KHẢO sát NỒNG độ NT ProBNP HUYẾT THANH ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN GIAI đoạn CUỐI CHƯA điều TRỊ THAY THẾ tại KHOA THẬN – TIẾT NIỆU BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
----------***----------

NGÔ QUANG TÙNG

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ NT-ProBNP HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN GIAI ĐOẠN CUỐI
CHƯA ĐIỀU TRỊ THAY THẾ
TẠI KHOA THẬN – TIẾT NIỆU BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2011 – 2017

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
Ths.Bs. Nguyễn Văn Thanh

Hà Nội – 2017


LỜI CẢM ƠN
Nhân dịp hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, với lòng kính trọng và
biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn tới:
Ban Giám hiệu, Bộ môn Nội tổng hợp, phòng Đào tạo Đại học trường Đại
học Y Hà Nội và khoa Thận-Tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận tốt nghiệp.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Đỗ Gia Tuyển – Phó Trưởng
Bộ môn Nội tổng hợp, Trưởng Khoa Thận – Tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo

mọi điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập và nghiên cứu tại khoa.
Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Ths.Bs. Nguyễn
Văn Thanh, giảng viên Bộ môn Nội tổng hợp trường Đại học Y Hà Nội, người thầy
đã hết lòng dạy dỗ và trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và thực
hiện đề tài này.
Với tất cả lòng kính trọng của mình, tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy
cô trong hội đồng chấm khóa luận tốt nghiệp đóng góp cho tôi những ý kiến quý
báu để tôi có thể thực hiện và hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
Các bác sỹ, điều dưỡng, nhân viên Khoa Thận-Tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai
đã giúp đỡ tôi trong quá trình làm khóa luận tốt nghiệp.
Tôi vô cùng cảm ơn những bệnh nhân đã tham gia nghiên cứu này – những
người phải mang trên mình gánh nặng bệnh tật – cũng là những người thầy giúp tôi
luôn sáng tạo, tìm tòi trong học tập và nghiên cứu khoa học, họ không thể tách rời
trong công tác nghiên cứu của tôi.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia
đình tôi và bạn bè những người luôn ở bệnh tôi, động viên tôi trong suốt quá tình
học tập và nghiên cứu để tôi yên tâm học tập, vượt qua những khó khăn trong cuộc
sống để hoàn thành khóa luận này.
Hà Nội, tháng 05năm 2017
Ngô Quang Tùng
LỜI CAM ĐOAN


Tôi xin cam đoan toàn bộ số liệu trong khóa luận tốt nghiệp này là kết quả
trung thực do tôi tiến hành nghiên cứu tại khoa Thận – Tiết niệu Bệnh viên Bạch
Mai. Những số liệu này chưa được sử dụng và công bố trong bất kì một tài liệu và
tạp chí khoa học nào. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số liệu mà tôi
đưa ra.
Hà Nội, tháng 05 năm 2017

Người làm khóa luận

Ngô Quang Tùng

MỤC LỤC



DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT
ANP…………………Peptide lợi niệu thải Natri type A
(A-type natriuretic peptide)
BN………………….. Bệnh nhân
BNP………………… Peptide lợi niệu não
(Brain natriuretic peptide)
BTGĐC …………….Bệnh thận giai đoạn cuối
CNP…………………Peptide lợi niệu thải Natri type C
(C-type natriuretic peptide)
DNP………………… Peptide lợi niệu thải Natri type D
(D-type natriuretic peptide)
EF…………………....Phân suất tống máu (Ejection Fraction)
LVDs..........................Đường kính thất trái cuối tâm thu
LVDd..........................Đường kính thất trái cuối tâm trương
KDOQI………………Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
MDRD........................Modification Diet in Renal Disease
n...................................Số bệnh nhân
NKF.............................National Kidney Foundation
NT-proBNP..................N-terminal pro-Brain-type natriuretic peptide
JNC VII.......................Joint National Comittee

