Đặc điểm vi khuẩn học ở bệnh nhân nhiễm trùng đường mật tại khoa nội tiêu hóa bệnh viện bạch mai

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm trùng đường mật một bệnh lý khá thường gặp ở
Việt Nam cũng như ở các nước trên thế giới. Nó gây ảnh
hưởng khá lớn cho hệ thống chăm sóc sức khỏe quốc gia, và
gây gánh nặng tài chính cũng như làm giảm chất lượng cuộc
sống đáng kể của nhiều bệnh nhân [1].
Được mô tả đầu tiên vào năm 1877 bởi Charcot với tam
chứng điển hình là đau hạ sườn phải, sốt và vàng da, tuy
nhiên bệnh cảnh của viêm đường mật xảy ra đa dạng, không
phải lúc nào cũng xuất hiện đầy đủ rõ ràng các triệu chứng
mà có thể chỉ là phản ứng viêm nhẹ đơn thuần tại đường mật
nhưng cũng có thể tiến tới nhiễm trùng huyết và suy đa tạng,
có nguy cơ tử vong cao [2], [3], [4], [5], [6], [7].
Hiện nay, điều trị viêm đường mật vẫn chủ yếu kết hợp
đồng thời 2 biện pháp chính, tác động trực tiếp lên 2 cơ chế
bệnh sinh của bệnh là kháng sinh chống nhiễm trùng và can
thiệp giải áp đường mật [2], [4], [8], [9], [10]. Việc điều trị kháng
sinh sớm và chính xác không chỉ có tác dụng hạn chế tình
trạng nhiễm trùng mà còn cho phép bệnh nhân trì hoãn các
can thiệp cấp cứu, có thời gian để lựa chọn các biện pháp giải
áp đường mật khác hợp lý và thuận tiện hơn. Sự xuất hiện của
nhiều loại kháng sinh mới, phổ rộng đã giúp cho việc điều trị
nhiễm trùng đường mật có nhiều tiến bộ, làm giảm đáng kể
biến chứng và tỉ lệ tử vong. Tuy nhiên việc sử dụng kháng sinh
không hợp lý và tràn lan khiến cho tỷ lệ kháng thuốc của các
vi khuẩn ngày càng gia tăng [11], [12]. Vì vậy việc xác định vi
khuẩn gây nhiễm trùng đường mật và mức độ nhạy cảm của

2

chúng với kháng sinh là yêu cầu cấp thiết được đặt ra. Điều
này không chỉ giúp cho việc chẩn đoán chính xác mà còn gợi
ý cho các bác sĩ lâm sàng trong việc sử dụng kháng sinh ban
đầu, làm nâng cao hiệu quả, giảm thời gian và chi phí nằm
điều trị.
Tại Việt Nam, cũng đã có một số nghiên cứu về vấn đề vi
khuẩn và kháng thuốc trong nhiễm trùng đường mật, tuy
nhiên, hầu hết các báo cáo này được thực hiện cách đây 1020 năm và được tiến hành trong bệnh cảnh ngoại khoa [13],
[14], [15], [16]. Tuy nhiên, do mức độ kháng thuốc của vi khuẩn
có sự gia tăng theo thời gian, và các kỹ thuật giảm áp đường
mật ở nước ta hiện nay cũng không còn ưu tiên phẫu thuật
ngoại khoa mà thay vào đó là các kỹ thuật mới, ít xâm lấn và
có hiệu quả hơn như nội soi mật tụy ngược dòng [17], [18], [19],
[20].
Chính vì những lý do trên nên chúng tôi tiến hành thực
hiện đề tài: “Đặc điểm vi khuẩn học ở bệnh nhân nhiễm
trùng đường mật tại khoa Nội tiêu hóa bệnh viện Bạch
Mai”, với 2 mục tiêu:
1. Xác định các vi khuẩn gây nhiễm trùng đường mật
tại khoa Nội tiêu hóa bệnh viên Bạch Mai.
2. Đánh giá tình trạng kháng kháng sinh của các vi
khuẩn gây nhiễm trùng đường mật tại khoa Nội tiêu
hóa bệnh viên Bạch Mai.


3

Chương 1

TỔNG QUAN
1.1. Bệnh học viêm đường mật
1.1.1.Đại cương
Nhiễm khuẩn đường mật là tình trạng viêm đường mật
do vi khuẩn, thường gặp ở người tắc nghẽn đường mật do các
nguyên nhân như: sỏi đường mật, ung thư đường mật, u đầu
tụy…; sau nối mật ruột [10].
1.1.2.Nguyên nhân.
Các nguyên nhân thường gặp nhất gây tắc nghẽn đường
mật ở bệnh nhân viêm đường mật cấp tính không có stent
ống mật là sỏi đường mật (28 đến 70%), hẹp đường mật lành
tính (5 đến 28%) và ác tính (10 đến 57%) [6], [21], [22], [23],
[24]. Tắc nghẽn ác tính có thể là do khối u trong túi mật, ống
mật, Papila, tá tràng hoặc tuyến tụy. Hẹp đường mật lành tính
có thể là bẩm sinh, sau nhiễm trùng (ví dụ, bệnh lý đường
mật AIDS) hoặc viêm (ví dụ, viêm đường mật xơ cứng tiên
phát) [3], [4], [25].
Viêm đường mật cấp tính cũng có thể xảy ra sau khi nội
soi đường mật ngược dòng (0,5 đến 1,7%), đặc biệt là sau các
thủ thuật đặt stent, hoặc phẫu thuật mở ống mật chủ lấy sỏi,
phẫu thuật cắt bỏ túi mật, nối mật ruột kiểu Roux-en-Y. Hoặc
hiếm hơn, viêm đường mật cũng xảy ở những bệnh nhân nối
mật ruột kiểu bên - bên khi phần xa vô chức năng của ống


