắc mạc hay thấy xâm
lấn nhưng ở mức độ rất khu trú.
1.4.3 Một số điểm còn chưa rõ
Thâm nhiễm hắc mạc hường xảy ra ở mắt có u nguyên bào võng mạc
tiến triển và thường kèm theo thâm nhiễm thị thần kinh, củng mạc và tiền
phòng.
2.

Kế hoạch tương lai
Có một số phương pháp đánh giá khả năng di căn. Cách thức phát triển

của u và xâm lấn các cấu trúc nội nhãn là những tiêu chí đánh giá khả năng u
di căn. Nghiên cứu trên mắt chuột sử dụng các tế bào U nguyên bào võng mạc
người cấy vào dịch kính cho thấy có một số dòng tế bào có khả năng di căn
ngay từ ban đầu và có dòng tế bào chỉ xâm lấn tại chỗ mà không di căn. Như
vậy di căn nằm ở yếu tố di truyền mà khối u có.
Để cho một khối u di căn, chỉ vài tế bào u đi vào máu hay hệ bạch huyết
là chưa đủ. Các tế bào này phải có khả năng trốn khỏi hệ miễn dịch, bám vào
thành mạch, làm phân rã chất nền của tổ chức, sinh ra mạch máu nuôi và thích
nghi với môi trường mới. Các khối u trải qua lựa chọn tự nhiên. Chỉ có những

u mang dòng tế bào bị đột biến cần để di căn mới phát tán.
2.1 Mức độ sinh mạch máu của u nguyên bào võng mạc
Một yếu tố đánh giá tiên lượng khác là khả năng sinh tân mạch của u
nguyên bào võng mạc. Nghiên cứu trên mắt đã khoét bỏ vì u nguyên bào võng
mạc một mắt cho thấy diện mạch máu chiếm >3,9% tiên lượng di căn cao hơn
u thâm nhiễm hắc mạc hay thị thần kinh.


15

2.2 Ứng dụng điều trị đích là chu trình tế bào trong quá trình di căn
Hiểu biết về sinh học khối u và môi trường u phát triển ngày càng hoàn
thiện. Các chu trình tế bào để hình thành nên khả năng di căn chưa rõ ràng.
Gần đây các tác giả đi sâu nghiên cứu vấn đề này để xây dựng điều trị theo
đích. Có một số báo cáo cho thấy có bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ
những lại di căn. Khelfaoni báo cáo 3 bệnh nhân có di căn mà không có yếu
tố nguy cơ ngoài u trước lá sàng và thâm nhiễm hắc mạc. Shields báo cáo 2
bệnh nhân di căn mà không có tổn thương hắc mạc hay thị thần kinh trên 30
lát cắt. Marback báo cáo 2 trường hợp có di căn hốc mắt và thần kinh trung
ương mà không có thâm nhiễm hắc mạc hay thị thần kinh.
2.3 Nghiên cứu tương lai
Hiện nay nghiên cứu đa trung tâm tại các quốc gia đang phối hợp đánh
giá hiệu quả điều trị bổ xung với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như
xâm lấn hắc mạc hay xâm lấn thị thần kinh, củng mạc hay bán phần trước.
Nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn thống nhất.


16

3. KẾT LUẬN

Vấn đề trẻ bị U nguyên bào võng mạc đã được khoét bỏ nhãn cầu có hay
không có nguy cơ di căn sẽ có câu trả lời nếu chúng ta xem xét các thức u
phát triển và áp dụng các tiêu chí cùng với các yếu tố tiên lượng kinh điển.
Nghiên cứu thực nghiệm, phối hợp với các bác sĩ giải phẫu bệnh và các thử
nghiệm lâm sàng cho phép ứng dụng các biện pháp điều trị nhắm vào tế bào
đích để ngăn ngừa di căn và giảm tỷ lệ tử vong.


TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.

Eagle RC Jr. The pathology of ocular cancer. Eye (Lond). 2013
Feb;27(2):128-36.

2.

Lohmann DR, Gallie BL.Retinoblastoma. In: Pagon RA, Adam MP,
Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT,
Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews ® [Internet].
Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.

3.

Dimaras H, Khetan V, Halliday W, Héon E, Chan HS, Gallie BL.
Retinoma underlying retinoblastoma revealed after tumor response to 1
cycle of chemotherapy. Arch Ophthalmol. 2009 Aug;127(8):1066-8

4.

Eagle

RC

Jr.

High-risk

features

and

tumor

differentiation

in retinoblastoma: a retrospective histopathologic study. Arch Pathol
Lab Med. 2009 Aug;133(8):1203-9
5.

Schefler AC, Abramson DH. Retinoblastoma: what is new in 20072008. Curr Opin Ophthalmol. 2008 Nov;19(6):526-34