DANH MỤC BẢNG


7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh thận mạn tính là vấn đề sức khỏe mang tính toàn cầu, có tần suất
tăng nhanh và đòi hỏi chi phí điều trị khổng lồ.Theo thống kê ở Mỹ, số bệnh
nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối đòi hỏi phải lọc máu đã tăng từ 340.000
lên 651.000 từ năm 1999 đến năm 2010 [1]và nó tiêu tốn đến 19,2 triệu đô la
cho bệnh nhân bệnh thận mạn ở người lớn (năm 2002). Bệnh thận mạn tính,
đặc biệt là bệnh thận giai đoạn cuối phải điều trị thay thế thực sự là một gánh
nặng bệnh tật của xã hội. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào ở quy mô
toàn quốc về tỉ lệ mắc bệnh thận mạn tính, tuy nhiên con số này ngày càng
tăng nhanh cùng với tốc độ phát triển của các yếu tố nguy cơ như tăng huyết
áp, đái tháo đường, viêm cầu thận, bệnh lý tim mạch,…trong đó có gần
80.000 người bị bệnh thận mạn tính chuyển sang giai đoạn cuối cần phải lọc
máu và hàng nghìn người khác cần ghép thận để kéo dài sự sống [1].
Mặc dù có những cải tiến đáng kể trong điều trị thay thế nhưng tỉ lệ tử
vong ở những bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối vẫn còn ở mức cao [2].
Một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở nhóm bệnh nhân này là
các biến chứng tim mạch. Năm 1998, Hội Thận học của Hoa Kỳ (National
Kidney Foundation-NKF) đã nhấn mạnh nguy cơ cao của bệnh tim mạch ở
bệnh nhân bệnh thận mạn tính và tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch cao hơn 10
đến 30 lần ở bệnh nhân lọc máu so với dân số chung [3]. Theo số liệu thống
kê của Trung tâm dữ liệu quốc gia về bệnh thận của Hoa Kỳ (USRDS-United
States Renal Data System) năm 2012 thì tỉ lệ tử vong do rối loạn nhịp là
26,5% và suy tim là 5,9% [4]. Tuy nhiên, việc chẩn đoán suy tim cho các
bệnh nhân này lại không dễ dàng do sự trùng lặp các triệu chứng của suy tim
và suy thận như phù, giảm gắng sức, khó thở. Trong những năm gần đây, trên

thế giới đã có nhiều nghiên cứu về vai trò của các dấu ấn sinh học đặc trưng
trong chẩn đoán, theo dõi và điều trị suy tim, trong đó nổi bật là N-terminal


8

pro–Brain –Type Natriuretic Peptid (NT-proBNP)-một chất được giải phóng
bởi tế bào cơ tim khi bị kéo giãn [5]. Ví dụ như nghiên cứu của các tác giả
Yee-Moon Wang Angela (2007) và Matthew A. Roberts (2008) đều ghi nhận
rằng nồng độ NT-proBNP tăng cao là yếu tố dự báo suy tim và các biến cố tim
mạch về sau [6],[7]. Tại Việt Nam,đã có nhiều nghiên cứu về vai trò của NTproBNP trong chẩn đoán và theo dõi suy tim, trong tiên lượng hội chứng vành
cấp, giúp chẩn đoán phân biệt nguyên nhân khó thở do bệnh lí tim mạch hay
hô hấp, … Tuy nhiên, các nghiên cứu này chủ yếu thực hiện trên nhóm bệnh
nhân mắc bệnh lí tim mạch, hô hấp và bệnh thận giai đoạn cuối đã điều trị
thay thế (thận nhân tạo chu kỳ và lọc màng bụng). Chính vì vậy, chúng tôi
thực hiện đề tài“Khảo sát nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân
bệnh thận giai đoạn cuối chưa điều trị thay thế tại khoa Thận-Tiết niệu
Bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu:
1.Khảo sát nồng độ NT-ProBNP huyết thanh ở bệnh nhân bệnh thận giai
đoạn cuối chưa điều trị thay thế tại Khoa Thận – Tiết niệu Bệnh viện Bạch
Mai.
2.Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ NT-ProBNPhuyết thanh với một số
yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm bệnh nhân trên.


9

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về bệnh thận mạn tính và bệnh thận giai đoạn cuối
1.1.1. Định nghĩa về bệnh thận mạn

Theo KDIGO 2012: Bệnh thận mạn tính (Chronic Kidney Disease CKD) được định nghĩa là những bất thường về cấu trúc hay chức năng thận,
kéo dài trên 3 tháng và ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh [8].
1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn
Theo KDOQI 2002 (Kidney disease outcomes quality initiative) bệnh
thận được coi là mạn tính khi có một trong hai tiêu chuẩn sau đây[1]:
- Tổn thương thận kéo dài trên 3 tháng (có kèm hoặc không kèm giảm
mức lọc cầu thận) dẫn đến sự thay đổi về cấu trúc hoặc rối loạn chức
năng thận, bao gồm:
• Bất thường mô bệnh học thận phát hiện qua sinh thiết thận.
• Bằng chứng tổn thương thận qua xét nghiệm nước máu hoặc nước
tiểu, hoặc chẩn đoán hình ảnh.
- Mức lọc cầu thận giảm <60ml/phút/1,73m 2 da kéo dài trên 3 tháng,
kèm hoặc không kèm bằng chứng của tổn thương thận.
Cần lưu ý mức lọc cầu thận và albumin niệu chỉ phản ánh chính xác giai
đoạn bệnh thận mạn khi chức năng thận ổn định (không thay đổi trong 3
tháng xét nghiệm lặp lại) và sau khi đã loại bỏ các yếu tố làm nặng thêm tạm
thời tình trạng suy thận.
1.1.3. Bệnh thận giai đoạn cuối
Phân loại giai đoạn bệnh thận mạn tính
Năm 2002, NKF-KDOQI (National Kidney Foundation-Kidney Disease
Outcomes Quality Initiatives) phân loại bệnh thận mạn tính thành 5 giai đoạn
dựa vào mức lọc cầu thận [3],[1].


