ĐặC điểm mô BệNH học và sự bộc lộ BRAF BằNG hóa mô MIễN DịCH TRONG UNG THƯ BIểU mô đại TRựC TRàNG

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

ON MINH KHUY

ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC
Và Sự BộC Lộ BRAF BằNG HóA MÔ MIễN
DịCH
TRONG UNG THƯ BIểU MÔ ĐạI TRựC TRàNG

LUN VN BC S NI TR

H NI 2016


B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

ON MINH KHUY

ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC
Và Sự BộC Lộ BRAF BằNG HóA MÔ MIễN
DịCH
TRONG UNG THƯ BIểU MÔ ĐạI TRựC TRàNG
Chuyờn ngnh : Gii phu bnh
Mó s
: NT 62720105

LUN VN BC S NI TR
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS Nguyn Vn Hng

H NI 2016


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã
nhận được sự giúp đỡ quý báu và tạo điều kiện thuận lợi của các thày cô, các
anh chị, các bạn đồng nghiệp và các cơ quan.
Trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo
Sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi
trong thời gian học tập tại trường.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới toàn thể các thày
cô của Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện,
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn
Văn Hưng, Trưởng bộ môn Giải phẫu bệnh đã tận tình giúp đỡ, hướng dẫn
cho tôi hoàn thành bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc và tập thể cán bộ, nhân viên
Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Giải
phẫu bệnh - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện K
đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và
hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô đã đọc và đóng góp nhiều ý kiến
quý báu cho bản luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ sự cổ vũ, động viên và giúp đỡ của gia đình,
bạn bè thân thiết và các đồng nghiệp trong những ngày tháng học tập và
nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 16 tháng 10 năm 2016
Tác giả
Đoàn Minh Khuy


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đoàn Minh Khuy, học viên bác sĩ nội trú khóa 38, Trường Đại
học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của Thầy Nguyễn Văn Hưng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, Ngày 16 Tháng 10
Tác giả
Đoàn Minh Khuy

năm 2016


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Đặc điểm mô học của đại trực tràng......................................................3
1.2. Dịch tễ học ung thư đại trực tràng.........................................................4
1.2.1. Tỷ lệ mắc bệnh..............................................................................4
1.2.2. Yếu tố nguy cơ..............................................................................5

1.3. Cơ chế phân tử của ung thư đại trực tràng.............................................7
1.3.1. Sự mất ổn định của bộ gen............................................................7
1.3.2. Sự bất hoạt do đột biến của các gen ức chế khối u.......................8
1.3.3. Sự hoạt hóa các con đường sinh ung thư......................................9
1.3.4. Các con đường của yếu tố tăng trưởng.......................................10
1.3.5. Các con đường của tế bào gốc....................................................11
1.4. Mô bệnh học ung thư đại trực tràng.....................................................11
1.4.1. Đại thể.........................................................................................11
1.4.2. Vi thể...........................................................................................12
1.4.3. Phân loại độ mô học....................................................................17
1.4.4. Phân loại giai đoạn u...................................................................19
1.4.5. Một số yếu tố tiên lượng khác.....................................................20
1.5. BRAF trong ung thư biểu mô đại trực tràng........................................22
1.5.1. Vai trò của BRAF........................................................................22
1.5.2. Phương pháp phát hiện đột biến gen BRAF...............................24
1.6. Tình hình nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam.............................25
1.6.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới..............................................25
1.6.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam.............................................26
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............27
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................27
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn....................................................................27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ......................................................................27
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................27
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.....................................................................27
2.2.2. Các biến số và chỉ số nghiên cứu................................................28


2.2.3. Quy trình nghiên cứu..................................................................30
2.3. Xử lý số liệu.........................................................................................32
2.4. Hạn chế sai số của nghiên cứu.............................................................33

2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu……………………………………33
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................34
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...........................................................34
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi.......................................................34
3.1.2. Phân bố theo giới........................................................................35
3.2. Đặc điểm về vị trí khối u......................................................................35
3.3. Đặc điểm mô bệnh học.........................................................................36
3.3.1. Đặc điểm đại thể.........................................................................36
3.3.2. Đặc điểm các típ mô bệnh học....................................................37
3.3.3. Đặc điểm về độ mô học...............................................................42
3.3.4. Đặc điểm về sự xâm lấn của khối u............................................44
3.3.5. Đặc điểm về tình trạng di căn hạch.............................................44
3.3.6. Đặc điểm về tình trạng xâm nhập mạch......................................45
3.3.7. Đặc điểm về tình trạng xâm nhập thần kinh...............................46
3.3.8. Tình trạng xuất hiện hoại tử bẩn trong u.....................................47
3.3.9. Tình trạng xâm nhập lympho bào trong biểu mô........................48
3.3.10. Đặc điểm hiện tượng nảy chồi u ..............................................49
3.4. Mối liên quan của một số yếu tố bệnh học...........................................50
3.4.1. Mối liên quan giữa đặc điểm đại thể và vị trí u..........................50
3.4.2. Mối liên quan giữa xâm nhập mạch và độ biệt hóa....................50
3.4.3. Mối liên quan giữa xâm nhập mạch và độ xâm lấn....................51
3.4.4. Mối liên quan giữa xâm nhập mạch và tình trạng di căn hạch. . .51
3.4.5. Mối liên quan giữa xâm nhập thần kinh và độ biệt hóa..............52
3.4.6. Mối liên quan giữa xâm nhập thần kinh và độ xâm lấn..............52
3.4.7. Mối liên quan giữa xâm nhập thần kinh và di căn hạch.............53
3.4.8. Mối liên quan giữa hoại tử bẩn và độ xâm lấn............................53
3.4.9. Mối liên quan giữa xâm nhập lympho trong biểu mô và độ xâm lấn.......54
3.4.10. Mối liên quan giữa nảy chồi u và độ xâm lấn...........................54
3.5. Khảo sát sự bộc lộ dấu ấn BRAF.........................................................55
3.5.1. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn BRAF..........................................................55