4

mật chủ bị tắc nghẽn bởi thức ăn, sỏi hoặc mảnh vụn (hội
chứng Sump) [21].
Các nguyên nhân hiếm gặp khác gây tắc nghẽn dẫn đến

viêm đường mật cấp tính bao gồm chèn ép bên ngoài của ống
mật chủ do túi thừa màng ngoài tá tràng (hội chứng Lemmel),
viêm thứ phát do viêm tụy cấp, hoặc sỏi bị ảnh hưởng trong
ống hoặc cổ của túi mật (hội chứng Mirizzi) . Nguyên nhân tắc
nghẽn bên trong đường mật như nhiễm ký sinh trùng, chủ yếu
là sán lá gan và giun đũa giun đũa. Ngoài ra các mảnh xác
giun tồn tại trong đường mật cũng là điều kiện thuận lợi cho
việc hình thành sỏi mật, gây viêm đường mật thứ phát [3], [6],
[21], [26].
1.1.3. Sinh lý bệnh [21], [26]
Viêm đường mật cấp tính được gây ra chủ yếu do nhiễm
vi khuẩn ở bệnh nhân bị tắc nghẽn đường mật. Trong đó, các
vi khuẩn chủ yếu có nguồn gốc từ tá tràng đi lên, hoặc hiếm
hơn là từ tĩnh mạch cửa xâm nhập vào.
Các cơ chế của cơ thể nhằm ngăn chặn vi khuẩn xâm
nhập vào đường mật bao gồm sự hoạt động của cơ vòng Oddi,
có tác dụng như một rào cản cơ học hiệu quả đối với sự trào
ngược từ tá tràng vào đường mật. Ngoài ra, tính chất chảy
một chiều của dịch mật từ đường mật xuống tá tràng, cộng
với hoạt động kìm khuẩn của muối mật, giúp duy trì tình trạng
vô trùng trong đường mật. Các IgA tiết và chất nhầy đường
mật có thể hoạt động như các yếu tố chống bám dính, ngăn
chặn sự xâm nhập của vi khuẩn.


5

Dịch mật lấy từ các bệnh nhân không có tắc nghẽn
đường mật thường là vô trùng hoặc gần như vô trùng. Tuy
nhiên các vi khuẩn từ tá tràng cũng có thể xâm nhập vào

đường mật qua cơ vòng của Oddi với số lượng nhỏ. Tình trạng
này thường xảy ra thoáng qua do dịch mật luôn chảy 1 chiều
xuống ruột và các cơ chế bảo vệ của các IgA tiết và chất
nhầy. Tuy nhiên, khi gặp môi trường thuận lợi, chẳng hạn như
sự hiện diện của một vật thể lạ trong đường mật, như sỏi hoặc
stent, hoặc các nguyên nhân làm cản trở sự lưu thông của
dịch mật như u, hẹp đường mật… sẽ phát triển thành các ổ
nhiễm khuẩn. Vi khuẩn cũng có thể xâm nhập vào đường mật
khi các cơ chế rào cản bình thường bị phá vỡ. Điều này xảy ra
sau khi phẫu thuật cắt túi mật, phẫu thuật mở ống mật chủ
lấy sỏi hoặc đặt stent đường mật.
Tắc nghẽn đường mật làm tăng áp lực trong đường mật,
dẫn đến tăng tính thấm của thành ống mật, cho phép sự di
chuyển của vi khuẩn từ máu và khoảng kẽ vào đường mật. Áp
lực tăng cao cũng tạo điều kiện cho vi khuẩn và các độc tố từ
đường mật xâm nhập vào tuần hoàn hệ thống, làm tăng nguy
cơ nhiễm trùng máu. Ngoài ra, tăng áp lực đường mật còn làm
suy giảm một số cơ chế bảo vệ của cơ thể bao gồm sự hoạt
động của tế bào Kupffer, sự lưu thông của dịch mật và sự sản
xuất IgA.
1.1.4. Chấn đoán
1.1.4.1.Triệu chứng lâm sàng
 Dấu hiệu cơ năng: Biểu hiện điển hình bằng tâm chứng
Charcot:


6

- Đau bụng: đau vùng hạ sườn phải, đau xuyên ra sau
lưng và lan lên vùng bả vai phải.

- Sốt: thường xuất hiện đột ngột sau khi xuất hiện đau và
giờ, sốt cao 39-40ºC kèm rét run, vã mồ hôi…
- Vàng da: xuất hiện sau các dấu hiệu sốt và đau bụng,
vàng da kiểu sẫm màu, tăng dần
Ngoài ra bệnh nhân còn có các dấu hiệu khác như rối loạn
tiêu hóa, gồm chậm tiêu, bụng trướng hơi, sợ mỡ, táo bón, ỉa
chảy…, nước tiểu vàng sậm, phân bạc màu, ngứa..
 Dấu hiệu thực thể:
- Toàn thân: biểu hiện bởi hai hội chứng: hội chứng vàng
da và hội chứng nhiễm trùng. Trường hợp có sốc nhiễm trùng
thì bệnh nhân có thể có biểu hiện lú lẫn.
- Gan to, mặt gan nhẵn, mật độ chắc, bờ tù, ấn đau tức.
- Túi mật căng to, dấu hiệu Murphy dương tính.
1.1.4.2. Cận lâm sàng
Xét nghiệm:
- Biểu hiện viêm nhiễm: Số lượng bạch cầu tăng trên
10000/ml, chủ yếu tăng bạch cầu đa nhân trung tính. CRP
tăng, Pro Calcitonin tăng
- Tắc mật: Tăng bilirubin, chủ yếu là bilirubin trực tiếp,
cholesterol tăng, phosphatase kiềm tăng.
- Các rối loạn cơ quan khác: suy thận (tăng ure, creatinin),
suy gan (tăng ALT, AST), rối loạn đông máu (PT giảm, thời
gian đông máu kéo dài)
- Cấy máu, cấy dịch mật: có vi khuẩn
 Chẩn đoán hình ảnh:


