NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và một số yếu tố LIÊN QUAN ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG có đái THÁO ĐƯỜNG

1

B Y T

B GIO DC O TO
TRNG I HC Y H NI

NGUYN TH IP

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG,
CậN LÂM SàNG Và MộT Số YếU Tố LIÊN
QUAN
ở BệNH NHÂN LUPUS BAN Đỏ Hệ THốNG
Có ĐáI THáO ĐƯờNG
Chuyờn ngnh : D ng - Min dch lõm sng
Mó s

: 60720160
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. Nguyn Vn on

1


2

HÀ NỘI - 2016

2

3

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban
Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Đào tạo và quản lý sau đại học
đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS. TS. Nguyễn Văn Đoàn người thầy
đã trực tiếp hướng dẫn chỉ bảo tận tình tôi, giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các thầy, cô trong Hội
đồng chấm luận văn đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo giúp đỡ tôi
trong quá trình hoàn thiện bản luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy, cô và toàn thể cán bộ, nhân viên
Bộ môn Dị ứng - Trường Đại học Y Hà Nội đã dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, cô và toàn thể cán bộ, nhân viên
Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến các bạn bè, đồng nghiệp, cơ quan nơi tôi
công tác đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành luận văn.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới những bệnh nhân là đối tượng
nghiên cứu của đề tài đã tham gia hợp tác nghiên cứu để giúp tôi hoàn thành
bản luận văn này.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Chồng và
các Con đã luôn ở bên tôi những lúc khó khăn, động viên và tạo mọi điều kiện
tốt để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

Hà Nội, ngày 5 tháng 9 năm 2016
Nguyễn Thị Điệp

3


4

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là: Nguyễn Thị Điệp, học viên cao học khóa 23 Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, xin cam đoan:
1.

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp th ực hiện dưới h ướng
dẫn của PGS. TS Nguyễn Văn Đoàn.

2.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam

3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của c ơ
sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về nh ững cam kết
này.

Hà Nội, ngày 05 tháng 09 năm 2016
Học viên

Nguyễn Thị Điệp

4


5

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AAEC

American Association oh Clinical Endocrinologists

ACLE

Acute cutaneous lupus erythematosus (Lupus ở da cấp tính)

ANA

Anti-nuclear antibodies (kháng thể kháng nhân)

ARA

The American Rheumatism Association (Hội khớp học Mỹ)

BMI

Body Mass Index (chỉ số khối cơ thể)

BN

Bệnh nhân

NC

Nghiên cứu

CRP

C – Reactive Protein

DLE

Discoid lupus erythematosus (Lupus ban đỏ dạng đĩa)

dsDNA

double-stranded Deoxyribonucleic acid

ĐTĐ

Đái tháo đường

EGIR

European Association for the study of Diabetes

GIDM

Glucocorticoid Induced Diabetes Mellitus

HCQ

Hydroxychloroquin

HDL

High Density Lipoprotein

IDF

International Diabetes Federation

IL

Interleukin

KT

Kháng thể

LDL

Low Density Lipoprotein

LE

Lupus Erythematosus (Lupus ban đỏ)

MetS

Metabolic Syndrome (Hội chứng chuyển hóa)

NCEP

National Cholesterol Education program and adult treatment
panel III

SLE

Systemic lupus erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống)

THA

Tăng huyết áp

5


6

MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

6

7

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là một bệnh viêm hệ thống, có cơ chế
tự miễn nguyên nhân chưa rõ, bệnh đặc trưng bằng sự sản xuất các tự
kháng thể chống lại một số thành phần của nhân. Trên lâm sàng biểu
hiện tổn thương nhiều cơ quan nội tạng, có những đợt tiến triển n ặng
xen kẽ những đợt lui bệnh. Bệnh chủ yếu gặp ở nữ và nhiều nhất ở đ ộ
tuổi sinh đẻ, tuy nhiên nam giới, trẻ em, và người già cũng có th ể m ắc
nhưng với tỉ lệ thấp [1], [2], [3].
Lupus ban đỏ hệ thống có những yếu tố dẫn đến bệnh đái tháo
đường.
Thứ nhất chính bản thân bệnh lupus ban đỏ gây ra các rối loạn
chuyển hóa trong cơ thể, theo quá trình tiến triển bệnh có th ể gây tổn
thương tất cả các cơ quan trong cơ thể từ da, niêm mạc, xương kh ớp, hệ
máu,thần kinh đến các cơ quan nội tạng như: tim, gan, th ận, tụy, màng
phổi.
Thứ hai trong quá trình điều trị lupus phải sử dụng liệu pháp
corticoid rộng rãi kéo dài hoặc phối hợp các thuốc ch ống sốt rét tổng
hợp

hoặc

các

thuốc

gây

độc

tế

bào

như:

Metrotrexate,

Cyclophosphamide, Azathioprin, Cyclosporine, Mycophenolate mofetil.
Những thuốc này cũng là những yếu tố thuận lợi gây ra bệnh đái tháo
đường.
Ở Việt Nam từ 1970 đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu SLE
được thực hiện ở nhiều chuyên ngành khác nhau như Nội Khoa, Da Liễu,
Dị ứng MDLS, Huyết Học, nhưng chưa có một công trình nghiên cứu nào
7


8
đi sâu và đánh giá về tình trạng bệnh nhân lupus ban đỏ hệ th ống có
mắc bệnh đái tháo đường.
Để góp phần nghiên cứu sâu hơn về vấn đề này chúng tôi tiến hành
đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và m ột s ố y ếu
tố liên quan ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có đái tháo
đường”.
Nhằm hai mục tiêu:
 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng b ệnh nhân lupus

ban đỏ hệ thống có đái tháo đường.
 Khảo sát một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân lupus ban đ ỏ
hệ thống có đái tháo đường.