3.5.2. Mối liên quan của BRAF với yếu tố tuổi....................................56


3.5.3. Mối liên quan của BRAF với yếu tố giới....................................56
3.5.4. Mối liên quan của BRAF với vị trí u..........................................56
3.5.5. Mối liên quan của BRAF với típ mô bệnh học...........................57
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................58
4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...........................................................58
4.1.1. Tuổi.............................................................................................58
4.1.2. Giới.............................................................................................58
4.2. Đặc điểm về vị trí khối u......................................................................59
4.3. Đặc điểm về mô bệnh học....................................................................60
4.3.1. Đặc điểm đại thể.........................................................................60
4.3.2. Đặc điểm các típ mô bệnh học....................................................61
4.3.3. Đặc điểm về độ mô học...............................................................66
4.3.4. Đặc điểm về độ xâm lấn..............................................................67
4.3.5. Đặc điểm di căn hạch..................................................................68
4.3.6. Đặc điểm xâm nhập mạch...........................................................69
4.3.7. Đặc điểm xâm nhập thần kinh.....................................................69
4.3.8. Hình ảnh nảy chồi u....................................................................70
4.3.9. Hoại tử bẩn..................................................................................71
4.3.10. Xâm nhập lympho trong biểu mô.............................................72
4.4. Mối liên quan của một số yếu tố bệnh học...........................................73
4.4.1. Mối liên quan giữa đặc điểm đại thể và vị trí u..........................73
4.4.2. Mối liên quan giữa xâm nhập mạch với độ biệt hóa, độ xâm lấn
và tình trạng di căn hạch.............................................................73
4.4.3. Mối liên quan giữa xâm nhập thần kinh với độ biệt hóa, độ xâm
lấn và tình trạng di căn hạch.......................................................74
4.4.4. Mối liên quan giữa hoại tử bẩn, nảy chồi u và xâm nhập lympho
trong biểu mô với độ xâm lấn.....................................................75

4.5. BRAF trong ung thư biểu mô đại trực tràng........................................75
KẾT LUẬN...................................................................................................79
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC

American Joint Committee on Cancer
(Hiệp hội về ung thư của Mỹ)

DNA

Deoxyribonucleic acid

EGFR

Epidermal growth factor receptor
(Yếu tố phát triển biểu bì)

FAP

Familial adenomatous polyposis
(Đa polyp tuyến gia đình)

HMMD

Hóa mô miễn dịch

PCR

Polymerase chain reaction
(Phản ứng chuỗi polymerase)

TBD

Tumor budding (Nảy chồi u)

TNM

Tumor – Node – Metastatis
(U nguyên phát – Hạch – Di căn)

UTBM

Ung thư biểu mô

UTĐTT

Ung thư đại trực tràng

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.
Bảng 1.2.

Bảng 1.3.
Bảng 1.4.
Bảng 2.1.
Bảng 2.2.
Bảng 3.1.
Bảng 3.2.
Bảng 3.3.
Bảng 3.4.
Bảng 3.5.
Bảng 3.6.
Bảng 3.7.
Bảng 3.8.
Bảng 3.9.
Bảng 3.10.
Bảng 3.11.
Bảng 3.12.
Bảng 3.13.
Bảng 3.14.
Bảng 3.15.
Bảng 3.16.
Bảng 3.17.
Bảng 3.18.
Bảng 3.19.
Bảng 3.20.
Bảng 3.21.
Bảng 3.22.
Bảng 3.23.
Bảng 3.24.
Bảng 3.25.
Bảng 3.26.

Bảng 3.27.
Bảng 4.1.
Bảng 4.2.

Phân loại mô bệnh học UTBM đại trực tràng theo WHO 2010......13
Định độ mô học của ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng.........18
Phân độ TNM của ung thư đại trực tràng....................................19
Phân loại giai đoạn của ung thư đại trực tràng............................20
Phân loại mô bệnh học UTBM đại trực tràng theo WHO 2010…..29
Định độ mô học của ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng.........29
Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.............................................34
Phân bố bệnh nhân theo vị trí khối u..........................................35
Phân bố bệnh nhân theo tổn thương đại thể................................36
Phân bố bệnh nhân theo típ mô bệnh học...................................37
Phân bố về độ mô học.................................................................42
Phân bố về mức độ xâm lấn của khối u......................................44
Đặc điểm về tình trạng di căn hạch.............................................44
Đặc điểm về tình trạng xâm nhập mạch......................................45
Đặc điểm về tình trạng xâm nhập thần kinh...............................46
Tình trạng xuất hiện hoại tử bẩn trong u.....................................47
Tình trạng xâm nhập lympho bào trong biểu mô........................48
Đặc điểm hiện tượng nảy chồi u.................................................49
Mối liên quan giữa đặc điểm đại thể và vị trí u..........................50
Mối liên quan giữa xâm nhập mạch và độ biệt hóa....................50
Mối liên quan giữa xâm nhập mạch và độ xâm lấn....................51
Mối liên quan giữa xâm nhập mạch và tình trạng di căn hạch. . .51
Mối liên quan giữa xâm nhập thần kinh và độ biệt hóa..............52
Mối liên quan giữa xâm nhập thần kinh và độ xâm lấn..............52
Mối liên quan giữa xâm nhập thần kinh và di căn hạch..............53
Mối liên quan giữa hoại tử bẩn và độ xâm lấn............................53

Mối liên quan giữa xâm nhập lympho trong biểu mô và độ xâm lấn....54
Mối liên quan giữa nảy chồi u và độ xâm lấn.............................54
Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn BRAF..........................................................55
Mối liên quan của BRAF với tuổi...............................................56
Mối liên quan của BRAF với giới...............................................56
Mối liên quan của BRAF với vị trí u..........................................56
Mối liên quan của BRAF với típ mô bệnh học...........................57
Phân loại mô học UTĐTT theo các tác giả.................................62
Đặc điểm các bệnh nhân mang đột biến BRAF..........................77


DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ
Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu …….…………………………………………..32
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới.......................................................35
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo vị trí u....................................................................36

DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1.