7

- Siêu âm ổ bụng: Các đặc điểm gợi ý của viêm đường mật

cấp tính bao gồm giãn đường mật và/ hoặc bằng chứng về
nguyên nhân gây tắc nghẽn đường mật. Siêu âm ổ bụng có độ
đặc hiệu cao đối với giãn ống mật và sỏi ống mật (95-100%),
nhưng độ nhạy để phát hiện các ống mật bị giãn và tắc nghẽn
đường mật dao động từ 38 đến 91% [24], [27]. Siêu âm có ưu
điểm là một xét nghiệm không xâm lấn, giá thành rẻ, có thể
được thực hiện ở tại giường ở những bệnh nhân nguy kịch. Tuy
nhiên, nó phụ thuộc vào trình độ và kinh nghiệm của người
thực hiện, có thể âm tính khi chỉ có sỏi nhỏ trong ống mật
(xảy ra trong 10 -20 % trường hợp) hoặc bị tắc nghẽn cấp tính
khi ống mật chưa có thời gian giãn ra.
- Chụp CT bụng: là phương pháp có độ nhạy cao để xác
định giãn ống mật và có thể xác định hẹp đường mật (ví dụ
ung thư biểu mô đường mật, ung thư tụy hoặc viêm đường
mật xơ cứng), tuy nhiên một số trường hợp sỏi nhỏ hoặc sỏi
có tỉ trọng thấp thì CT cũng khó phát hiện. Nhược điểm của CT
so với siêu âm ổ bụng còn ở chỗ chi phí cao hơn so và phơi
nhiễm phóng xạ.
- Chụp cộng hưởng từ / chụp cộng hưởng từ đường mật
(MRI / MRCP) được sử dụng để đánh giá đường mật khi hình
ảnh của siêu âm và CT chẩn đoán chưa rõ ràng. MRCP có thể
cho thấy hình ảnh rõ ràng của cây đường mật và có độ chính
xác chẩn đoán cao hơn trong việc xác định nguyên nhân gây
tắc nghẽn đường mật so với CT và siêu âm bụng.
- Siêu âm nội soi: là sự kết hợp giữa siêu âm và nội soi,
cho phép đánh giá chi tiết phần xa của ống mật chủ và đầu


8

tụy. Siêu âm nội soi có độ nhạy cao hơn nhiều so với CT và
MRI trong việc phát hiện các sỏi nhỏ, u đường mật hoặc các
tổn thương nhỏ ở đầu tụy sát với bóng Valter. Ngoài ra siêu
âm nội soi còn có thể kết hợp với chọc hút tế bào kim nhỏ
(FNA) để chẩn đoán các khối u vùng đầu tụy gây tắc mật.
- Chụp đường mật ngược dòng qua nội soi: được xem là
tiêu chuẩn vàng trong việc đánh giá bệnh lý mật tụy, đặc biệt
là ở vùng bóng Vater và vùng xa ống mật chủ [6], [23]. Chụp
mật tụy ngược dòng qua nội soi còn có lợi thế trong việc kết
hợp điều trị giải áp đường mật bằng cách lấy sỏi ống mật chủ
hoặc đặt stent đường mật
1.1.4.3 Chẩn đoán xác định
Các dấu hiệu:
A-Viêm hệ thống:
- Sốt > 38ºC, rét run
- Cận lâm sàng: Phản ứng viêm (Bạch cầu <4 hoặc
>10G/l, CRP≥1mg/dL)
B-Ứ mật:
- Vàng da: Bilirubin toàn phần ≥ 34,2 µmol/l
- Bất thường chức năng gan :
o ALP > 1,5 lần giá trị bình thường cao
o GGT > 1,5 lần giá trị bình thường cao
o AST > 1,5 lần giá trị bình thường cao
o ALT > 1,5 lần giá trị bình thường cao
C-Chẩn đoán hình ảnh:
- Giãn đường mật


9

- Bằng chứng nguyên nhân tắc mật (sỏi, hẹp…)
Theo Tokyo Guidelines18 chẩn đoán xác định viêm đường mật
khi có ít nhất: 01 dấu hiệu A + 01 dấu hiệu B + 01 dấu hiệu C
[7]
1.1.5. Nguyên tắc điều trị
1.1.5.1.Chăm sóc hỗ trợ:
Bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm trùng đường mật nên
được nhập viện để điều trị. Dựa trên mức độ nghiêm trọng,
bênh nhân có thể được đặt đường truyền để điều chỉnh rối
loạn nước và điện giải, thuốc giảm đau để kiểm soát các cơn
đau. Ngoài ra bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ các dấu
hiệu của suy tạng và sốc nhiễm trùng để điều trị kịp thời.
1.1.5.2.Thuốc kháng sinh:
Dùng thuốc kháng sinh đường tĩnh mạch trong giờ đầu
khi chẩn đoán nhiễm trùng đường mật. Điều trị ban đầu theo
kinh nghiệm, tùy thuộc vào tính phổ biến của vi khuẩn gây
bệnh tại địa phương, có thể kết hợp 2 hoặc 3 loại kháng sinh
khác nhau, tùy tình trạng lâm sàng. Khi có kết quả kháng sinh
đồ thì điều trị theo kháng sinh đồ.
1.1.5.3.Dẫn lưu đường mật:
Khoảng 70-80% bệnh nhân bị nhiễm trùng đường mật
cấp tính đáp ứng với xử trí ban đầu bằng liệu pháp kháng
sinh. Ở những bệnh nhân bị viêm đường mật nhẹ đến trung
bình nên dẫn lưu đường mật trong vòng 24-48 giờ [3], [4], [28].
Các bệnh nhân còn lại không đáp ứng với điều trị bảo tồn
trong 24h hoặc bệnh nhân bị nhiễm trùng đường mật nặng
cần được giải áp đường mật cấp cứu.


