SỰ bộc lộ dấu p16 TRONG UNG THƯ BIỂU mô vú xâm NHẬP tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN ĐÌNH THẠCH

sù BéC Lé DÊU P16 TRONG UNG TH¦ BIÓU
M¤ Vó
X¢M NHËP T¹I BÖNH VIÖN K
Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh
Mã số

: 60720102

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG KHOA HỌC:
TS. BÙI THỊ MỸ HẠNH

HÀ NỘI – 2017


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
BM
Cs
ĐMH
DNA
EGFR

Biểu mô

Cộng sự
Độ mô học
Deoxyribonucleic acid
Epidermal
growth

ER
HE
HMMD
NPI

receptor
Estrogen receptor
Hematoxylin and eosin
Hóa mô miễn dịch
Nottingham prognostic index

NST
PR
PR
TDLU

Chỉ số tiên lượng Nottingham
Nhiễm sắc thể
Progesterone receptor
Progesterone receptor
Terminal ductal lobular unit

UT
UTV

UTVBMVXN

(Đơn vị tiểu thùy ống tận)
Ung thư
Ung thư vú
Ung thư biểu mô tuyến vú

WHO

xâm nhập
World Health Organization
(Tổ chức Y tế Thế giới)

factor


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1.GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC.....................................................................3
1.1.1. Giải phẫu tuyến vú............................................................................3
1.1.2. Mô học tuyến vú................................................................................4
1.2.MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM UTV....................................................................5
1.2.1. Dịch tễ UTV......................................................................................5
1.2.2. Tuổi bệnh nhân..................................................................................6
1.2.3. Vị trí khối u.......................................................................................6
1.2.4. Phân loại mô học...............................................................................7
1.2.5. Giai đoạn của UT..............................................................................8
1.2.6. Hạch vùng.........................................................................................8
1.2.7. Độ mô học.......................................................................................10

1.2.8. Chỉ số tiên lượng Nottinghan (NPI)................................................12
1.2.9. Xâm nhập mạch máu và bạch huyết...............................................13
1.2.10. Hoại tử u........................................................................................13
1.3.VAI TRÒ CỦA CÁC DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG
CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG.....................................................13
1.3.1. Vai trò của HMMD và phân loại phân tử UTV...............................13
1.3.2. Vai trò của p16 trong chẩn đoán và phân loại UTBMVXN............16
1.3.3. Thụ thể estrogen và progesteron.....................................................23
1.3.4. Her-2/neu.........................................................................................24
1.3.5. Ki-67...............................................................................................25
1.3.6. EGFR...............................................................................................26
1.3.7. CK 5/6.............................................................................................26


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........27
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................27
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.............................................................27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................27
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................27
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................27
2.2.2. Cỡ mẫu............................................................................................27
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu.......................................................28
2.2.4. Chỉ số, biến số nghiên cứu và cách đánh giá..................................32
2.2.5. Địa điểm nghiên cứu.......................................................................34
2.2.6. Xử lý số liệu....................................................................................34
2.2.7. Hạn chế sai số..................................................................................35
2.3. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU..................................................................35
2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU........................................................................36
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................37
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC.....................................................37

3.1.1. Tuổi.................................................................................................37
3.1.2. Vị trí khối u.....................................................................................37
3.1.3. Kích thước khối u............................................................................37
3.1.4. Giai đoạn bệnh theo TMN...............................................................38
3.1.5. Tình trạng di căn hạch UTTVXN...................................................38
3.1.6. Phân loại mô học............................................................................38
3.1.7. Độ mô học.......................................................................................39
3.1.8. Chỉ số Nottingham..........................................................................41
3.1.9. Phân loại phân tử.............................................................................41
3.2. SỰ BỘC LỘ P16 VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN............................42
3.2.1.Tỷ lệ bộc lộ p16 trong UTBMVXN.................................................42


3.2.2. Liên quan một số yếu tố ls và gpb sự bộc lộ dấu ấn p16................42
3.2.3. Liên quan giữa tình trạng di căn hạch và sự bộc lộ p16..................43
3.2.4. Liên giữa sự bộc lộ Ki67 với p16....................................................43
3.2.5. Liên quan giữa sự bộc lộ ER, PR với p16.......................................43
3.2.6. Liên quan giữa các nhóm phân tử và sự bộc lộ p16........................44
3.2.7. Liên quan giữa chỉ số NPI và sự bộc lộ p16...................................44
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................45
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................46
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................46
DỰ KIẾN TIẾN ĐỘ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI...............................................47
DỰ KIẾN KINH PHÍ....................................................................................48
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Giải phẫu tuyến vú phải............................................3

Hình 1.2. Mô học tuyến vú.......................................................4
Hình 1.3. Con đường P16 - CDK4/6 - pRb...............................17
Hình 2.1: Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER và PR
..................................................................................30