Ung thư biểu mô tuyến răng cưa...................................................38

Ảnh 3.2.

Ung thư biểu mô vi nhú................................................................38

Ảnh 3.3.

Ung thư biểu mô tuyến dạng sàng.................................................39

Ảnh 3.4.

Ung thư biểu mô tế bào sáng.........................................................39

Ảnh 3.5.

Ung thư biểu mô tuyến nhày.........................................................40

Ảnh 3.6.

Ung thư biểu mô tế bào nhẫn........................................................40

Ảnh 3.7.

Ung thư biểu mô thể tủy................................................................41

Ảnh 3.8.

Ung thư biểu mô không biệt hóa...................................................41

Ảnh 3.9.

Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa cao, xâm nhập lớp cơ.................42

Ảnh 3.10. Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa.............................................43
Ảnh 3.11. Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa kém............................................43
Ảnh 3.12. Hình ảnh xâm nhập mạch:............................................................45
Ảnh 3.13. Hình ảnh xâm nhập thần kinh.......................................................46
Ảnh 3.14. Hình ảnh hoại tử bẩn trong u.........................................................47
Ảnh 3.15. Hình ảnh xâm nhập lympho bào trong biểu mô............................48
Ảnh 3.16. Hình ảnh nảy chồi u......................................................................49

Ảnh 3.17. Tế bào u bộc lộ dương tính với dấu ấn BRAF V600E..................55


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế
giới, bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng. Dựa trên tình hình ung thư toàn
cầu năm 2012 (GLOBOCAN 2012), trên thế giới có khoảng 14,1 triệu trường
hợp ung thư và ước tính sẽ tăng lên 24 triệu đến năm 2035 [1].
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là ung thư phổ biến thứ ba sau ung thư
phổi và ung thư vú với gần 1,4 triệu trường hợp mới mắc trong năm 2012. Tỉ
lệ mắc bệnh giữa các vùng miền, các châu lục có sự khác nhau [2]. Tại Hoa
Kỳ trong năm 2014 phát hiện khoảng 72.000 ca ở nam và 65.000 ca ở nữ mắc
ung thư đại trực tràng [3]. Theo ghi nhận ung thư ở Việt Nam đến năm 2010
có khoảng 126.307 trường hợp mắc mới ung thư cho cả hai giới. Ung thư đại
trực tràng đứng thứ năm về tần số sau các ung thư của gan, phổi, vú, dạ dày
[4]. Theo thống kê của Bệnh viện K Hà Nội, tỉ lệ mắc ung thư đại trực tràng
là 9% tổng số bệnh nhân ung thư nói chung [5].
Típ mô học, độ mô học cũng như giai đoạn u là các yếu tố quan trọng
phục vụ cho điều trị và tiên lượng bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Gần đây
nhất Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization – WHO) đã đưa ra
bảng phân loại mô bệnh học ung thư đại trực tràng năm 2010 có bổ sung một
số típ mô học mới có ý nghĩa cho việc tiên lượng bệnh nhân như ung thư biểu
mô vi nhú, ung thư biểu mô tuyến răng cưa [6]. Ngày nay các nhà nghiên cứu
đang đi sâu vào nghiên cứu bệnh học phân tử và gen để tìm ra các yếu tố tiên
lượng khác liên quan đến kết quả lâm sàng cũng như tìm ra một thế hệ mới
các thuốc điều trị ung thư có khả năng tác động chính xác tới các đích tiềm
năng trong tế bào ung thư - đó là liệu pháp điều trị nhắm trúng đích. Có nhiều
nghiên cứu về đột biến gen trong ung thư đại trực tràng đã được tiến hành như

đột biến EGFR, KRAS, BRAF.... Trong đó sử dụng kháng thể chống lại yếu


2
tố phát triển biểu bì (Epidermal growth factor receptor - EGFR) để điều trị
ung thư đại trực tràng đang được áp dụng trên thế giới cũng như ở Việt Nam.
Tuy nhiên ở bệnh nhân có đột biến gen BRAF thì hiệu quả của phương pháp
trên lại rất hạn chế. Đột biến gen BRAF cũng là yếu tố tiên lượng xấu cho
bệnh nhân và góp phần giúp loại trừ hội chứng Lynch [7]. Có nhiều phương
pháp phát hiện đột biến BRAF như sanger sequencing hay PCR (polymerase
chain reaction) và gần đây là bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch với
kháng thể đơn dòng đặc hiệu có nhiều lợi thế hơn so với hai phương pháp
trên. Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về ung thư đại trực tràng, nhưng chủ
yếu là về đặc điểm mô bệnh học theo phân loại của WHO năm 2000, một số
nghiên cứu phát hiện đột biến gen BRAF nhưng có rất ít những nghiên cứu về
đặc điểm mô bệnh học theo phân loại của WHO năm 2010 cũng như phát hiện
đột biến BRAF bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch. Vì vậy, tôi tiến
hành đề tài nghiên cứu “Đặc điểm mô bệnh học và sự bộc lộ BRAF bằng
hóa mô miễn dịch trong ung thư biểu mô đại trực tràng” với hai mục tiêu
chính:
1. Mô tả đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô đại trực tràng
theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 2010.
2. Khảo sát sự bộc lộ BRAF bằng hóa mô miễn dịch và mối liên quan
của một số yếu tố bệnh học trong ung thư biểu mô đại trực tràng.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đặc điểm mô học của đại trực tràng
Đại trực tràng là phần cuối của ống tiêu hóa, đi từ góc hồi manh tràng
đến hậu môn bao gồm manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng
xuống, đại tràng sigma và trực tràng với tổng chiều dài từ 140 đến 180 cm.
Thành đại trực tràng đi từ trong ra ngoài gồm 4 tầng áo đồng tâm: tầng niêm
mạc, tầng dưới niêm mạc, tầng cơ và tầng vỏ ngoài (thanh mạc) [8].
Tầng niêm mạc của đại tràng không có nhung mao và van ngang như
ruột non, được cấu tạo bởi ba lớp: biểu mô, mô đệm và cơ niêm. Lớp biểu mô
trụ đơn có ba loại tế bào: tế bào hấp thu, tế bào hình đài và tế bào ưa bạc,
trong đó chủ yếu là tế bào hình đài.
Tế bào hấp thu (tế bào mâm khía) có hình trụ cao khoảng 20-25m, nhân
tế bào hình bầu dục nằm gần cực đáy tế bào. Trên mặt tự do của tế bào có các
vạch dọc tạo thành một lớp khía dọc gọi là mâm khía. Dưới kính hiển vi điển
tử, các khía dọc chính là những vi nhung mao.
Tế bào hình đài nằm xen kẽ với tế bào hấp thu, có hình trụ cao. Phần
cực ngọn của tế bào phình ra và có chứa những giọt chất nhày. Phần đáy tế
bào hẹp, trong có chứa nhân dẹt, bộ Golgi phát triển, lưới nội bào có hạt. Tế
bào hình đài tiết ra chất nhày có tác dụng bôi trơn và bảo vệ bề mặt niêm mạc
đại tràng.
Tế bào ưa bạc (ưa chrom) là những tế bào hình tam giác nằm rải rác
trong biểu mô phủ đại tràng. Trong bào tương có những hạt đậm đặc với dòng
điện tử ở cực đáy của tế bào. Những hạt này có ái lực với muối bạc hay muối
chrom. Các tế bào ưa bạc thực chất là một tuyến nội tiết đơn bào rải rác, chế
tiết serotonin.