10

Có 3 biện pháp dẫn lưu đường mật chính:
- Dẫn lưu đường mật qua ERCP: trở thành tiêu chuẩn vàng
cho nhiễm trùng đường mật cấp tính, bất kể nguyên nhân là
bệnh lý lành tính hay ác tính vì biện pháp xâm lấn tối thiểu
của nó [29]. Hiện có hai phương pháp chính để dẫn lưu đường
mật qua nội soi là đặt stent đường mật (Endoscopic biliary
stenting -EBS) và đặt dẫn lưu mũi mật (Endoscopic nasobiliary
dranage-ENDB). Đặt stent hiệu quả tương đương với dẫn lưu
mũi mật, tuy nhiên bệnh nhân sẽ có cảm giác dễ chịu hơn,
trong khi dẫn lưu mũi mật lại có lợi thế tiềm năng trong việc
phân tích vi sinh, rửa và đánh giá đường mật. Trong trường hợp
cấp cứu, bệnh nhân nặng cần ưu tiên can thiệp tối thiểu và rút
ngắn thời gian nhất thì dẫn lưu đường mật qua nội soi là một
lựa chọn ưu tiên. Còn với những trường hợp khác thì có thể kết
hợp ERCP với lấy sỏi ống mật chủ để giải quyết nguyên nhân
tắc nghẽn. Một số trường hợp không thể can thiệp để đặt dẫn
lưu qua nội soi thì có thể đặt dẫn lưu dưới hướng dẫn của siêu
âm nội soi (EUS-BD).
- Dẫn lưu đường mật qua da: được thực hiện khi dẫn lưu
qua nội soi không có hoặc thực hiện không thành công. Kỹ
thuật thường được thực hiện dưới hướng dẫn của siêu âm
đường bụng. Tuy nhiên dẫn lưu đường mật qua da yêu cầu
đường mật phải giãn hơn và cũng gây khó chịu do bị kích ứng
da hoặc dễ gây rò mật vào ổ bụng hơn so với dẫn lưu đường
mật qua nội soi.
- Phẫu thuật lưu thông đường mật: được tính đến khi các
biện pháp khác đã thất bại hoặc sử dụng để kết hợp giải

11

quyết nguyên nhân tắc mật như lấy sỏi ống mật chủ, cắt túi
mật, cắt khối tá tụy…
1.1.5.4.Giải quyết nguyên nhân tắc mật
Ở những bệnh nhân bị sỏi mật nên cắt túi mật có chuẩn
bị để ngăn ngừa viêm túi mật hoặc nhiễm trùng đường mật
tái phát do sỏi từ túi mật rơi xuống gây tắc ống mật chủ. Đối
với sỏi đường mật trong gan thì có thể kết hợp tán sỏi hoặc
phẫu thuật cắt thùy gan.
Bệnh nhân bị hẹp đường mật lành tính do hậu quả của
tổn thương ống mật có thể đặt stent đường mật hoặc phẫu
thuật nối mật ruột.
Với nguyên nhân tắc nghẽn do các khối u ác tính thì có
thể phẫu thuật giải quyết u hoặc đặt stent đường mật và kiểm
soát thay stent thường xuyên để tránh tắc stent.
1.2.Vi khuẩn học trong nhiễm trùng đường mật.
Tỷ lệ dương tính trong các mẫu nuôi cấy dịch mật ở
những bệnh nhân viêm đường mật cấp tính khoảng hơn 90%
[13], [14], [28], [30], trong đó có cả vi khuẩn gram âm và gram
dương. Các vi khuẩn phổ biến nhất được phân lập có nguồn
gốc từ đường ruột, trong đó E. coli chiếm phần lớn trong các
mẫu gram âm được phân lập (31-44%), tiếp theo là Klebsiella
(9-20%) và các loài Enterobacter (5-9%) [28]. Vi khuẩn gram
dương phổ biến nhất là các loài Enterococcus (10-20%). Vi
khuẩn kỵ khí, chẳng hạn như Bacteroidesand Clostridia,
thường xuất hiện như một phần của nhiễm trùng hỗn hợp,
nhưng tần số của chúng bị đánh giá thấp bởi các kỹ thuật
nuôi cấy tiêu chuẩn. Phục hồi anaerobes dường như phổ biến

12

hơn sau khi nhiễm trùng lặp lại hoặc phẫu thuật trên cây mật
nhân
1.2.1. Vi khuẩn ái khí gram âm
 E. Coli.
E. Coli được phát hiện lần đầu bởi Escherich vào năm
1885, được cho là sống ký sinh bình thường trong đại tràng
người và một số loài động vật. E. Coli đóng vai trò quan trọng
trong tiêu hóa thức ăn, phân giải muối mật, sản xuất một số
sinh tố, giữ thăng bằng hệ vi khuẩn ở ruột.
E. Coli là trực khuẩn Gram (-), kích thước 2-3µm x 0,5µm,
ít loại có vỏ nhưng hầu hết có lông, trong môi trường không
thích hợp, vi khuẩn có thể dài như sợi chỉ.
Cấu trúc kháng nguyên: có khoảng 160 yếu tố kháng
nguyên O, 100 yếu tố kháng nguyên K và 50 yếu tố kháng
nguyên H.
Cơ chế gây bệnh: gồm nhiều loại với các cơ chế khác
nhau:
- EPEC (Enteropathogenic E.Coli): bám dính tại chỗ nhờ
yếu tố BFP gây tổn thương mô và tế bào.
- ETEC (Enterotoxigenic E.Coli) : gây bệnh do ngoại độc
tố LT và ST, gây tăng tiết dịch và điện giải, gây tiêu chảy phân
nước.
- EIEC (Enteroinvasive E.Coli) : xâm nhập vào tế bào biểu
mô, làm tiêu hủy các hạt vùi trong không bào và nhân lên
trong tế bào, gây phá hủy tế bào và xâm nhập sang các tế
bào kế cận