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là ung thư (UT) thường gặp nhất và là
nguyên nhân chính gây ra tử vong do UT ở nữ giới trên thế
giới cũng như Việt Nam. Theo GLOBOCAN (2012), ước tính có
1.677.000 trường hợp UTV mới mắc và 522.000 trường hợp tử
vong do UTV trên thế giới [1]. Ở Mỹ, năm 2012 đã có 232.714
trường hợp UTV mới được phát hiện ở nữ và 43.909 trường
hợp tử vong, như vậy, cứ 5-6 phụ nữ được chẩn đoán là UTV
thì có một người tử vong [2]. Theo ước tính năm 2017, ở Mỹ có
252.710 phụ nữ sẽ được chẩn đoán là ung thư biểu mô vú
xâm nhập (UTBMVXN) và 63.410 trường hợp UTV tại chỗ [3].
Tại Việt Nam, UTV có tỷ lệ mắc cao nhất trong các UT ở nữ
giới; tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là
28,1/100.000 phụ nữ [4]. Cũng theo GLOBOCAN, UTV ở Việt
Nam năm 2012 chiếm 20,3% các loại UT ở nữ giới và tử vong
chiếm 13% các trường hợp tử vong do UT [1]. Chính vì sự phổ
biến và gánh nặng của UTV mang lại, nên có rất nhiều nghiên
cứu về căn bệnh này nhằm phát hiện sớm và điều trị tốt nhất
cho bệnh nhân UTV.
Gần đây, kết quả điều trị UTV đang từng bước được cải
thiện nhờ những tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm, điều trị
và tiên lượng bệnh. Đặc biệt, nhờ sự phát triển của hóa mô

miễn dịch (HMMD), các dấu ấn HMMD như ER, PR, HER2, CK
5/6, EGFR giúp phân loại UTV thành các nhóm phân tử. Việc
phân loại các nhóm phân tử rất quan trọng, nó giúp các nhà
lâm sàng chọn phác đồ thích hợp điều trị cho các BN khác


2

nhau. Từ đó mang tới cho BN nhiều cơ hội được điều trị nội
tiết và điều trị đích, giúp kéo dài thời gian sống thêm của BN.
Bên cạnh đó, một số dấu ấn HMMD mới đang được nghiên cứu
và ứng dụng trong điều trị, tiên lượng UTV như: protein p16,
protein sốc nhiệt, gen TP53, gen BRCA1 và BRCA2… [5],[6],[7],
[8]. Các dấu ấn HMMD đã mở ra những hướng đi mới trong
việc phân loại, điều trị và tiên lượng bệnh. Gần đây, có nhiều
nghiên cứu về vai trò p16 trong nhiều UT. Theo đó, p16 được
sử dụng trong chẩn đoán và phân loại một số UT như UT cổ tử
cung, UT tiền liệt tuyến và UTV [9],[10],[11]. P16 là một protein
ức chế u. Cơ chế ức chế u của p16 thể hiện qua vai trò điều
chỉnh chu kỳ tế bào và tác động tới một số quá trình khác
như: quá trình già hóa của tế bào, quá trình di chuyển tế bào
và tân tạo mạch. Những quá trình này bị rối loạn có thể dẫn
tới hình thành UT. Sự bộc lộ quá mức của p16 ở rất nhiều loại
UT có những giá trị khác nhau. Trong UTV, mối liên quan giữa
sự bộc lộ p16 và tiên lượng BN UTV đang rất được quan tâm.
Một số nghiên cứu gần đây cho thấy mối liên quan của sự bộc
lộ p16 với khả năng tiến triển ác tính của tổn thương tiền UT,
mức độ ác tính và tiên lượng UTV [12]. Sự bộc lộ p16 ở UTV có
nhiều mức độ, với mức độ bộc lộ yếu p16 thường ít có ý nghĩa,
mức độ bộc lộ càng cao liên quan tới tiên lượng xấu của BN UTV

[13]. Đặc biệt, các nghiên cứu này cũng cho thấy: p16 ở mức độ
cao hay gặp hơn ở các nhóm UTV có nhiều hạch di căn, di căn
xa và ER âm tính [14]. Đây đều là những yếu tố ảnh hưởng xấu
tới tiên lượng của UTV. Như vậy, sự bộc lộ p16 có thể sẽ là một
tham số có ý nghĩa giúp các bác sỹ lâm sàng tiên lượng và điều
trị UTV tốt hơn nữa. Ở Việt Nam, đã có nhiều công trình nghiên
cứu về UTV cả về hình thái mô bệnh học mô bệnh học lẫn


3

HMMD, tuy nhiên chưa có các nghiên cứu nào về sự bộc lộ p16
trên UTV. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Sự bộc lộ p16
trong ung thư biểu mô vú xâm nhập tại bệnh viện K” với
hai mục tiêu sau:
1.

Nhận xét một số đặc điểm bệnh học của các ung thư biểu
mô vú xâm nhập tại bệnh viện K.