10

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn bệnh thận mạn dựa vào mức lọc cầu thận
Giai đoạn

Định nghĩa

MLCT(ml/phút/1,73m2 da)

1

MLCT bình thường hoặc tăng

≥90

2

Mức lọc cầu thận giảm nhẹ

89-60

3

Mức lọc cầu thận giảm trung bình

59-30

4

Mức lọc cầu thận giảm nặng

29-15

5

Bệnh thận giai đoạn cuối- Cần

điều trị thay thế thận

<15

Bệnh thận giai đoạn cuối (End Stage Renal Disease) là giai đoạn nặng nhất
của bệnh thận mạn, hậu quả cuối cùng là hội chứng ure máu cao. Các biểu
hiện lâm sàng là do hậu quả của tình trạng tích tụ độc chất, nước, điện giải
trong máu. Bệnh thận giai đoạn cuối tương ứng với bệnhthậnmạntính
giaiđoạn 5 (Mức lọc cầu thận <15ml/phút/1,73m 2 da), đòi hỏi phải điều trị
thay thế [1].
1.1.4. Các biến chứng của bệnh thận mạn tính
Bệnh thận mạn tính gây ra nhiều biến chứng, bao gồm [1]:
-

Biến chứng tim mạch.
Biến chứng ở phổi.
Rối loạn nước điện giải và thăng bằng kiềm toan.
Thay đổi về huyết học với thiếu máu là tình trạng phổ biến.
Rối loạn lipid máu là nguyên nhân làm gia tăng tình trạng xơ vữa động
mạch, gây thiếu máu não,nguy hiểm nhất là thiếu máu cơ tim và nhồi

máu cơ tim.
- Loạn dưỡng xương.
- Biến chứng thần kinh trung ương như bệnh não do ure máu cao, rối
loạn thần kinh trung ương ở bệnh nhân lọc máu chu kì.
- Biến chứng thần kinh ngoại biên như viêm đa dây thần kinh.
- Biến chứng tiêu hóa với biểu hiện chán ăn,viêm loét dạ dày…
- Rối loạn dinh dưỡng.

11

- Rối loạn về nội tiết như bất thường về tạo tinh trùng ở nam giới; rong
kinh, mất kinh ở nữ giới.
1.1.5. Biến chứng tim mạch của bệnh thận mạn tính
Biến chứng tim mạch là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở BN bệnh
thận mạn tính, nhất là BN bệnh thận giai đoạn cuối.
Các tổn thương bao gồm[1]:
- Tăng huyết áp gặp ở 80-90% số bệnh nhân BTGĐC và thường dẫn đến
hàng loạt các biến chứng nặng nề ở tim,não,mắt…. làm tăng tỉ lệ tử
vong.
- Viêm màng ngoài tim và tràn dịch màng ngoài tim do tăng ure máu.
- Bệnh lí van tim: Tình trạng giảm chức năng thận làm tăng vôi hóa vòng
van, dày và xơ cứng lá van.
- Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo chu kì.
- Rối loạn nhịp tim do rối loạn điện giải (tăng kali máu), bệnh lí mạch
vành.
- Phì đại thất trái, rối loạn chức năng thất trái và suy tim trái là một trong
những nguyên nhân gây tử vong của bệnh nhân thận nhân tạo chu kì.
Trong đó rối loạn chức năng thất trái ở bệnh nhân bệnh thận mạn được
quan tâm hơn cả. Bệnh nhân BTGĐC có rối loạn chức năng thất trái có thể
biểu hiện trên phương diện lâm sàng bằng suy tim, loạn nhịp tim, tụt huyết áp
lúc điều trị hay các triệu chứng thiếu máu cơ tim và cả hai thể rối loạn chức
năng tâm trương lẫn chức năng tâm thu đều có thể gặp [9],[10].
Rối loạn chức năng tâm trương thất trái thường có trước rối loạn chức
năng tâm thu thất trái. Rối loạn chức năng tâm trương thường biểu hiện bằng
suy tim xảy ra khi bệnh nhân chỉ hơi thừa nước và muối, hiếm khi xảy ra biểu
hiện suy tim khi thể dịch bình thường. Ngược lại rối loạn chức năng tâm thu