4
Mô đệm là mô liên kết thưa nằm dưới biểu mô phủ đại trực tràng. Trên
nền chất căn bản là các tế bào liên kết, mạch máu, sợi thần kinh, cơ trơn và các
tế bào viêm. Các tuyến Lieberkuhn trong mô đệm thường dài, thẳng, do biểu

mô của lớp niêm mạc lõm xuống tạo thành. Biểu mô lợp thành tuyến gồm
nhiều tế bào hình đài, ít tế bào mâm khía và không có tế bào Paneth. Cơ niêm
là cơ trơn nằm phía dưới các tuyến Lieberkuhn gồm hai lớp cơ trơn mỏng.
Tầng dưới niêm mạc được tạo bởi mô liên kết thưa, mạch máu, đôi khi
có những thùy mỡ. Có thể thấy một phần đáy của nang lympho, đám rối thần
kinh Meissner.
Tầng cơ gồm hai lớp cơ trơn, ở trong hình vòng, ở ngoài hình dọc.
Tầng cơ của đại tràng có điểm đặc biệt là lớp cơ dọc ở ba nơi dày lên tạo
thành ba dải cơ dọc lồi ra ngoài thành đại tràng. Các dải cơ dọc đại tràng từ
5cm ở trên chỗ tiếp nối giữa đại tràng sigma và trực tràng đã tỏa rộng hòa lẫn
với nhau tạo thành hai dải cơ rộng đi xuống thành trước và thành sau trực
tràng. Giữa hai lớp cơ có đám rối thần kinh Auerbach trong đó có tế bào hạch.
Thanh mạc được cấu tạo bởi mô liên kết thưa, mặt ngoài được phủ bởi
trung biểu mô, nối tiếp với lá tạng của màng bụng. Phúc mạc chỉ phủ 2/3 trên
trực tràng, mặt trước xuống thấp so với hai bên [8].
1.2. Dịch tễ học ung thư đại trực tràng
1.2.1. Tỷ lệ mắc bệnh
Ung thư đại trực tràng là ung thư thường gặp, đứng thứ ba ở nam giới
và thứ hai ở nữ giới với khoảng 1,4 triệu ca mắc và 693.900 ca tử vong trong
năm 2012. Tỷ lệ mắc cao xảy ra ở Australia/New Zealand, châu Âu và Bắc
Mỹ, tỷ lệ mắc thấp hơn ở châu Phi và vùng Nam Á. Trên hầu hết các vùng tỷ
lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ [2]. Tại Hoa Kỳ trong năm 2014 phát hiện khoảng
72.000 ca ở nam và 65.000 ca ở nữ mắc ung thư đại trực tràng [3]. Năm 2015,


5
ước tính có khoảng 93.090 ca mắc ung thư đại tràng và 39.610 ca mắc ung
thư trực tràng với số ca tử vong khoảng 49.700 trường hợp [9]. Tỷ lệ nam/nữ
cho ung thư đại tràng là 1,34 và cho ung thư biểu mô trực tràng là 1,73 [10].
Số ca mắc tại Hoa Kỳ gần đây có giảm, từ năm 2007-2011 số ca mắc ung thư

đại trực tràng giảm 4,3% mỗi năm ở người bệnh trên 50 tuổi do thực hiện tốt
chương trình tầm soát ung thư và cắt bỏ những trường hợp có tổn thương tiền
ung thư là u tuyến. Tuy nhiên số ca mắc ung thư lại tăng 1,8% mỗi năm ở
người dưới 50 tuổi, là bằng chứng của việc trẻ hóa ung thư đang diễn ra và
tăng nhanh [9]. Số ca mắc bệnh tăng mạnh ở một số nước châu Á và Đông Âu
có thể do tăng các yếu tố nguy cơ như chế độ ăn không phù hợp, béo phì và
hút thuốc [2].
Tại Việt Nam, theo thống kê của Hội Ung thư Việt Nam, mỗi năm số
bệnh nhân mới mắc ung thư là 150.000 người, trong đó có 75.000 người tử
vong. Theo báo cáo từ dự án phòng chống ung thư quốc gia, từ năm 2000 đến
năm 2010 tỷ lệ mắc ung thư tăng 28% đối với nam và 33% đối với nữ. Ung
thư đại trực tràng là một trong những ung thư thường gặp, đứng thứ 5 về số
lượng sau ung thư gan, phổi, dạ dày và vú. Tại TP Hồ Chí Minh theo kết quả
ghi nhận ung thư quần thể năm 2007-2011, ung thư đại trực tràng đứng hàng
thứ ba ở nam với xuất độ 16,2/100.000 dân, ở nữ đứng hàng thứ tư với xuất
độ 8,8/100.000 [11]. Theo Globocan 2012, nước ta có khoảng gần 9000
trường hợp ung thư đại trực tràng với tỷ lệ trung bình 10,1/100.000 dân [2].
1.2.2. Yếu tố nguy cơ
Có nhiều yếu tố làm tăng hoặc giảm nguy cơ mắc ung thư đại trực
tràng, có những yếu tố có thể thay đổi được trong khi một số yếu tố không thể
thay đổi được. Những yếu tố không thay đổi được như tuổi, giới, tiền sử bản
thân hay gia đình, những yếu tố thay đổi được như lối sống giảm vận động,
chế độ ăn, béo phì, hút thuốc [3].