2.

Đánh giá sự bộc lộ p16 ở các ung thư biểu mô vú xâm
nhập và một số yếu tố liên quan.


4

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC
1.1.1.

Giải phẫu tuyến vú

Tuyến vú là một tuyến tiết sữa nằm ở ngực, đi từ xương
sườn III tới xương sườn VI, có hình dạng kích thước rất khác
nhau ở các BN.

Hình 1.1. Giải phẫu tuyến vú phải [15]
Cấu tạo mỗi vú gồm khoảng 20 thùy, mỗi thùy do một số
tiểu thùy tạo nên. Sữa tiết ra ở các tiểu thùy được dẫn qua
các ống dẫn sữa chạy song song và đổ ra ở núm vú.
Mạch máu và thần kinh:
Động mạch nuôi vú là nhánh từ động mạch ngực trong
và động mạch ngực ngoài.
Tĩnh mạch đổ về các tĩnh mạch ngực trong và ngực
ngoài


5

Bạch huyết :1/4

trên trong vú đổ về nhóm hạch trên

đòn, 1/4 dưới trong vú đổ về nhóm hạch cạnh ức, trung tâm
vú, núm vú và nửa ngoài đổ về nhóm hạch nách.
Thần kinh do nhánh trên đòn của đám rối cổ nông và các
dây thần kinh gian sườn từ II-IV.

1.1.2.

Mô học tuyến vú

Mô học tuyến vú thay đổi theo tuổi, tình trạng kinh
nguyệt, có thai và khi cho con bú. Tuyến vú ở phụ nữ trưởng
thành chia nhánh dạng cây, bao gồm: Đơn vị tiểu thùy ống tận
và hệ thống ống lớn. Một đơn vị tiểu thùy ống tận gồm nhiều
tiểu thùy và một ống tận, đây là phần tiết sữa của tuyến vú. Nó
được liên tục với ống trong tiểu thùy, sau đó là ống gian tiểu
thùy và cuối cùng chuyển vào ống góp có lỗ đổ ra núm vú. Có
một vùng giãn rộng nằm dưới núm vú và giữa ống góp và ống
gian tiểu thùy gọi là xoang sữa.

Hình 1.2. Mô học tuyến vú [16]
Toàn bộ hệ thống biểu mô của ống - tiểu thùy của vú được
tạo lên bởi 2 loại tế bào: tế bào biểu mô và tế bào cơ biểu mô.


6

Dựa vào sự khác biệt giữa siêu cấu trúc khác nhau và đặc điểm
HMMD giúp để phân biệt 2 loại tế bào này trong các trường hợp
khó. Hầu hết các dấu ấn của tế bào biểu mô là các loại keratin,
EMA

các

kháng

nguyên

liên

quan

tới

các

giọt

sữa,

mammaglobin và GCDFP-15. Các tế bào cơ biểu mô dương tính
với các dấu ấn khác: protein s100, một số keratin, P-cadherin và
sợi actin cơ trơn. Chúng cũng thể hiện phản ứng nhân với p63
và màng bào tương với các gen TP53, p75NTP cũng như các
phản ứng của màng tế bào với CD109. Các cytokeratin acid 8,
18, 19 phản ứng với toàn bộ các tế bào biểu mô nhưng không
phản ứng với tế bào cơ biểu mô.
1.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM UTV
1.2.1.

Dịch tễ UTV

UTV là loại UT hay gặp nhất ở phụ nữ ở cả các nước phát
triển và đang phát triển. Nó chiếm khoảng 23% UT ở phụ nữ
trên toàn thế giới và 27% UT ở phụ nữ trong các nước phát
triển. Theo ước tính trên toàn thế giới, trong năm 2013, có 1,8

triệu trường hợp mắc bệnh UTV và 464.000 trường hợp tử
vong trong đó: 63% xảy ra ở các nước đang phát triển và 37%
ở các nước phát triển [17]. Tỷ lệ mắc có sự thay đổi rất lớn
theo sự phân bố địa lý: ở Đông Phi là 19,3 trên 100.000 phụ
nữ, trong khi đó ở Tây Âu tỷ lệ này là 89,7 trên 100.000 phụ
nữ. Hầu hết các khu vực đang pháp triển có tỷ lệ mắc thấp
hơn 40 trên 100.000 phụ nữ. Tỷ lệ mắc thấp nhất là ở các
nước châu Phi nhưng tại các nước này tỷ lệ tử vong do UTV
đang tăng lên [18]. Tỷ lệ sống thêm 5 năm do UTV cũng có sự
thay đổi lớn giữa các nước trên thế giới, tại các nước Bắc Mỹ,
Thụy Điển và Nhật Bản là trên 80%, ở các quốc gia có thu
nhập trung bình là khoảng 60%, trong khi đó ở các nước thu