12

khi trầm trọng sẽ gây suy tim ứ huyết dù bệnh nhân không thừa muối nước
[9],[11].
Rối loạn chức năng tâm thu thất trái có biểu hiện lâm sàng bằng suy tim
ứ huyết, tụt huyết áp khi lọc máu bằng thận nhân tạo hoặc loạn nhịp tim, rối
loạn chức năng tâm thu thất trái khi phân suất tống máu EF≤ 55% và phân
suất co cơ FS ≤ 28%. Ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ, rối loạn chức năng
tâm thu thất trái thường do bệnh cơ tim giãn, đôi khi do giảm động lan tỏa mà
không có giãn buồng thất trái [11]. Yếu tố nguy cơ đưa đến bệnh cơ tim giãn
ở bệnh nhân bệnh thận mạn chưa được biết rõ. Có thể do tuổi, hút thuốc, thiếu
máu cơ tim cục bộ và tăng photphatase kiềm do cường cận giáp. Rối loạn
chức năng tâm thu thường thấy ở 15% bệnh nhân BTGĐC. Rối loạn chức
năng thất trái có tiên lượng xấu, với thời gian sống sót 45 tháng so với nhóm
không có rối loạn này là 54 tháng [11].
- Biến chứng mạch máu là các tổn thương xơ vữa thành mạch, xuất hiện
sớm ở động mạch chủ, động mạch vành và các động mạch ngoại vi
như động mạch cảnh, động mạch đùi [9],[12].
1.2. Tổng quan về NT-ProBNP
1.2.1. Nguồn gốc, cấu trúc, tác dụng sinh học của NT-proBNP
1.2.1.1. Nguồn gốc
Peptit lợi niệu typ-B còn gọi là peptid lợi niệu não(BNP- Brain
Natriuretic Peptide) được phát hiện vào năm 1988 sau khi phân lập từ não
lợn.Tuynhiên, BNP được phát hiện sớm có nguồn gốc từ tim, đại diện cho
nhóm hormon của tim [13],[14]. Nguồn gốc chính tổng hợp và tiết ra BNP là
cơ tâm thất. Phân tử BNP người được mã hóa bởi gen ở vị trí nhiễm sắc thể số


13

1 bao gồm 3exon và 2 intron. Tiền hormon BNP(pro-BNP) bao gồm 108 acid
amin [13],[14].
Khi phân tử pro-BNP được tiết vào trong tuần hoàn, nó được tách tại
đoạn C-tận cùng thành BNP hoạt hóa với 32 acid amin và NT-proBNP không
hoạt hóa có 76 acid amin.
1.2.1.2. Cấu trúc
Sản phẩm đầu tiên của BNP là pre-proBNP1-134 . Peptide này nhanh
chóng tách bỏ 26 acid amin để tạo thành tiền hormon BNP với 108 acid amin
là pro-BNP1-108. Sau đó, pro-BNP1-108 được chia tách bởi các men thủy phân
protein gồm furin và corin thành 2 phần: Đoạn cuối gồm 76 acid amin (NTproBNP1-76) không có hoạt tính sinh học và phân tử 32 acid amin (BNP1-32) có
hoạt tính sinh học, đặc trưng là cấu trúc vòng 17 acid amin được liên kết bởi
cầu nối disulfid cystein [13].
Phân tử BNP1-32 được tách thành BNP3-32 bởi dipeptidyl peptidase IV hoặc
BNP7-32 bởi peptidase meprin A. Các peptide này ít có hoạt tính sinh học [13].

Pre-proBNP1-134
26 amino acid
ProBNP1-108

NT-proBNP1-76

BNP1-32

DPP-IV
BNP3-32

proBNP1-108

Meprin A
BNP7-32

14

Phân tử BNP được đào thải khỏi huyết tương do gắn với thụ thể peptide
thải natri typ C(NPR-C) và thông qua quá trình thủy phân thành các phân tử
protein bởi những endopeptidase trung tính. Ngược lại, phân tử NT-proBNP
được chủ yếu qua thận [13].
Thời gian bán hủy của phân tử BNP là 20 phút và NT-proBNP là 120
phút. Điều này giải thích tại sao giá trị nồng độ NT-proBNP huyết thanh cao
hơn 6 lần sovới BNP, mặc dù cả 2 phân tử này được phóng thích với nồng độ
cân bằng [14].