13

- EAEC (Enteroadherent E.Coli): có các yếu tố bám dính
kết tập AAF, gây tích tụ dịch và gây độc cho các tế bào biểu
mô. Ngoài ra còn tiết một số loại protein làm tan máu và mất
thăng bằng vận chuyển ion qua màng.
- EHEC (Enterohaemorrhagic E.Coli): tiết độc tố Shiga gây
hủy hoại các vi nhung mao hấp thu của tế bào biểu mô ruột,
ức chế quá trình tổng hợp protein của tế bào biểu mô đại
tràng, dẫn đến làm chết tế bào, gây hội chứng tăng ure huyết
tan máu (HUS)
- DAEC (Diffusely adherent E.coli): có các yếu tố bám
dính Afa/Dr gây bám dính phân tán, phá hủy tế bào biểu mô.
- ExPEC (Extraintestinal pathogenic E.Coli): là những vi
khuẩn gây bệnh cơ hội khi lạc chỗ. Có nhiều nhóm vi khuẩn
ExPEC gây bệnh ở nhiều cơ qua khác nhau như chủng E.Coli
niệu sinh dục, E.Coli liên quan đến nhiễm trùng huyết, E.Coli
liên quan màng não… Các chủng vi khuẩn này đều có các yếu
tố bám dính đặc hiệu với từng cơ quan như P-fimbriae, Sfimbriae và các độc tố gây độc tế bào như hemolysin, yếu tố
hoại tử cytotoxin…
 Klebsiella.
Klebsiella là trực khuẩn gram âm, có mặt phổ biến trong
môi trường tự nhiên, có thể cư trú bình thường trên niêm mạc
cơ thể con người, tuy nhiên khi gặp điều kiện thuận lợi như
suy giảm miễn dịch, hoặc xuất hiện tổn thương trên niêm mạc
thì vi khuẩn có thể xâm nhập các cơ quan khác gây bệnh.
Điển hình của nhóm Klebsiella là loại K.Pneumonia, không có
lông, không có khả năng di động.

14

Dựa vào kháng nguuyeen O, K.Pneuoniae được chia thành 5
nhóm, dựa vào kháng nguyên K vi khuẩn này được chia thành 80
typ huyết thanh khác nhau.
Cơ chế gây bệnh : các yếu tố độc lực chính của Klebsiella
là Lipopolysacarit và Siderophores. Lipopolysacarit (LPS), là
một loại nội độc tố nằm trên màng ngoài của vi khuẩn, được
xem là chất trung gian mạnh nhất tác động lên hệ thống viêm
gây phản ứng sốc nhiễm trùng của cơ thể. Siderophores là
chất do vi khuẩn tiết ra có tác dụng hỗ trợ hấp thu sắt. Tuy
nhiên nó cũng đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt
phản ứng viêm và gây hại cho tế bào của cơ thể. Ngoài ra còn
có hệ thống vỏ polysacarit giúp vi khuẩn trốn tránh hệ thống
miễn dịch và nhung mao (pili) giúp vi khuẩn có thể bám dính
lên bề mặt các tế bào biểu mô để gây bệnh.
 Enterobacter
Là trực khuẩn gram âm, thường có lông và có khả năng
di động, hiếu kị khí tùy tiện.
Enterobacter thường được tìm thấy trong đất, nước, thực
vật và động vật. Ở trên người, gây bệnh chủ yếu là loài
Enterobacter cloacae
Cơ chế gây bệnh : chủ yếu thông qua nội độc tố
Lipopolysacarit
 Proteus
Là trực khuẩn gram âm, có khả năng di động, thay đổi
hình thể tùy thuộc vào môi trường, từ dạng trực khuẩn cho
đến dạng sợi dài, hiếu khí nhưng có thể phát triển ở điều kiện

15

kị khí, không lên men lactose, có khả năng lên men một số
loại đường có sinh hơi
Proteus có hai loài chủ yếu hay gặp trên người là:
P.Vulgari và P.Mirabilis.
Ở người bình thường có thể phân lập được Proteus trong
phân và đôi khi tìm thấy ở các hốc tự nhiên. Chúng là vi
khuẩn gây các bệnh nhiễm trùng cơ hội, cơ chế chủ yếu thông
qua các nội độc tố
 Citrobacter
Là trực khuẩn gram âm, dụng citrat làm nguồn thức ăn.
Đại diện điển hình của nhóm là C.Freundii
C.Freundii thuộc nhóm vi khuẩn chí bình thường ở ruột, tuy
nhiên khi có cơ hội chúng có thể gây nhiễm trùng tiết niệu,
nhiễm trùng đường mật, nhiễm trùng huyết…


P. Aeruginosa
Là trực khuẩn gram âm thẳng hoặc hơi cong nhưng

không xoắn, hai đầu tròn, kích thước từ 0,5-1,0 µm x 1,5-5,0
µm, có 01 lông duy nhất ở một cực. P.Aeruginosa thuộc loại
hiếu khí, trên môi trường lỏng chúng hình thành váng, tuy
nhiên một số có thể mọc trong môi trường kị khí
P.Aeruginosa cũng là loài vi khuẩn gây bệnh cơ hội, khi
cơ thể có suy giảm miễn dịch hoặc măc các bệnh ác tính thì
dễ mắc bệnh.