7

nhập thấp là dưới 40% [19]. Tỷ lệ sống thêm ở các nước kém
phát triển còn thấp có thể do nguyên nhân chính là thiếu các
chương trình sàng lọc UT sớm, dẫn đến tăng tỷ lệ BN phát
hiện ở giai đoạn muộn, đồng thời do điều kiện chăm sóc và
điều trị còn chưa phát triển.
Ở Mỹ năm 2012 có 232.714 phụ nữ mới phát hiện UTV, và
43.909 phụ nữ tử vong vì UTV như vậy cứ mỗi 5 - 6 phụ nữ
được chẩn đoán là UTV thì có một người tử vong [2]. Năm
2017, theo ước tính có khoảng 252.710 trường hợp sẽ được
chẩn đoán là UTBMV xâm nhập cùng với khoảng 63.410 các
trường hợp UTV tại chỗ [3]. Nhìn chung, dù đã có những tiến
bộ trong chẩn đoán, nhưng ở Mỹ tỷ lệ chẩn đoán UTBMV xâm
nhập vẫn còn rất cao so với các UTV tại chỗ.
Ở Việt Nam, UTV chiếm 20,3% các loại UT ở nữ giới, tỷ lệ

tử vong do UTV là 13% trong các trường hợp tử vong do UT
[1]. Theo ghi nhận UT ở Hà Nội giai đoạn 1988 - 2007, tỉ lệ
mắc UTV chuẩn theo tuổi là 26,5/100.000 dân, đứng đầu
trong các loại UT ở nữ. Tại thành phố Hồ Chí Minh, thống kê
cuối những năm 1990 tỉ lệ này là 17,1/100.000 dân đứng
hàng thứ hai sau UT cổ tử cung. Năm 2000, tỷ lệ mắc UT nói
chung ở nữ giới ở Việt Nam là 101,6/100.000 dân, tỷ lệ UTV là
17,4/100.000 dân. Năm 2010, tỷ lệ mắc ung thư nói chung
là 134,9/100.000 dân, tỷ lệ ung thư vú là 29,9/100.000
dân, tỷ lệ UT ở nữ nói chung cũng như tỷ lệ UTV tăng hơn so
với năm 2000 [20]. So với các nước phương Tây, tuổi mắc UTV
trung bình ở phụ nữ Việt Nam trẻ hơn, tập trung chính ở độ
tuổi từ 41 - 50 chiếm 42,4%, hiếm gặp hơn trước tuổi 30 và
sau 60 tuổi.


8

1.2.2.

Tuổi bệnh nhân

Một số nghiên cứu cho thấy BN trẻ thường có kết quả điều
trị xấu hơn so với BN cao tuổi, trong khi đó có một số báo cáo
cho rằng kết quả điều trị không liên quan đến tuổi. Điều này
cũng có thể là do sự khác biệt trong cách phân tích kết quả
giữa các nhóm tuổi trong nghiên cứu [21]. Những nghiên cứu
này cho rằng UTV trên BN trẻ có sự khác biệt về mặt sinh học
so với BN tuổi cao. Ở những BN cao tuổi, nồng độ estrogen
trong huyết tương thấp nhưng lại tập trung cao trong khối u

và như vậy sẽ đáp ứng tốt với điều trị nội tiết, những tác dụng
phụ của hoá chất cũng ít hơn so với ở người trẻ. Bên cạnh đó,
những trường hợp UTV ở nữ giới trẻ tuổi thường liên quan tới
sự đột biến gen BRCA1 và BRCA2, và thường liên quan đến
nhóm dạng đáy. Đây cũng là một yếu tố tiên lượng xấu của
BN UTV.
1.2.3.

Vị trí khối u

Vị trí u được chia làm năm phần: trung tâm vú và 4 phần
1/4 trên trong, 1/4 trên ngoài, 1/4 dưới trong, 1/4 dưới ngoài,
trong đó: 1/4 trên ngoài chiếm tỷ lệ cao nhất, khoảng 39% do
vị trí này có mật độ tuyến vú cao hơn. Một số nghiên cứu ở
Việt Nam cũng cho kết quả tương tự, theo nghiên cứu của Tạ
Văn Tờ và Phùng Thị Huyền vị trí 1/4 trên ngoài đều chiếm tỷ
lệ cao nhất [22],[23]. Theo Tạ Văn Tờ vị trí u ở 1/4 dưới trong là
có tiên lượng sống tốt nhất với 71,43 sau năm 5 năm, vùng
trung tâm có tiên lượng tồi nhất với 58,33% sống sau 5 năm.
1.2.4.