15

Bảng 1.2: Đặc điểm của BNP và NT-ProBNP
Đặc điểm

BNP

NT-proBNP

Số acid amin

32

76

Trọng lượng phân tử (Kd)

3,5

8,5

Thời gian bán hủy (phút)

22

60-120

Tính ổn định

6 giờ

12 giờ
Thận

-Thụ thể thanh thải

Endopeptidase
trung tính
NPR-C

Tương quan với độ lọc cầu thận

Trung bình

Mạnh

Tác dụng sinh học

Có

Không

Giới hạn lâm sàng (pg/ml)

0-5000

0-35000

Thanh thải
-Cơ chế chủ yếu

Thận

1.2.1.3. Tác dụng sinh học của NT-proBNP
Tác dụng sinh học của BNP trong hệ thống tuần hoàn gián tiếp thông qua
tương tác với thụ thể peptide thải natri type A (NPR-A) tạo ra sản phẩm
cGMP nội bào. Tác dụng sinh học chính của BNP là thải natri niệu, lợi tiểu,
giãn mạch ngoại biên, ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron và thần kinh
giao cảm. Ngoài ra, nồng độ BNP cũng ức sự co tế bào cơ tâm thất, quá trình
tái cấu trúc và viêm của tế bào cơ tim và cơ trơn [15]. Với NT-proBNP thì
hiện tại người ta cho rằng NT-proBNP không có tác dụng sinh lí nào [16].
1.2.2. Cơ chế phóng thích nồng độ NT-proBNP huyết thanh
Cơ tâm thất sản xuất 70% nồng độ NT-proBNP huyết thanh và một lượng nhỏ
do tâm nhĩ. Ngoài ra, NT-proBNP còn được sản xuất ở não, phổi, thận, động
mạch chủ và tuyến thượng thận với nồng độ thấp hơn ở tâm nhĩ [13]. Các
nghiên cứu đã cho thấy sự liên quan giữa kích thước buồng thất trái, áp lực

16

cuối tâm trương thất trái và nồng độ NT-proBNP huyết thanh và sự phóng
thích của nồng độ NT-proBNP huyết thanh được điều tiết bởi cả áp lực và thể
tích thất trái [13],[14]. Ngoài ra, NT-proBNP cũng được giải phóng nhanh sau
tổn thương thiếu máu cơ tim cấp, điều này có lẽ do nhiều yếu tố khác nhau
như thiếu máu cơ tim làm tăng tình trạng căng giãn tế bào cơ tim, dẫn đến rối
loạn chức năng tâm thu và/hoặc tâm trương thất trái là tác nhân quan trọng
gây phóng thích NT-proBNP huyết thanh.
1.2.3. Sự thanh thải của NT-ProBNP
Phân tử BNP được thanh thải qua thận do gắn kết với thụ thể peptide
thải natri niệu typy C hoặc bị phân cắt thành các đoạn protein thông qua hoạt
động của enzyme endopeptidase trung tính trong máu. Ngược lại, NT-ProBNP
không có cơ chế thanh thải chủ động mà nó được thải thụ động chính qua thận
[13],[17].Trước đây, các tác giả cho rằng NT-proBNP được thải duy nhất ở
thận và phụ thuộc nhiều vào chức năng thận hơn BNP. Tuy nhiên, các nghiên
cứu đã chứng minh rằng tỉ lệ bài tiết qua thận của NT-proBNP và BNP là như
nhau và chỉ khoảng 15-20% [13]. Chức năng thận ảnh hưởng quan trọng đến
cả nồng độ BNP và NT-proBNP huyết thanh. Khi mức lọc cầu thận bình
thường, sự ảnh hưởng này là tương đương nhau giữa BNP và NT-proBNP.
Nhưng khi mức lọc cầu thận thấp (<30ml/phút/1,73m 2 da) ảnh hưởng đến NTproBNP có thể ít hơn [18].
1.2.4. Định lượng nồng độNT-proBNP
Hunt và cộng sự là những người đầu tiên đưa ra phương pháp xét
nghiệm định lượng NT-proBNP huyết thanh.Về sau, nhiều phương pháp định
lượng khác được tìm ra và phát triển [15]. Tất cả các phương pháp này đều
dựa trên sự cạnh tranh trực tiếp của kháng thể. Hiện nay, xét nghiệm NTproBNP huyết thanh bằng phương pháp miễn dịch điện hóa huỳnh quang và
phương tiện xét nghiệm hoàn toàn tự động được tìm ra và phát triển rộng rãi.