Aeromonas
Là trực khuẩn gram , thường cư trú sống trong các nguồn

nước hoặc có trong môi trường ẩm như rau xanh, thịt, cá, hải
sản…


16

Aeromonas thường gây bệnh ỉa chảy và các bệnh nhiễm
trùng khác như viêm màng não, viêm phổi, viêm phúc mạc,
viêm đường mật… Cơ chế gây bệnh chủ yếu của Aeromonas
chủ yếu thông qua các chất tiết ngoại bào như : hemolysin
gây tiêu huyết, độc tố gây độc tế bào (cytoxin) và độc tố ruột
(entorotoxin)
1.2.2. Vi khuẩn ái khí gram dương
 Enterococcus
Là cầu khuẩn gram dương xếp thành đôi hoặc thành
chuỗi, hiếu kị khí tùy tiện.
Enterococcus cư trú bình thường ở ruột, không gây bệnh.
Tuy nhiên khi gặp điều kiện thuận lợi thì chúng có thể gây
viêm nhiễm ở các cơ quan khác như viêm xoang, viêm phúc
mạc, viêm đường tiết niệu, viêm đường mật… Cơ chế gây
bệnh chính là do các enzym và độc tố.


Streptococcus
Là cầu khuẩn gram dương, đường kính 0,6-1µm, không có

lông, không di động, không sinh nha bào và thường đứng
thành chuỗi dài nên còn được gọi là liên cầu.
Liên cầu không có men catalase, chúng có khả năng phát
triển

trong

môi

trường

có

mật,

muối

mật

hoặc

ethylhydrocuprein.
Liên cầu có khả năng gây ra nhiều bệnh ở người. Khả
năng gây bệnh phụ thuộc vào đường xâm nhập, tình trạng
của cơ thể và các nhóm liên cầu khác nhau và thậm chí phụ
thuộc vào các typ huyết thanh khác nhau trong nhóm. Liên
cầu nhóm A là nhóm liên cầu gây bệnh quan trọng nhất ở


17

người, có thể gây những viêm nhiễm tại chỗ như nhiễm trùng
các vết thương, viêm họng, viêm phôi… hoặc lan truyền tạo
các ổ nhiễm khuẩn thứ phát như nhiễm khuẩn huyết, viêm
màng trong tim cấp. Liên cầu nhóm D là một thành viên của
vi khuẩn chí bình thường ở đường ruột, tuy nhiên cũng có thể
gây nhiễm khuẩn đường tiết niệu, đường mật, nhiễm khuẩn
huyết.
Cơ chế gây bệnh chính của liên cầu chủ yếu thông qua các
enzym và độc tố :
- Streptokinase : có khả năng làm tan tơ huyết, hoạt hóa
xung quanh vùng tổn thương vì thế tạo điều kiện liên cầu lan
tràn nhanh.
- Streptodornase : có khả năng thủy phân ADN, do đó làm
lỏng mủ
- Hyaluronidase : thủy phân acid hyaluronic của tổ chức,
tạo điều kiện cho vi khuẩn lan truyền sâu vào các mô
- DPNase là enzym có khả năng diệt bạch cầu
- Proteinase có khả năng thủy phân protein
- Dung huyết tố : gồm Streptolysin O và Streptolysin S
gây tan máu
- Độc tố hồng cầu : gây phát ban trong bệnh tinh hồng
nhiệt
 Staphylococcus
Là những cầu khuẩn có đường kính từ 0,8-1µm và đứng
thành chùm nho (nên còn được gọi là tụ cầu), bắt màu gram
dương, không có lông, không nha bào và thường không có vỏ.
Độc tố và các yếu tố độc lực :

18

- Độc tố ruột (enterotoxin) : là những protein tương đối
chịu nhiệt, không bị phân hủy bởi đun nấu, có tác dụng kích
thích tạo ra một lượng lớn interleukin I và II.
- Độc tố gây hội chứng shock nhiễm độc (Toxic shock
syndrome toxin) : kích thích giải phóng ra yếu tố hoại tử u
(TNF) và các interleukin I,II
- Exfoliatin toxin hay epidermolytic toxin : là một ngoại
độc tố, gây hội chứng bỏng rộp và chốc lở da ở trẻ em
- Alpha toxin : gây tan các bạch cầu đa nhân và tiểu cầu,
gây áp xe, hoại tử da và tan máu.
- Độc tố bạch cầu (Leucocidin) : gây độc cho bạch cầu
người và thỏ, không gây độc cho các loài động vật khác.
- Ngoại độc tố sinh mủ (pynogenic exotoxin) : có tác dụng
sinh mủ và phân bào lymphocyt
- Dung huyết tố(hemolysin) : gây tan máu
1.2.3. Vi khuẩn kị khí
 Bacteroides
Là các trực khuẩn gram âm hình que mảnh hoặc hình
cầu-trực khuẩn, kích thước 0,5-1,0 x 1,5-8,0 µm, bắt màu
fuchsin không đều, đứng thành từng đám thành đôi hoặc
chuỗi
Bacteroides bao gồm 22 loài, trong đó có 3 loài gây bệnh
cho người là : B.Fragilis, B.Melaninogenicus và B.Corrodens,
trong đó B.Fragilis chiếm nhiều nhất, chủ yếu cư trú ở đại
tràng và là thành viên của vi khuẩn chí bình thường ở đây.
Nhiễm khuẩn kị khí do Bacteroides là một nhiễm trùng nội
sinh, không phải nhiễm khuẩn cộng đồng, có thể gây viêm

19

phúc mạc, nhiễm khuẩn huyết và các áp xe. B.Fragilis gây
bệnh bằng lớp vỏ polysaccarit.


Clostridium
Là trực khuẩn gram dương, kị khí, có nha bào.