Phân loại mô học


9

Trong rất nhiều năm qua, đã có nhiều tác giả nghiên cứu
phân loại mô học UT biểu mô tuyến vú với mục đích có một
chẩn đoán chính xác về hình thái học và bản chất của khối u.
Điều này cung cấp những thông tin nhằm mục đích điều trị và

tiên lượng. Để có được một hệ thống phân loại mô học và độ
mô học hoàn chỉnh, dễ áp dụng, có ý nghĩa trong thực tế, các
chuyên gia đã có nhiều thay đổi, trong rất nhiều năm để đưa
ra được bảng phân loại tốt nhất. Từ khi phân loại mô học của
WHO được đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại của
UTBMTV luôn được sửa đổi và bổ sung; điều đó nói lên tính
chất phức tạp cả về hình thái của tổn thương và diễn biến lâm
sàng của UTV. Hệ thống phân loại được sử dụng phổ biến mà
được ứng dụng nhiều ở nước ta là phân loại mới nhất của
WHO năm 2012 [18].
Phân loại UTBMVXN
Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt
(NST)
UTBM đa dạng
UTBM với tế bào đệm khổng lồ dạng huỷ cốt
bào
UTBM với hình ảnh ung thư biểu mô màng
đệm
UTBM với hình ảnh nhiễm melanin
Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập
Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập
UTBM tiểu thùy đặc
UTBM tiểu thùy nang
UTBM tiểu thùy đa hình
UTBM ống-tiểu thùy
UTBM tiểu thùy hỗn hợp
Ung thư biểu mô ống nhỏ
Ung thư biểu mô dạng mắt sàng xâm nhập

10

Ung thư biểu mô nhầy
Ung thư biểu mô với các đặc điểm tuỷ
UTBM tủy
UTBM tủy không điển hình
UTBM loại không đặc biệt với các đặc điểm
tủy
Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tiết rụng đầu
Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tế bào nhẫn
Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập
Ung thư biểu mô dị sản loại không đặc biệt
UTBM tuyến vảy độ thấp
UTBM dị sản dạng u xơ
UTBM tế bào vảy
UTBM tế bào hình thoi
UTBM dị sản với sự biệt hóa trung mô
Biệt hóa dạng sụn
Biệt hóa dạng xương
Các loại biệt hóa trung mô khác
UTBM dị sản hỗn hợp
UTBM cơ biểu mô
1.2.5.
Giai đoạn của UT
UTV được phân làm 4 giai đoạn theo AJCC 2010 (Phụ lục
1).
1.2.6.

Hạch vùng

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng hạch nách là một trong những yếu tố
tiên lượng quan trọng nhất. Những BN có di căn hạch nách, tiên lượng xấu hơn so
với chưa di căn. Dựa vào tình trạng hạch nách, người ta đánh giá được giai đoạn
lâm sàng và lập kế hoạch điều trị, dự đoán khả năng tái phát và sống thêm.
- Hạch nách
Hạch nách được chia làm 3 tầng dựa vào vị trí cơ ngực bé.
Tầng I gồm các hạch nằm bên cạnh bó bên cơ ngực bé. Tầng
II gồm các hạch nằm trên bó giữa và bó bên của cơ ngực bé


11

và hạch trong cơ ngực (hạch Rotters). Tầng III là tầng đỉnh
nách gồm các hạch nằm trên bó trên cơ ngực bé, bao gồm cả
hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách.
BN có di căn hạch nách, tiên lượng xấu hơn so với chưa di
căn. Đây là một trong các yếu tố quan trọng giúp đánh giá
được giai đoạn lâm sàng và lập kế hoạch điều trị, dự đoán khả
năng tái phát và sống thêm. Kích thước của hạch di căn, sự
xâm nhập của tế bào u ra vỏ hạch và sự di căn vào các hạch
tầng cao nhất làm tăng nguy cơ tái phát và di căn xa .
- Hạch vú trong
Hạch vú trong gồm 6-8 hạch nhỏ (0,1- 0,3 cm) nằm dọc
theo động mạch vú trong, tương ứng với các khoang liên sườn
một và hai. Nhóm hạch này nhận bạch huyết từ nửa trong và
một phần quầng vú. Các ung thư vú ở vị trí ở trung tâm và 1/4
trong thường di căn hạch vú trong hơn các vị trí khác.
Hạch vú trong ít được đánh giá nhưng di căn vào hạch
này chỉ đứng thứ hai sau di căn hạch nách và có ý nghĩa tiên
lượng của nó cũng giống như hạch nách. Hầu hết BN có di căn

hạch vú trong cũng di căn hạch nách
- Hạch cửa
Hạch “cửa” là chặng hạch đầu tiên nhận bạch huyết từ
tuyến vú trước khi đổ vào các chặng hạch tiếp theo của vùng
hạch nách. Để giảm những biến chứng liên quan đến vét hạch
nách toàn bộ, ngày nay người ta quan tâm nhiều hơn đến việc
xác định và lấy hạch cửa. Hạch cửa có thể xác định trong khi
mổ bằng việc bơm một loại chất màu xanh vào đường bạch