17

Kháng thể gắn trực tiếp vào vị trí acid amin 1-21 và 39-50 của phân tử NTproBNP [15].
Xét nghiệm NT-proBNP được tiến hành bằng xét nghiệm miễn dịch
điện hóa huỳnh quang ECLIA (Electrochemiluminescence immunoassay) trên
máy Roche Elecsys 2010 và phân tích xét nghiệm miễn dịch bằng
MODULAR ANALYTICS E170 [19]. Phương pháp định lượng nồng độ NTproBNP huyết thanh của hãng Roche bằng cách dùng 2 kháng thể đơn dòng
để kết hợp với kháng nguyên tại vị trí acid amin 1-21 và 39-50. Một kháng
thể được đánh dấu với Biotin và một kháng thể khác được đánh dấu bằng
phức hợp Ruthenium, để gắn với NT-proBNP hình thành phức hợp kẹp. Sự
phát hiện được hỗ trợ bởi chất đánh dấu vi thể Streptavidin. Giới hạn phát
hiện của xét nghiệm là 5 pg/ml [19].Các xét nghiệm định lượng NT-proBNP
huyết thanh không đồng nhất kết quả,việc phát hiện NT-proBNP phụ thuộc
vào chính kháng thể gắn kết và phương pháp xét nghiệm đặc hiệu[15].


18

Bảng 1.3 : Xét nghiệm định lượng nồng độ NT-proBNP
Tác giả

Phương pháp

Hughes
Schulz
Mueler
Protera

Miễn dịch huỳnh quang

Miễn dịch phóng xạ
Miễn dịch men
Miễn dịch điện hóa huỳnh quang

Gía trị trung bình
(pmol/l)
159(120-245)
29 (13-75)
78 (38-145)
6,1 ± 4,1

1.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ NT-proBNP huyết thanh
Bảng 1.4 : Một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ NT-proBNP [18]
Yếu tố ảnh hưởng

BNP

NT-proBNP

Suy thận

↑↑

↑↑↑

Bệnh van động mạch chủ

↑

↑

Bệnh van 2 lá

↑

↑

Rung nhĩ

↑

↑

Thiếu máu cơ tim

↑

↑

Có thai

↑

↑

Trẻ sơ sinh

↑

↑

Đái tháo đường

↑

↑

Tăng áp động mạch phổi, thuyên
tắc phổi

↑

↑

BN suy kiệt nặng

↑↑↑↑

↑↑↑↑

Xuất huyết não, nhồi máu não

↑

↑


19

• Giới tính: Nồng độ NT-proBNP ở nữ giới cao hơn nam giới[17],[18].

Sự khác biệt này có lẽ gián tiếp bởi tác dụng của estrogen, giả thuyết
này được chứng minh qua khảo sát trên những phụ nữ bổ sung estrogen
cho thấy tăng nhẹ nồng độ NT-proBNP huyết thanh hơn những người
không bổ sung estrogen. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu gần đây chứng
minh nồng độ NT-proBNP có liên quan đến androgen hơn là
estrogen[18].
• Tuổi: Nhiều nghiên cứu cho thấy mối tương quan thuận giữa nồng độ
NT-proBNP huyết thanh với lớn tuổi. Điều này giải thích là do tăng
khối lượng cơ tim và giảm mức lọc cầu thận[17],[18]. Mặc dù, NTproBNP và BNP được phân tách ra với mức nồng độ như nhau nhưng
sự liên quan giữa nồng độ NT-proBNP và BNP với độ tuổi là khác
nhau.
• Bệnh phổi: Làm tăng áp lực động mạch phổi và quá tải thể tích hoặc áp
lực thất phải có thể làm mức NT-proBNP cao hơn[20].
• Béo phì: Là 1 yếu tố làm giảm nồng độ NT-proBNP. Mehdra đã chứng
minh rằng có mối quan hệ nghịch đảo đáng kể giữa BMI và nồng độ
NT- proBNP trong huyết thanh[21].
• Một số bệnh lí: Bệnh van động mạch chủ, bệnh van 2 lá, rung nhĩ, thiếu
máu cơ tim, xuất huyết não, nhồi máu não[18]
1.2.6. Ứng dụng lâm sàng của NT-proBNP
Qua nhiều nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước, đã chứng minh
được NT-proBNP được coi như chất chỉ điểm sinh học quan trọng trong:
- Chẩn đoán suy tim sung huyết.
- Sàng lọc bệnh nhân khó thở do bệnh tim mạch hoặc không do
bệnh tim mạch ở bệnh nhân vào viện cấp cứu.
- Phân tầng nguy cơ của nhồi máu cơ tim , giúp tiên lượng bệnh
nhân nhồi máu có tim.