Clostridium có nhiều loài có nhiều đặc điểm riêng rẽ khác
nhau, tuy nhiên ở vi khuẩn chí đường ruột bình thường hay
gặp nhất là C.Perfringens.
C.Perfringens thuộc loài gây nhiễm khuẩn cơ hội, có thể
gây nhiều bệnh nhiễm trùng khác nhau như nhiễm trùng vết
thương, nhiễm trùng đường mật, hoại tử ruột hoặc nhiễm
trùng máu.Cơ chế gây bệnh của C.Perfringens là dựa trên các
loại độc tố như : α, β, ε và ι.
1.3. Kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng đường mật
1.3.1.Lựa chọn kháng sinh
 Nguyên tắc chung [31]
Chọn kháng sinh bài tiết tốt vào đường mật. Loại kháng
sinh được chọn còn phụ thuộc vào hai yếu tố: người bệnh và
vi khuẩn gây bệnh. Yếu tố người bệnh cần xem xét bao gồm
lứa tuổi, tiền sử dị ứng, chức năng gan thận, tình trạng suy
giảm miễn dịch, mức độ nặng của bệnh, các bệnh kèm theo…
Nếu là phụ nữ cần lưu ý đối tượng phụ nữ đang mang thai,
cho con bú để cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ. Về vi khuẩn :
loại vi khuẩn, độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh. Cần
cập nhật tình hình kháng thuốc của vi khuẩn cũng như độ phổ

biến của chủng loại vi khuẩn tại địa phương để lựa chọn
kháng sinh cho phù hợp.


20

Liều dùng của kháng sinh phụ thuộc vào nhiều yếu tố :
tuổi người bệnh, cân nặng, chức năng gan thận, mức độ nặng
của bệnh. Kê đơn không đủ liều sẽ dẫn đến thất bại trong điều
trị. Ngược lại, với những kháng sinh có độc tính cao, phạm vi
điều trị hẹp (ví dụ các Aminoglycosid, các Polypeptid ), phải
đảm bảo nồng độ thuốc trong máu theo khuyến cáo để tránh
độc tính.
Nếu có tắc nghẽn đường mật phải tiến hành kết hợp với
các biện pháp giải áp đường mật như dẫn lưu đường mật qua
da, lấy sỏi, đặt stent đường mật…
Phải phân lập được vi khuẩn và tiến hành làm kháng sinh
đồ để xác định mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với các loại
kháng sinh
 Nguyên tắc chọn kháng sinh trong nhiễm trùng
đường mật [10]
Sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch trong giờ đầu khi
chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng hoặc có dấu hiệu sốc nhiễm
khuẩn.
Đánh giá hiệu quả của kháng sinh mỗi ngày để xem xét
khả năng đáp ứng của kháng sinh.
Phối hợp với kháng sinh điều trị vi khuẩn kỵ khí khi có
nhiễm khuẩn đường mật nặng.
Điều trị theo kháng sinh đồ, tuy nhiên trong khi chờ kết
quả kháng sinh đồ thì có thể điều trị theo kinh nghiệm. Trong

đó kháng sinh nhóm Cephalosporin thế hệ 3 và Aminoglycosid
có tác dụng tốt với vi khuẩn gram âm, kháng sinh nhóm
Metronidazole tác dụng tốt với vi khuẩn kỵ khí.


21

1.3.2. Sự đề kháng của vi khuẩn với kháng sinh [32], [33],
[34]
Phân loại đề kháng
Đề kháng giả: là loại có biểu hiện là đề kháng nhưng
không phải là bản chất, tức là không do nguồn gốc di truyền.
Khi vào cơ thể, tác dụng của kháng sinh phụ thuộc vào sự tác
động qua lại của ba yếu tố: kháng sinh, người bệnh và vi
khuẩn. Đề kháng giả có thể do một trong ba yếu tố hoặc có
thể kết hợp hai hay thậm chí cả ba yếu tố. Vì vậy, nếu việc
điều trị bằng kháng sinh không thành công, cần phải xem xét
sự thất bại từ cả ba yếu tố này.
- Do kháng sinh : Do lựa chọn kháng sinh không đúng để
điều trị tác nhân gây bệnh, cách sử dụng không phù hợp về
liều lượn, đường dùng, khoảng cách giữa các lần dùng hoặc
do sử dụng kháng sinh bị kém chất lượng, mất hoạt tính…
- Do người bệnh : Do hệ thống miễn dịch bị suy giảm hoặc
do vị trí ổn nhiễm khuẩn hạn chế kháng sinh khuếch tán tới
đó.
- Do vi khuẩn : Do vi khuẩn đang ở trạng thái nghỉ, không
nhân lên, không chuyển hóa nên không chịu tác dụng của
kháng sinh.
Đề kháng thật : có hai loại là đề kháng tự nhiên và đề
kháng thu được

- Đề kháng tự nhiên do một số loại vi khuẩn không chịu
tác dụng của một số kháng sinh nhất định. Ví dụ :
Pseudomonas aeruginosa không chịu tác dụng của Penicilin G,
Stapylococcus aureus không chịu tác dụng của colistin. Hoặc


22

vi khuẩn không có vách như Mycoplasma không chịu tác dụng
của các kháng sinh beta-lactam ức chế sinh tổng hợp vách.
- Đề kháng thu được do một biến cố di truyền là đột biến
hoặc nhận được gen đề kháng để một vi khuẩn đang từ không
có gen đề kháng trở thành có gen đề kháng, nghĩa là đang
nhạy cảm trở thành có khả năng đề kháng kháng kháng sinh.
Các gen đề kháng có thể nằm trên một, một số hoặc tất cả
các thành phần di truyền của vi khuẩn gồm nhiễm sắc thể,
plasmid và trasposon
Cơ chế đề kháng kháng sinh
Gen đề kháng kháng sinh tác dụng lên vi khuẩn bằng
nhiều cách :
- Làm giảm tính thấm của vách/màng ngoài và màng bào
tương nên kháng sinh không thấm được vào tế bào vi khuẩn,
ví dụ đề kháng Tetracyclin, Oxacilin hoặc làm mất khả năng
vận chuyển qua màng như đề kháng Steptomycin hoặc/và
tăng hoạt động của hệ thống bơm đẩy kháng sinh ra tế bào.
- Thay đổi đích tác động nên kháng sinh không gắn vào
được đích để phát huy tác dụng, ví dụ đề kháng Steptomycin,
Erythromycin do thay đổi ở ribosom ; thay đổi đích gắn
Penicilin-Penicilin binding proteins dẫn đến đề kháng betalactam.
- Thay đổi con đường trao đổi chất do tạo ra isoenzym,

không có ái lực với kháng sinh nữa, ví dụ đề kháng với
Sulfamid, Trimethoprim.
- Tạo ra enzym để biến đổi cấu trúc phân tử kháng sinh
như các O-phosphotransferase, N-acetyltransferase biến đổi