6
1.2.2.1. Tuổi, giới
Hơn 90% số ca mắc ung thư đại trực tràng xảy ra ở người trên 50 tuổi,
tuổi trung bình bị ung thư đại tràng là 69 đối với nam và 73 đối với nữ [3].
Những người thuộc nhóm tuổi 60-79 có tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng cao

hơn 50 lần những người thuộc nhóm tuổi dưới 40. Tuy nhiên ung thư đại trực
tràng đang có xu hướng trẻ hóa. Tại Hoa Kỳ, ung thư đại trực tràng là một
trong 10 bệnh ung thư phổ biến ở nhóm tuổi 20-49 [12]. Tỷ lệ nam/nữ cho
ung thư đại tràng là 1,34 và cho ung thư biểu mô trực tràng là 1,73 [10].
1.2.2.2. Tiền sử polyp u tuyến
Polyp u tuyến của đại trực tràng như u tuyến ống, tuyến nhú, răng cưa
là tổn thương tiền ung thư, làm tăng nguy cơ trở thành một ung thư thực sự.
Gần 19% dân số Hoa Kỳ có thể có polyp tuyến của đại trực tràng. Khoảng
95% ung thư đại trực tràng đơn độc phát triển từ những polyp đó với thời gian
trung bình từ 5-10 năm [12]. Nguy cơ ung thư có tương quan với mô học và
kích thước của polyp, tiềm năng biến đổi thành ác tính là 8 đến 10 lần đối với
các u tuyến nhú [10]. Phát hiện và cắt bỏ polyp làm giảm nguy cơ mắc ung
thư đại trực tràng.
1.2.2.3. Tiền sử gia đình
Khoảng 5-10% ung thư đại trực tràng có liên quan đến tình trạng di
truyền, phổ biến nhất là hội chứng đa polyp tuyến gia đình (Familial
adenomatous polyposis - FAP) và tình trạng di truyền không liên quan đến bệnh
đa polyp (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer-HNPCC), hay còn gọi là
hội chứng Lynch. Nguyên nhân dẫn đến hội chứng FAP là đột biến gen APC.
HNPCC có liên quan đến đột biến gen sửa chữa DNA (Deoxyribonucleic acid)
như MLH1, MSH2 [3],[12].
1.2.2.4. Tiền sử mắc bệnh viêm đường ruột.


7
Bệnh viêm đường ruột (Inflammatory bowel disease - IBD) ở đây là
thuật ngữ được sử dụng để chỉ hai bệnh: viêm đại tràng loét và bệnh Crohn.
Nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng tăng lên 4-20 lần ở người bị bệnh này
[13].
1.2.2.5. Lối sống

Thực hiện chế độ ăn hợp lý có thể làm giảm 70% nguy cơ mắc ung thư
đại trực tràng. Chế độ ăn nhiều mỡ, đặc biệt mỡ động vật, lười vận động làm
tăng tỷ lệ béo phì ở cả nam và nữ, là yếu tố nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng.
12% bệnh nhân ung thư đại trực tràng tử vong có liên quan mật thiết
đến hút thuốc lá. Hút thuốc cũng là yếu tố quan trọng góp phần hình thành và
phát triển polyp tuyến. Bên cạnh thuốc lá, uống rượu cũng là nguy cơ làm
tăng tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng ở người trẻ. Các sản phẩm chuyển hóa
của rượu như acetaldehyde có thể tác động đến các gen sinh ung [12].
1.3. Cơ chế phân tử của ung thư đại trực tràng
Các kết quả từ nhiều nghiên cứu, bao gồm những nghiên cứu của nhóm
Vogelstein và Nghiên cứu Polyp Quốc Gia (National Polyp Study) gợi ý rằng
sự tạo u đại trực tràng là kết quả từ sự tích lũy liên tục trên nhiều năm của
những thay đổi ở gen và phân tử dẫn đến sự biến đổi của biểu mô bình thường
thành loạn sản và sau đó là ung thư [10]. Có nhiều yếu tố liên quan đến sự
hình thành khối u trong ung thư đại trực tràng, đó là:
1.3.1. Sự mất ổn định của bộ gen
Trong ung thư đại trực tràng, sự bất ổn định của bộ gen có nhiều dạng,
mỗi dạng có những nguyên nhân khác nhau.
1.3.1.1. Sự mất ổn định nhiễm sắc thể
Loại phổ biến nhất của sự bất ổn định của bộ gen trong ung thư đại trực
tràng là sự mất ổn định của nhiễm sắc thể, gây ra sự thay đổi về số lượng bản
sao và cấu trúc của nhiễm sắc thể. Sự mất ổn định nhiễm sắc thể là một cơ chế


8
hiệu quả gây ra tổn hại vật chất của một bản sao hoang dại của các gen ức chế
khối u như các gen APC, p53 và thành viên thứ 4 của gia đình SMAD
(SMAD4). Trong ung thư đại tràng, có rất nhiều đột biến gây bất hoạt các gen
vốn có chức năng bình thường để duy trì sự ổn định của nhiễm sắc thể trong
quá trình nhân bản và trong tổng hợp. Trái với một số ung thư khác, ung thư