20

- Đánh giá nguy cơ suy tim, nguy cơ tiến triển thành nhồi máu cơ
tim ở bệnh nhân có hội chứng vành cấp.
- Đánh giá rối loạn chức năng tim, nhất là chức năng tâm thất.
1.3. Tình hình nghiên cứu về NT-proNBP ở bệnh nhân bệnh thận mạn
tính
1.3.1. Nghiên cứu nước ngoài
Nghiên cứu của tác giả Mc Cullough (2003) trên 1452 BN mắc bệnh thận
mạn tính giai đoạn III, kết quả cho thấy điểm cắt nồng độ NT-proBNP huyết
thanh bằng 200 (pg/ml) cho phép chẩn đoán loại trừ suy tim (với độ nhạy
là90%, độ đặc hiệu là 73%)[22].
Nghiên cứu của tác giả Anwarudin (2006) trên 599 BN bệnh thận mạn có
triệu chứng khó thở, kết quả là điểm cắt nồng độ NT-proBNP huyết thanh
bằng 1200 pg/ml cho phép loại trừ suy tim (với độ nhạy là 89% , độ đặc hiệu
là 72% ) [23].
Nghiên cứu của tác giả Jafri (2013) trên 190 BN bệnh thận mạn giai đoạn
III - IV cho thấy nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở nhóm BN bệnh thận mạn
giai đoạn IV cao hơn so với giai đoạn III [24].
Gutierrez Orlando M. và cộng sự (2008) đo nồng độ NT-proBNP ở 2990
bệnh nhân BTGĐC đang điều trị TNTCK,theo dõi trong vòng 1 năm cho thấy
tăng nồng độ NT-proBNP tương quan thuận với tỉ lệ tử vong chung và tỉ lệ tử
vong do bệnh tim mạch ở các BN này [25].
1.3.2. Các nghiên cứu trong nước
Nghiên cứu của tác giả Hoàng Bùi Bảo, Huỳnh Văn Minh (2010) trên
30 bệnh nhân BTGĐC thận nhân tạo chu kì và nhóm chứng gồm 30 BN khỏe
mạnh. Kết quả là nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân thận nhân tạo


21

chu kỳrất cao và có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng

(p<0,0001)[26].
Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Tấn Sơn (2011) trên 60 bệnh nhân
BTGĐC điều trị lọc màng bụng liên tục ngoại trú, kết quả cho thấy có mối
tương quan thuận chặt chẽ giữa nồng độ NT-proBNP huyết thanh với mức độ
suy tim trên lâm sàng (r = 0,847)[27].
Nghiên cứu của tác giả Trần Tuấn Anh (năm 2013) trên 62 BN điều
trịthận nhân tạo chu kỳtại Bệnh viện Thận Hà Nội, kết quả cho thấy nồng độ
NT-proBNP huyết thanh trung bình 906,6 ± 1171,2(pmol/l) tương đương
7666,9 ± 9904,5 pg/ml [28].
Nghiên cứu của tác gỉa Tạ Mạnh Cường (2011) trên 106 BN suy tim,
kết luận rằng định lượng nồng độ NT-proBNP là một phương pháp hữu ích
trong chẩn đoán và đánh giá, mức độ suy tim [29].
Nghiên cứu của tác giả Huỳnh Kim Gàn và cộng sự (2008) trên 58 BN
suy tim, kết quả cho thấy mức độ suy tim càng nặng thì nồng độ NT-proBNP
càng cao, nồng độ NT-proBNP và phân suất tống máu EF có tương quan
nghịch [30].
Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Minh Trí (2009) trên 35 BN cho thấy
mức độ suy tim càng nặng thì nồng độ NT-proBNP càng cao, nồng độ NTproBNP tương quan thuận với mức độ suy tim theo phân độ NYHA [31].

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU


22

2.1. Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành trên 76 BN mắc bệnh thận
giai đoạn cuối chưa điều trị thay thế tại khoa Thận – Tiết niệu Bệnh viện Bạch
Mai.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
2.1.1.1. Lựa chọn bệnh nhân

• BN mắc bệnh thận giai đoạn cuối (MLCT< 15 ml/phút/1,73 m2 da).
Theo phân loại giai đoạn bệnh thận mạn tínhcủa Hội Thận học Hoa Kì
(2002) [3].
Giai đoạn

Định nghĩa

MLCT

1

MLCT bình thường hoặc tăng

≥90

2

Mức lọc cầu thận giảm nhẹ

89-60

3

Mức lọc cầu thận giảm trung bình

59-30

4

Mức lọc cầu thận giảm nặng

29-15

5

Bệnh thận giai đoạn cuối- Cần điều
trị thay thế thận

<15

• Chưa được điều trị thay thế (bao gồm chạy thận nhân tạo chu kì, lọc
màng bụng liên tục ngoai trú và ghép thận).
• Những bệnh nhân trong nghiên cứu này bao gồm cả những bệnh nhân
đang điều trị bảo tồn và những bệnh nhân có chỉ định nhưng đang chờ
đợi các biện pháp điều trị thay thế thận suy.
2.1.1.2. Chẩn đoán có suy thận
Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng công thức MDRD ước đoán
mức lọc cầu thận từ creatinin huyết thanh [3]:
MLCT (ml/phút/1,73m2 da) = 186×(Creatinin huyết thanh)-1,154 ×(tuổi)-0,203