12

huyết. Nghiên cứu của Albertini và CS (1996) cho thấy 92%
các trường hợp có thể xác định được hạch này và chỉ có từ 1
đến 4 hạch [24]. Người ta quan niệm rằng hạch cửa là chặng
đầu tiên ngăn cản hoặc làm hạn chế các tế bào UT lan vào
các chặng hạch tiếp theo của hạch nách. Nếu chặng hạch đầu
tiên không tìm thấy di căn thì hầu hết các chặng hạch phía sau
cũng không có di căn và như vậy cũng không cần thiết phải vét
toàn bộ hạch nách, điều này có ý nghĩa quan trọng trong điều
trị BN. Việc sinh thiết hạch cửa cũng sẽ cung cấp thêm những
thông tin giúp điều trị bổ trợ sau phẫu thuật. Người ta cho rằng
trong những thập kỷ tới, sinh thiết hạch cửa sẽ ngày càng được
mở rộng và như vậy số lượng BN được tiến hành vét hạch nách
toàn bộ sẽ ngày càng giảm. Việc hạn chế vét hạch nách quá kỹ
trong quá trình phẫu thuật sẽ giảm được các biến chứng lâu dài
sau mổ như phù bạch mạch, hạn chế vận động và rối loạn cảm
giác của cánh tay bên phẫu thuật, góp phần nâng cao chất
lượng sống cho BN.
- Hạch thượng đòn

Là hạch vùng trong UTV nhưng có tiên lượng xấu hơn so
với các nhóm hạch vùng khác. Như vậy việc đánh giá hạch di
căn hạch và xác định đủ số hạch di căn cũng như vị trí của
hạch là cực kỳ quan trọng trên giải phẫu bệnh cũng như lâm
sàng. Điều này không những góp phần đánh giá đúng giai
đoạn của bệnh mà còn giúp đánh giá tiên lượng của các BN.
1.2.7.

Độ mô học


13

Phân độ mô bệnh học của Bloom & Richardson [25], được
sửa đổi bởi Elston và Ellis, áp dụng cho UTBM ống xâm nhập
và các loại UTBM vú xâm nhập khác dựa vào 3 đặc điểm cấu
trúc ống/tuyến, đặc điểm nhân và mật độ nhân chia, mỗi yếu
tố được cho điểm từ 1 đến 3 như sau:

Đặc điểm
Điểm
Cấu trúc ống/ tuyến Phần lớn u (>75%)
1
Mức độ trung bình (10-75%)
2
Mức độ ít (<10%)
3
Đặc điểm nhân
Nhỏ, đều nhau
1

Khá tăng kích thước và đa
2
hình thái
Khác biệt đáng kể
Mật độ nhân chia (*) <=8
9-17
>=17

3
1
2
3

(*): mật độ nhân chia được đếm trên 10 vi trường ở vật kính 40
(tương ứng với đường kính của vi trường là 0,55 mm).

Độ mô học được là tổng điểm của 3 yếu tố trên, được chia làm
3 mức:
-

Độ I: 3-5 điểm, biệt hóa tốt

-

Độ II: 6-7 điểm, biệt hóa vừa

-

Độ III: 8-9 điểm, biệt hóa kém

Cách tính độ mô học theo WHO 2012:
Ba đặc điểm của khối u được đánh giá là: sự biệt hóa
dạng ống cũng như dạng tuyến, đặc điểm hình thái của nhân
và mật độ nhân chia. Thang điểm được chấm từ 1-3 đặc điểm
trên một cách độc lập. Cấu trúc tuyến được đánh giá trên toàn
bộ khối u và sử dụng vật kính có độ phóng đại thấp. Nhân


14

được đánh giá ở những vùng có đặc điểm nhân thay đổi nhiều
nhất. Nhân chia được đánh giá những vùng có sự tăng sinh
nhiều nhất. Khi đánh giá cấu trúc ống và tuyến, chỉ những ống
có biểu hiện rõ cấu trúc ống và được bao quanh bởi các tế bào
còn cực tính mới được tính.
Các đặc điểm đa hình của nhân được đánh giá khi so sánh
với nhân của các tế bào mô vú bình thường nằm cạnh đó:
1 điểm: kích thước nhân rất đồng đều với những tế bào
này và thường không quá 1,5 lần so với nhân bình thường. Điều
này thể hiện sự thay đổi tối thiểu về nhân, thậm chí các đặc
điểm của chất nhiễm sắc và hạt nhân là không rõ.
2 điểm: kích thước nhân to (1,5 - 2 lần) với mức độ thay
đổi chất nhiễm sắc còn ít và hạt nhân chưa rõ ràng.
3 điểm: kích thước nhân gấp 3 lần, với sự thay đổi đáng
kể về hình thái và kích thước, hạt nhân nổi rõ.
Đánh giá nhân chia cần rất chú ý, nhân chia cần phân biệt
với các tế bào có nhân tăng sắc và nhân đông. Đồng thời việc
đánh giá nhân chia ảnh hưởng bởi việc cố định bệnh phẩm và
chuẩn bị tiêu bản. Đếm nhân chia được thực hiện trên 10 vi
trường vật kính 40, tùy theo diện tích xem được ở vật kính