đại trực tràng ít liên quan đến khuếch đại số lượng bản sao gen hoặc sắp xếp
lại gen [14].
1.3.1.2. Những sai sót về sửa chữa ghép cặp DNA
Ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng có sự bất hoạt các gen cần thiết để
sửa chữa sai lệch ghép cặp base-base của DNA, gọi chung là các gen sai sót
sửa chữa ghép cặp. Sự bất hoạt này có thể do di truyền, gặp trong ung thư đại
tràng không đa polyp thể di truyền (HNPCC) hoặc do mắc phải, như ở các
khối u có sự bất hoạt liên quan đến sự methyl hóa của một gen mã hóa một
protein sửa chữa sự ghép cặp DNA.
1.3.1.3. Sự methyl hóa DNA bất thường
Sự bất hoạt của các gen, chủ yếu là qua trung gian bất thường methyl
hóa DNA, là một cơ chế bất hoạt gen ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Ở
bộ gen bình thường, sự methyl hóa cytosine xảy ra ở khu vực các trình tự
DNA lặp đi lặp lại bên ngoài của exon. Tuy nhiên, ở bộ gen của ung thư đại
trực tràng có sự giảm vừa phải sự methyl hóa cytosine nhưng dẫn đến sự
methyl hóa bất thường đáng kể ở những đảo CpG liên quan đến vùng gen
khởi động, làm cho sự thể hiện gen không hoạt động [15].
1.3.2. Sự bất hoạt do đột biến của các gen ức chế khối u
1.3.2.1. APC
Gen APC là một gen ức chế khối u, sản phẩm dịch mã của gen là
protein APC, có vai trò chính là cô lập các hiệu ứng kích thích tăng trưởng
của β-catenin nhằm thúc đẩy sự chết theo chương trình của tế bào [16]. Các


9
đột biến trong ung thư đại trực tràng làm bất hoạt gen mã hóa cho protein
APC. Các đột biến dòng mầm của APC làm phát sinh bệnh đa polyp tuyến gia
đình, một hội chứng ung thư có khuynh hướng di truyền; ở những người
mang gen đột biến, nguy cơ ung thư đại trực tràng ở tuổi 40 là gần 100% [14].
1.3.2.2. TP53

Sự bất hoạt con đường TP53 do đột biến của gen TP53 là bước di
truyền then chốt thứ hai trong ung thư đại trực tràng. Gen TP53 đóng vai trò
làm trung gian cho sự điều hòa chu kỳ tế bào và kiểm soát sự chết của tế bào
Trong hầu hết các khối u, hai allen TP53 bị bất hoạt, thường là do sự kết hợp
của một đột biến vô nghĩa làm bất hoạt hoạt động sao chép của gen p53 và
một sự xóa chromosome 17b có tác dụng loại trừ allel TP53 thứ hai. Sự bất
hoạt TP53 thường đi kèm với sự chuyển dạng của u tuyến lớn thành các ung
thư xâm lấn [14].
1.3.2.3. Con đường ức chế khối u TGF-β
Sự bất hoạt do đột biến của tín hiệu TGF-β là bước thứ ba trong cơ chế
tiến triển ung thư đại trực tràng. Các đột biến làm bất hoạt con đường TGF-β
cũng có tác dụng chuyển đổi từ u tuyến thành loạn sản mức độ cao hoặc thành
ung thư.
1.3.3. Sự hoạt hóa các con đường sinh ung thư
1.3.3.1. Các gen RAS và BRAF
Một số gen gây ung thư đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy
ung thư đại trực tràng. Các đột biến ở RAS và BRAF kích hoạt con đường tín
hiệu của protein kinase được kích hoạt bởi phân bào (mitogen-activeted
protein kinase: MARK), xảy ra tương ứng ở 37% và 13% số ung thư đại trực
tràng. Các đột biến RAS, chủ yếu ở loại KRAS, kích hoạt các GTPase là các
tín hiệu trực tiếp đến RAF. Các đột biến BRAF truyền tín hiệu cho hoạt động


10
của BRAF kinase serine-threonine, từ đó điều khiển hơn nữa dòng tín hiệu
của MAPK. Các đột biến của BRAF có thể được phát hiện ngay cả ở các khối
u nhỏ và so với các đột biến của RAS là phổ biến hơn gặp ở các polyp tăng
sản, các u tuyến và ung thư đại tràng [14].
1.3.3.2. Phosphatidylinositol 3-kinase
Một phần ba số ung thư đại trực tràng xuất hiện là do sự kích hoạt của

các đột biến thể soma ở PI3KCA, gen mã hóa cho tiểu đơn vị xúc tác của
phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), một enzyme có vai trò quan trọng trong
sự sản sinh tế bào ung thư [17].
1.3.4. Các con đường của yếu tố tăng trưởng
1.3.4.1. Sự điều hòa bất thường của tín hiệu prostaglandin
Sự kích hoạt của con đường yếu tố tăng trưởng gặp phổ biến ở ung thư
đại trực tràng. Bước đầu quan trọng trong sự phát triển của một u tuyến là sự
kích hoạt tín hiệu prostaglandin. Phản ứng bất thường này có thể do viêm hoặc
yếu tố phân bào liên quan đến sự điều chỉnh của COX-2 (cyclooxygenase-2),
một enzym cảm ứng trung gian của sự tổng hợp prostaglandin E2, một yếu tố
liên quan chặt chẽ với ung thư đại trực tràng. [14].
1.3.4.2. Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì
Yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal growth factor: EGFR) là một
protein hòa tan có tác dụng dinh dưỡng trên các tế bào ruột. EGFR làm trung
gian truyền tín hiệu bằng cách kích hoạt các dòng thác tín hiệu MAPK và
PI3K. Các số liệu lâm sàng gần đây đã chỉ ra rằng ung thư đại trực tràng tiến
triển có các đột biến thúc đẩy khối u của các con đường này - bao gồm đột
biến kích hoạt ở các gen KRAS, BRAF và ở tiểu đơn vị P110 của PI3K không đáp ứng với điều trị đích chống EGFR [16].
1.3.4.3.Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu


11
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth
factor: VEGF) được sản xuất khi chấn thương hoặc trong quá trình phát triển
của các mô bình thường, có vai trò điều khiển sự sản xuất các mạch máu mới.
Các nghiên cứu lâm sàng gần đây đã gợi ý về vai trò của con đường tạo mạch
trong sự phát triển và khả năng gây tử vong của ung thư đại trực tràng [14].
1.3.5. Các con đường của tế bào gốc
Các tế bào gốc ung thư đại trực tràng được cho là có khả năng tự đổi mới.
Các tế bào gốc ung thư đại trực tràng có khả năng biến đổi để tạo ra một ung thư

di căn. Hiện nay, người ta chưa thể cô lập các tế bào gốc ung thư đại trực tràng
của bệnh nhân, mặc dù một số protein bề mặt tế bào nhất định như CD133,
CD44, CD166, và aldehyde dehydrogenase 1 là dấu hiệu đầy hứa hẹn [14].
1.4. Mô bệnh học ung thư đại trực tràng
1.4.1. Đại thể
U được phân theo vị trí, bên phải gồm manh tràng, đại tràng ngang, đại
tràng góc gan và đại tràng lên; bên trái gồm đại tràng góc lách, đại tràng
xuống, đại tràng sigma hoặc trực tràng. U khu trú ở bên trái không có màng
bụng bao phủ được coi là nguyên phát từ trực tràng. Hơn nữa, tất cả các u
cách bờ hậu môn dưới 15 cm được coi như là nguyên phát từ trực tràng. Vị trí
phân biệt giữa trực tràng và đại tràng sigma là vùng không có màng bụng bao
phủ [18].
Đặc điểm đại thể của ung thư biểu mô đại trực tràng phụ thuộc nhiều
vào giai đoạn bệnh ở thời điểm chẩn đoán. Một số ung thư nhỏ phát triển trên
u tuyến dạng polyp và thường có cuống rõ. Khối u kích thước nhỏ khác
thường có ranh giới rõ, hơi lồi, không có cuống, vùng trung tâm phẳng.
Trên đại thể, ung thư biểu mô có kích thước lớn được chia làm 4 loại [18]:
- U lồi và dạng polyp: u hay ở manh tràng, hiếm khi gây tắc và thường
có kích thước khá lớn trước khi gây biểu hiện lâm sàng. Khối u lồi vào trong


12
lòng đại tràng. Mặt u không đều, có thể chia thành nhiều thùy, múi. Khi u phát
triển mạnh có thể hoại tử trung tâm, tạo giả mạc, lõm xuống tạo ổ loét
- U xâm nhập và loét: khối u có thành đứng, ranh giới bất thường, vùng
trung tâm thường loét và lõm, ăn sâu vào thành đại tràng. Khối u thể loét gặp
ở đại tràng trái nhiều hơn.
- U dạng vòng và gây chít hẹp: đây là tổn thương đặc trưng tương phản
kép, hình nhân táo. U hay gây tắc, làm đoạn đại tràng phía trước giãn rộng,
mất nếp nhăn và bong niêm mạc đại tràng.

- U lan tỏa hay thâm nhiễm: những khối u này trông giống như dạng xơ
dét trong ung thư dạ dày, tạo hình ảnh thành đại tràng dày, phẳng, bắt đầu từ
lớp niêm mạc và ăn sâu toàn bộ chiều dày của thành đại tràng.
1.4.2. Vi thể
Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô đại trực tràng gần đây nhất là
phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2010. Phân loại này có bổ
sung một số dưới típ mô học mới so với phân loại của WHO năm 2000 như
ung thư biểu mô tuyến dạng sàng, ung thư biểu mô vi nhú, ung thư biểu mô
tuyến răng cưa. Các hình thái mô học này có tiên lượng khác với ung thư biểu
mô tuyến típ thông thường [6],[19]. Bên cạnh đó có một số típ mô học hiếm
gặp không được liệt kê trong bảng phân loại như UTBM tế bào sáng, UTBM
tuyến giàu tế bào Paneth…


13
Bảng 1.1. Phân loại mô bệnh học UTBM đại trực tràng theo WHO 2010
Típ mô bệnh học
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tuyến dạng sàng
Ung thư biểu mô thể tủy
Ung thư biểu mô vi nhú
Ung thư biểu mô tuyến nhày
Ung thư biểu mô tuyến răng cưa
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
Ung thư biểu mô tuyến vảy
Ung thư biểu mô tế bào hình thoi
Ung thư biểu mô tế bào vảy
Ung thư biểu mô không biệt hóa

ICD-10

8140/3
8201/3
8510/3
8265/3
8480/3
8213/3
8490/3
8560/3
8032/3
8070/3
8020/3

1.4.2.1. Ung thư biểu mô tuyến típ thông thường.
Trên 90% ung thư biểu mô đại trực tràng là ung thư biểu mô tuyến [6].
Trường hợp điển hình, u bao gồm các tuyến kích thước lớn hoặc trung bình,
cấu trúc và kích thước tuyến biến đổi ở mức trung bình kèm theo mô đệm với
số lượng vừa phải. Tế bào u thường có hình trụ cao, hình khối vuông hoặc
hình đa diện (tùy theo mức độ biệt hóa). Chỉ số nhân chia cao. Lòng tuyến
thường chứa chất nhày đặc kèm mảnh vụn và nhân tế bào. Các tuyến vùng rìa
u hay bị vỡ, tạo ổ hoặc kích thước nhỏ bất thường. Một số u có thành phần
nhú chiếm ưu thế, nhất là vùng bề mặt u. Mô đệm xơ phản ứng đôi khi nhiều,
giống như ung thư biểu mô tuyến của tụy hoặc đường mật. Một số trường
hợp, u gồm chủ yếu là mô đệm sinh xơ do hoại tử rộng và kính hóa nhiều.
Ngoài các tế bào tuyến, ung thư biểu mô tuyến típ thông thường đôi khi còn
chứa tế bào Paneth, tế bào thần kinh nội tiết, tế bào vảy, tế bào hắc tố, nguyên
bào nuôi. Tuy vậy, sự có mặt của các tế bào này không ảnh hưởng đến tiên
lượng bệnh [20].
1.4.2.2. Ung thư biểu mô tuyến chế nhày