23

Nhân với 0,742 nếu là nữ.
2.1.1.3. Chẩn đoán tính chất mạn tính của bệnh thận
• Tiền sử : Có tiền sử bệnh thận tiết niệu hoặc các bệnh liên quan đến
thận tiết niệu (tăng huyết áp, đái tháo đường…).
• Lâm sàng : Có thể biểu hiện thiếu máu, tăng huyết áp, triệu chứng da
và các triệu chứng của hội chứng ure máu cao.
• Cận lâm sàng : Có thiếu máu tương đương với mức độ suy thận. Siêu

âm có thể thấy hai thận teo nhỏ.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• Bệnh nhân suy thận cấp, đợt cấp suy thận mạn chưa đánh giá được giai
đoạn suy thận.
• Bệnh nhân đã điều trị thay thế thận.
• Bệnh nhân mắc kèm bệnh lí phổi tắc nghẽn mạn tính, ung thư, bệnh van
tim thực thể, hội chứng vành cấp và bệnh lí ảnh hưởng đến nồng độ
NT-proBNP.
• Bệnh nhân được can thiệp tim mạch.
• Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu này được tiến hành tại khoa Thận –Tiết niệu Bệnh viện
Bạch Mai từ tháng 10/2016 đến tháng 5/2017.
2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi gồm 76 bệnh nhân BTGĐC đủ tiêu
chuẩn nghiên cứu.


24

2.4. Phương pháp nghiên cứu
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang, tất cả bệnh nhân
đều được tiến hành nghiên cứu theo các bước thống nhất[32].
2.4.2. Phương pháp tiến hành
2.4.2.1. Hỏi tiền sử và thông tin cá nhân
- Tuổi: Tính theo năm. Nhóm nghiên cứu được chia thành các nhóm : ≤
20 tuổi, từ 21-40 tuổi, từ 41-60 tuổi và trên 60 tuổi.
- Giới: Phân thành hai nhóm là nam giới và nữ giới.
- Thời gian mắc bệnh thận mạn: Tính bằng tháng

- Nguyên nhân gây BTGĐC: Viêm cầu thận mạn, đái tháo đường và các
nguyên nhân khác (viêm thận bể thận, bệnh mạch thận, lupus, …).
2.4.2.2. Lâm sàng
Gồm hỏi bệnh và khám lâm sàng, thu thập thông tin từ bệnh án các thông tin
sau:
- Khó thở: Phân thành 2 nhóm là BN có khó thở và BN không khó thở.
- Phù: Phân thành 2 nhóm là BN có phù và BN không phù.
- Đo chiều cao tính bằng mét (m) và cân nặng tính bằng kilogam
(kg),tính toán chỉ số BMI (kg/m2).
- Huyết áp: Phân thành 2 nhóm là BN có tăng huyết áp và BN không
tăng huyết áp theo tiêu chuẩn chẩn đoán THA của JNC VII, đơn vị tính
là mmHg.
2.4.2.3. Cận lâm sàng
- Công thức máu : Hồng cầu, Hemoglobin, Hematocrit.
- Sinh hóa máu: Ure, Creatinin, Axit Uric, Albumin,Protein, Cholesterol,
Triglycerid, LDL-C, HDL-C, calci toàn phần, photpho, PTH và NTproBNP. Định lượng nồng độ NT-proBNP trong nghiên cứu này được


25

đo bằng phương pháp miễn dịch hóa phát quang trên máy Cobas của
hãng Roche, tại khoa Hóa sinh- Bệnh viện Bạch Mai.
- Chẩn đoán hình ảnh và thăm dò chức năng:
• Siêu âm tim: Đánh giá các thông số là phân suất tống máu thất trái
EF (%), đường kính thất trái cuối tâm thu và tâm trương (mm).
• Điện tâm đồ: Đánh giá chỉ số Sokolow- Lyon RV 5 + SV1. Đơn vị
tính là mV.
2.4.3. Một số tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu
2.4.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán THA theo JNC VII
Bảng 2.1: Phân loại THA theo JNC VII[33]

Phân độ

HA tâm thu (mmHg)

HA tâm trương
(mmHg)

Bình thường

<120

<80

Tiền THA

120-139

80-89

THA độ I

140-159

90-99

THA độ II

>160

>100

2.4.3.2. Tiêu chuẩn phân loại mức độ thiếu máu dựa vào nồng độ
Hemoglobin theo WHO
Bảng 2.2: Phân độ thiếu máu dựa vào nồng độ Hemoglobin
Đánh giá
Bình thường
Thiếu máu nhẹ
Thiếu máu vừa
Thiếu máu nặng

Hemoglobin ( g/l )
≥ 120
90 – < 120
70 – < 90
< 70