này mà có những điểm mốc khác nhau. Trong nghiên cứu này,
việc đếm nhân chia được thực trên trên kính hiển vi hãng
Nikon ở vật kính 40 tương ứng với đường kính của vi trường là
0,55 mm. Việc tìm vị trí đếm nhân chia rất quan trọng. Nhân
chia cần được đếm ở những vùng có nhiều phân bào, đặc biệt
ở những khối u có nhiều thành phần.
1.2.8.

Chỉ số tiên lượng Nottinghan (NPI)


15

NPI được tính dựa vào kích thước u, tình trạng hạch và độ mô
học (ĐMH) theo nghiên cứu Amro Masarwah và cs năm 2016
[26]:
NPI= 0,2x Kích thước u (cm) + Tình trạng hạch di căn (1, 2, 3)
+ ĐMH (1, 2, 3)
 Trong đó:
+ Kích thước u: là đường kính lớn nhất của khối u đo được
khi phẫu thuật (cm)
+ Tình trạng hạch di căn:. Số lượng hạch di căn trên mô
bệnh học
1: Không có hạch di căn
2: Di căn ≤ 3 hạch
3: Di căn ≥4 hạch
+ Độ mô học: độ I, II và III
- Cách đánh giá chỉ số tiên lượng Nottingham:
+ NPI <3,4: tiên lượng tốt
+ NPI = 3,4 - 5,4: tiên lượng trung bình

+ NPI >5,4: tiên lượng xấu
1.2.9.

Xâm nhập mạch máu và bạch huyết

Xâm nhập huyết quản, bạch mạch là một tiêu chuẩn quan
trọng để đánh giá tái phát sớm và di căn xa. Tuy nhiên, việc
xác định sự có mặt của tế bào u trong mạch không phải lúc
nào cũng dễ nhận biết trên tiêu bản nhuộm Hematoxylin và
Eosin (HE), đôi khi người ta phải nhuộm sợi chun hoặc nhuộm
HMMD với yếu tố VIII, CD31, CD34 (mạch máu) hoặc D2 - 40
(bạch huyết) mới có thể xác định được đúng là lòng mạch
máu hoặc bạch mạch chứ không phải do mô đệm tách ra.
1.2.10.

Hoại tử u


16

Hoại tử u cũng có thể được coi là một yếu tố tiên lượng.
Theo nhiều nhóm nghiên cứu, hoại tử u liên quan có ý nghĩa
với sự tăng nhanh kích thước u và ĐMH cao. Sự có mặt của
hoại tử u liên quan đến tỷ lệ sống thêm trong cả hai nhóm
hạch nách dương tính và âm tính. Tuy nhiên nếu chỉ xét riêng
yếu tố hoại tử u thì không có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh mà
phải kết hợp với các yếu tố khác mới có ý nghĩa liên quan đến
thời gian sống thêm và tái phát. Hoại tử u được xác định là sự có
mặt hoại tử giữa vùng UT trong ống và vùng UT xâm nhập với
kích thước bất kỳ, có thể phân biệt được ở độ phóng đại trung

bình.
1.3. VAI TRÒ CỦA CÁC DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG
1.3.1.

Vai trò của HMMD và phân loại phân tử UTV

Bên cạnh bảng phân loại mô bệnh học WHO năm 2012,
việc phân loại UTV còn dựa vào đặc điểm bộc lộ các dấu ấn
HMMD hay phân loại theo phân tử. Bảng phân loại này nhằm
phục vụ cho chẩn đoán và tiên lượng. Có nhiểu dấu ấn HMMD
đã được sử dụng để thực hiện phân loại này mà kinh điển là
ER, PR, HER2, CK5/6 hay EGFR. Dựa vào các dấu ấn HMMD
này UTV có thể được chia làm các nhóm sau: nhóm lòng ống A,
nhóm lòng ống B, nhóm bộc lộ nhiều HEU2 (HEU2- richer),
nhóm bộ ba âm tính, nhóm dạng đáy. Nhóm các UTV dạng đáy
được gọi như vậy vì chúng bộc lộ các gen của tế bào đáy
(những tế bào cơ biểu mô) của vú. Vì vậy các u dạng đáy được
đặc trưng bởi sự bộc lộ các gen keratin KRT5 và KRT17. Nhóm
UTV dạng đáy được chứng minh là có tiên lượng xấu hơn, các