14
Theo định nghĩa của WHO, ung thư biểu mô tuyến chế nhày (gọi tắt là
ung thư biểu mô nhày) là khối u có trên 50% vùng chế nhày ngoài tế bào [6].
Thuật ngữ ung thư biểu mô tuyến có đặc điểm chế nhày hoặc biệt hóa được
dùng cho các u có thành phần chế nhày ít hơn (trên 10%, nhưng dưới 50%).
Đa số ung thư biểu mô nhày chứa thành phần biểu mô lót nằm ở phía rìa
ngoài hoặc tạo thành dây trôi nổi tự do trong bể nhày, tế bào nhẫn có thể gặp
với số lượng khác nhau. Ung thư biểu mô nhày chiếm khoảng 10% tổng số
ung thư đại tràng. Đây là ung thư hay gặp ở bệnh nhân trẻ và đa số thường
được phát hiện ở giai đoạn muộn. Về mặt biến đổi di truyền thiếu hụt gen sửa
chữa DNA và bất ổn vi vệ tinh độ cao (Microsatellite instability high - MSIH) hay gặp trong ung thư biểu mô nhày [18].
1.4.2.3. Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn là u có ít nhất trên 50% tế bào dạng nhẫn.
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn chiếm khoảng 0,5% đến 1% tổng số ung thư
biểu mô đại trực tràng [6]. U gặp ở nam nhiều hơn nữ (nam: nữ là 1,3:1) và
hay gặp ở lứa tuổi trẻ hơn. Trên mô bệnh học, u có hốc chế nhày trong bào
tương đẩy lệch nhân về một phía. Một số trường hợp tế bào u hình tròn, nhân
nằm ở chính giữa và không rõ hốc chế nhày trong bào tương. Giống như ung
thư biểu mô nhày, ung thư tế bào nhẫn đa số phát hiện ra khi bệnh đã ở giai
đoạn muộn. Khoảng 80% bệnh nhân ở giai đoạn III hoặc IV ngay tại thời
điểm chẩn đoán. Xâm nhập toàn bộ lớp cơ và reo rắc màng bụng hay gặp hơn
so với ung thư biểu mô tuyến thông thường (36% so với 12%). Cũng giống
như ung thư biểu mô nhày, ung thư tế bào nhẫn có tiên lượng tồi. Tỷ lệ sống
trên 5 năm chưa đến 10% [20].
1.4.2.4. Ung thư biểu mô tuyến răng cưa (Serrated Adenocarcinoma)
Đây là ung thư có hình nhú răng cưa giống như tên gọi và có thể xuất
phát từ tổn thương u tuyến tiền ung thư cùng loại. Thuật ngữ “ung thư biểu


15

mô tuyến hình răng cưa” được dùng để chỉ ung thư phát triển trên polyp tăng
sản hoặc polyp u tuyến hình răng cưa [21]. Theo một thống kê tổn thương tiền
ung thư dạng răng cưa gặp khoảng 7,5% ở vùng rìa các trường hợp ung thư đại
trực tràng và gặp tới 17,5% ung thư đoạn đầu đại tràng [22]. Nghiên cứu hình
thái học cho thấy điểm đặc trưng là bào tương tế bào u rộng, ưa acid và chất
nhiễm sắc đậm ở phía ngoại vi của nhân, hạt nhân lớn, cực tính của nhân còn
rõ, nhiều trường hợp mô u có chế tiết nhày ngoại bào [21],[23]. Tuyến có biểu
mô hình răng cưa nhưng không có trục xơ mạch hay gặp là các đặc trưng mô
bệnh học của tổn thương này [18]. Đột biến gen BRAF và sự methyl hóa đảo
CpG thường được phát hiện trong típ mô học này [24]. Nghiên cứu của GarcíaSolano và cộng sự có thấy tỷ lệ đột biến BRAF trên ung thư biểu mô tuyến
răng cưa là 25,8% cao hơn ung thư biểu mô tuyến thông thường là 1,2% [25].
1.4.2.5. Ung thư biểu mô tuyến dạng sàng
Ung thư biểu mô tuyến dạng sàng (Cribriform comedo - type
adenocarcinoma) có hình thái giống như ung thư biểu mô tuyến vú thể trứng
cá, mô u cấu tạo bởi các tuyến dạng sàng có hoại tử ở trung tâm. Về mặt phân
tử, u thường có sự methyl hóa các đảo CpG và ổn định vi vệ tinh
(Microsatellite stable - MSS) [6].
1.4.2.6. Ung thư biểu mô vi nhú
Ung thư biểu mô vi nhú (Micropapillary carcinoma) là một biến thể của
ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng đặc trưng bởi các đám tế bào u có cấu
trúc nhú nhưng không có trục liên kết xơ mạch, nằm trong một khoảng trống
có thành là mô liên kết xơ giàu collagen. Tế bào u có bào tương rộng, ưa toan,
nhân tăng sắc, đa hình [26]. Cấu trúc này cũng được mô tả trong ung thư vú,
buồng trứng hay ung thư bàng quang [6]. Cấu trúc nhú thường chiếm từ 1060% mô u và thường đi kèm với các thành phần tuyến típ thông thường [27].
Khoảng 256 trường hợp ung thư biểu mô vi nhú đã được báo cáo, chiếm từ 9