23

phân

tử

Aminoglycosid

hoặc

Chloramphenicol

acetytransferase hoặc enzym phá hủy cấu trúc phân tử kháng
sinh như các beta-lactamase.
Một vi khuẩn đề kháng kháng sinh không phải do chỉ một
mà thường do phối hợp các cơ chế riêng rẽ kể trên. Ví dụ trực
khuẩn Gram âm đề kháng beta-lactam là do sản sinh betalactamase, thay đổi đích tác động Penicilin binding proteins,
mất tính thấm và hệ thống bơm đẩy kháng sinh ra ngoài.
1.3.3. Một số nhóm kháng sinh thường sử dụng trên
lâm sàng [33], [35]
 Penicillin kết hợp với chất ức chế Beta lactamase có
hoạt phổ rộng
Các thuốc kháng sinh nhóm Penicilin đều là kháng sinh
diệt khuẩn, là dẫn xuất của acid 6-aminopenicilanic (A6AP).

Trong các kháng sinh nhóm Penicilin thì chỉ có penicilin G là
kháng sinh tự nhiên, được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy
Penicilium. Các kháng sinh còn lại đều là bán tổng hợp
Cơ chế tác dụng của Penicilin là ức chế tổng hợp thành vi
khuẩn theo các cơ chế sau:
- Gắn vào receptor chuyên biệt(Penicilin binding proteins)
trên màng bào tương.
- Ức chế tranpeptidase là enzym gắn liên kết ngang của
peptidoglycan
- Hoạt hóa enzym tự ly giải làm tổn thương thành tế bào vi
khuẩn
Cơ chế kháng thuốc:
- Tạo ra các beta-lactamase làm mở vòng beta-lactam


24

- Không có receptor chuyên biệt dành cho Penicilin hoặc
màng ngoài của vi khuẩn không cho thuốc ngấm qua
- Enzym tự phân hủy không được hoạt hóa, do đó vi khuẩn
chỉ bị ức chế không bị tiêu diệt
- Vi khuẩn không có thành tế bào nên không nhạy cảm với
Penicilin vì không tổng hợp peptidoglycan
- Ngăn cản thuốc tới receptor Penicilin binding proteins
Sự thay đổi nhóm thế trong cấu trúc của Penicilin bán
tổng hợp dẫn đến sự thay đổi tính bền vững với các enzym
penicilinase và beta-lactamase, thay đổi phổ kháng khuẩn
cũng như hoạt tính kháng sinh trên chủng vi khuẩn gây bệnh.
Một số loại Penicilin:
- Penicilin G: bị dịch vị phá hủy nên chỉ dùng đường tiêm,

bao gồm các loại: Penicilin G, Benzathin penicilin G…
- Penicelin V: ổn định trong môi trường dịch vị nên có thể
dùng đường uống, tuy nhiên phải dùng liều gấp đôi Penicilin G
thì mới đạt nồng độ huyết thanh tương tự.
- Penicilin M: là các penicilin bán tổng hợp, kháng
penicilinase,

bao

gồm

Methicilin,

Oxacilin,

Dicloxacilin,

Cloxacilin, có phổ tác dụng tương tự Penicilin G nhưng chống
được vi khuẩn sinh penicilinase.
- Penicilin A: là các penicilin bán tổng hợp, có tăng cường
hoạt động chống lại vi khuẩn gram âm nhưng bị penicilinase
phá hủy. Gồm các loại: Ampicilin, Amoxicilin
- Penicilin kháng Pseudomonas: có tác dụng trên hầu hết
các cầu khuẩn gram dương và gram âm hiếu khí, nhiều trực
khuẩn gram âm kị khí và hiếu khí, tuy nhiên bị penicilinase


25

phá hủy. Một số loại điển hình trong nhóm là: Carbenicilin,

Ticarcilin, Mezlocilin, Piperacilin…
Những chất ức chế beta-lactamase: là những chất có cấu
trúc tương tự beta-lactam, có hoạt tính kháng khuẩn kém
nhưng lại gắn với beta-lactamase làm mất hoạt tính của
enzym này nên bảo vệ các thuốc loại beta-lactam không bị
phân hủy.
- Acid clavulanic: chiết xuất từ Streptomyces clavuligerus,
có tác dụng ức chế beta-lactamase của nhiều vi khuẩn gram
dương và gram âm, hấp thu tốt bằng đường uống và đường
tiêm. Các loại kế hợp bao gồm: Amoxicilin-Clavulanic,
Ticarcilin-Clavulanic.
- Sulbactam: tác dụng tương tự Acid clavulanic, bao gồm
các

dạng

kết

hợp:

Ampicilin-Sulbactam,

Cefoperazone-

Sulbactam.
- Tazobactam:

bao

gồm

dạng

kết

đầu

được

chiết

hợp

Piperacilin-

Tazobactam.
 Cephalosporin
Cephalosporin

ban

xuất

từ

nấm

Cephalosporium, có tác dụng giống Penicilin nhưng kháng
được beta-lactamase
Cơ chế tác dụng: ức chế tổng hợp thành tế bào của vi

khuẩn
Cơ chế kháng thuốc:
- Giảm tính thấm qua màng tế bào vi khuẩn
- Không có receptor đặc hiệu của thuốc
- Tạo ra các beta-lactamase phân hủy thuốc