17

UTV nhóm lòng ống A có tiên lượng tốt nhất và các u nhóm lòng
ống B có tiên lượng trung bình [27],[28].
Năm 2004, Nielsen và cs [29] đưa ra bảng phân loại phân tử
UTV gồm 3 nhóm phân tử, dựa vào sự biểu hiện của 5 dấu ấn
hóa mô miễn dịch là thụ thể nội tiết, Her2/neu, CK5/6 và EGFR
với tiêu chuẩn chẩn đoán cho từng loại như sau:

Nhóm phân
tử
H (HER2)
E (Lòng ống)
B (Dạng đáy)
N

(Bộ

âm

Her2/neu

ER

CK5/6 hoặc EGFR

+
-

Bất kỳ
+
-

Bất kỳ
Bất kỳ
Ít nhất một dấu

-

ấn+
-

-

tính)
Năm 2006, theo Carey và cs [30] đưa ra một bảng phân
loại bổ sung. Phân loại trước đó gồm các nhóm: nhóm lòng
ống (ER+ và HER2-), nhóm HER2+ và nhóm dạng đáy (ER-,
HER2-, cytokeratin 5/6, và/hoặc HER1 dương tính). Trong
nghiên cứu này các tác giả này có 2 sự thay đổi: thứ nhất, các
tác giả đã thêm dấu dấu PR, vì đây là gen liên quan đến sự
điền chỉnh của ER trong các khối u có ER+ và liên quan tới sự
đáp ứng điều trị nội tiết; thứ hai, tác giả chia lại nhóm HER2+
thành 2 nhóm dựa vào tình trạng bộc lộ ER của khối u thành
nhóm HER2+/ ER- và nhóm HER2+/ER+. Bằng cách này, các
tác giả đã phân loại các nhóm UTV theo HMMD trong 4 nhóm
phân tử dựa và sự bộc lộ của các dấu ấn hóa mô miễn dịch kể
trên:


18

Bảng phân loại của Carey và cs (2006):
CK5/6
Loại phân tử
Lòng ống A
Lòng ống B
HER2(+)
Dạng đáy

Không xếp loại

ER

PR

HER2

hoặc

+

Và/hoặc

-

EGFR
Bất kỳ

+

+
Và/hoặc

+

Bất kỳ

-

+
-

+
-

Bất kỳ
Và/hoặc

-

+
-

-

-

Năm 2009, Tang P, Kristin A.S, David GH [31] đã nghiên cứu
và đưa ra một bảng phân loại phân tử UTV theo các tiêu chuẩn
hóa mô miễn dịch như sau:
Loại phân tử
Lòng ống A
Lòng ống B
HER2(+)
Dạng đáy
Không xếp loại

ER
+

PR
Và/ hoặc

HER2
-

CK5/6
Bất kỳ

+

+
Và/ hoặc

+

Bất kỳ

-

+
-

+
-

Bất kỳ
+
-

Năm 2010, Hsiao, Chou, Fowler [32] nghiên cứu dựa trên các kiểu hình
miễn dịch với các dấu ấn ER, PR, Her2, Her1 và CK5/6 cũng đưa ra một bảng
phân loại phân tử UT vú gồm 5 nhóm:
Loại phân tử
Lòng ống A
Lòng ống B
HER2(+)

Dấu hiệu
ER(+) và/hoặc PR(+); HER2(-)
ER(+) và/hoặc PR(+); HER2(+)
HER2(+), ER(-), PR(-)


19

Dạng đáy
Dạng giống vú bình

ER(-), PR(-), HER2(-), CK5/6(+) và /hoặc HER1(+)
ER(-), PR(-), HER2(-), HER1(-) và CK5/6(-)

thường thường
Một nghiên cứu năm 2010 của Bhargava và CS (2010)
UTV được phân thành 6 nhóm phân tử dựa theo tiêu chuẩn
[27], theo bảng:
Phân loại phân Phân loại phân
tử
Lòng ống A

Lòng ống B

Dạng đáy

Lòng ống C?
Lòng ống C?

1.3.2.

tử theo HMMD
đoán
Lòng
ống
A Điểm ER  200, HER2–
(LUMA)
Lòng
ống

B Điểm ER: 11-199 hoặc

(LUMB)
điểm PR >10, HER2–
Dạng đáy - bộ ba Điểm ER và PR 10,
âm tính
HER2-;
Không dạng đáy
đáy;
- bộ ba âm tính
CK5−:
HER2

HER2

Tiêu chuẩn chẩn

CK5+:

dạng

không

dạng

đáy
Điểm ER và PR 10,

HER2+
Lòng ống A lai Điểm
ER



200,

HER2 (LAHH)
HER2+
Lòng ống B lai Điểm ER: 11-199 hoặc
HER2 (LBHH)

điểm PR >10, HER2+

Vai trò của p16 trong chẩn đoán và phân loại

UTBMVXN
 Vai trò của p16 trong UT
P16 (tên gọi khác là MST1 - Multiple tumor suppressor 1)
là một protein gồm 4 akyrin lặp lại, nó được biết tới là một