8


9

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1. Những vấn đề cơ bản về bệnh lupus ban đỏ hệ thống
1.1.1. Vài nét lịch sử bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE)
Thuật ngữ “lupus” theo tiếng Latinh có nghĩa là m ặt chó sói, thu ật
ngữ
này được nhắc đến đầu tiên bởi St.Martin trên tạp chí “biography”, dùng
để
mô tả các bệnh nhân bị tổn thương ở mặt, phá huỷ tổ ch ức xung quanh
khiến
mặt bệnh nhân trông giống mặt của chó sói [4].
Lupus được y học biết đến từ đầu thế kỷ XIX, nhưng mới chỉ đ ược
coi là bệnh ngoài da không nguy hiểm. Năm 1828, BieHe mô t ả ban đ ỏ
rải rác đối xứng và phân biệt lupus tổn thương sâu v ới t ổn th ương b ề
mặt. Năm 1845, Hebra mô tả tổn thương ngoài da như hình cánh b ướm
ở mặt. Danh từ lupus ban đỏ được Cazenave đưa ra năm 1851 với hai
thể: thể nhẹ tổn thương ngoài da và thể nặng kèm theo các tổn th ương
nội tạng [4].
Năm 1872 Kaposi đã tách riêng hai thể lâm sàng là lupus lan t ỏa và

lupus dạng đĩa. Dạng lan tỏa với các biểu hiện: da, đau kh ớp, th ương t ổn
nội tạng trong đó quan trọng nhất là các biểu hiện tiêu hóa, viêm n ội
tâm mạc, viêm ngoại tâm mạc, viêm cầu thận cấp và chảy máu niêm
mạc miệng. Osler cho rằng “sự tái phát” là nét đặc tr ưng c ủa bệnh, các

9


10
đợt cấp có thể xuất hiện theo từng tháng hoặc lâu h ơn và có nh ững đ ợt
cấp có thể không xuất hiện tổn thương da [4].
Năm 1895 - 1904, Osler là người đầu tiên mô tả những biểu hiện
toàn thân của bệnh lupus ban đỏ: viêm khớp, viêm phổi và các bi ểu hiện
ở thận, ở hệ thần kinh đồng thời ông cũng thông báo nh ững tổn th ương
nội tâm mạc và ngoại tâm mạc trong nhóm bệnh đặc biệt có ban đ ỏ
xuất hiện.
Năm 1937 Keil khẳng định các dạng lupus ban đỏ (SLE) và lupus
dạng đĩa có liên quan với nhau: ở 1-5% số trường hợp lupus dạng đĩa mà
có thể chuyển thành lupus ban đỏ hệ thống sau nhiều năm [4].
Nửa đầu thế kỷ XX ghi nhận những biểu hiện mô học của bệnh: Các
tổn thương cầu thận được thấy trên 23 ca bệnh tới năm 1942
Klemperer và cộng sự đã tìm ra tế bào LE tạo cơ sở đầu tiên cho việc
hiểu biết về cơ chế bệnh sinh tự miễn của SLE. Năm 1950 Hassik tìm ra
các yếu tố tự miễn của SLE có vai trò quan trọng trong sự hình thành tế
bào LE (hiện tượng Hassik), quan điểm về một bệnh tự miễn được hình
thành [4].
Cuối cùng sự phát hiện kháng thể kháng nhân do Coons và Frion
năm 1957 đã dẫn đến sự tìm ra một loạt các tự kháng thể khác, đánh
dấu một mốc quan trọng khẳng định lupus ban đỏ là một bệnh tự miễn.
Từ năm 1958, liệu pháp corticoid được ứng dụng để điều trị SLE.

Mặc dù không phải thuốc điều trị nguyên nhân nh ưng corticoid đã làm
thay đổi đáng kể tiên lượng của bệnh nhân SLE, kéo dài cuộc s ống b ệnh

10


11
nhân đặc biệt là các bệnh có tổn thương nội tạng và đã tr ở thành m ột
trong những thuốc chính trong điều trị, quản lý bệnh nhân SLE [5], [6].
Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được đề xuất 1994. Năm 1971 H ội th ấp
học Hoa Kỳ ARA hay ACR đã đưa ra bảng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh SLE
gồm 14 tiêu chuẩn, bảng tiêu chuẩn này sau đó đã đ ược rút gọn còn 11
tiêu chuẩn vào năm 1982. Năm 1997 hội nghị của ACR đã xem xét s ửa l ại
một số tiêu chuẩn và bảng tiêu chuẩn này hiện vẫn được ứng dụng
trong lâm sàng [6].
1.1.2. Sinh lý bệnh học của SLE

Hình 1: Cơ chế bệnh sinh của SLE
1.1.2.1. Các yếu tố bệnh nguyên
Yếu tố di truyền: Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh
yếu tố gen có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của lupus. T ỉ lệ
11


12
mắc bệnh lupus khác nhau có ý nghĩa giữa các chủng tộc do tính nh ạy
cảm của các bệnh nhân khác nhau. Người vùng Địa Trung Hải có nguy cơ
mắc bệnh lupus cao gấp 3-6 lần so với người da trắng. H ơn n ữa, nghiên
cứu trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ trẻ cùng mắc bệnh lupus ở những đứa trẻ
sinh đôi cùng trứng là 34% trong khi đó ở trẻ sinh đôi khác tr ứng ch ỉ là

3% và tỉ lệ đồng dương tính kháng thể kháng nhân ở trẻ sinh đôi cùng
trứng cũng rất cao, khoảng 90%. Ở những người có chị hoặc em ruột bị
mắc bệnh lupus thì nguy cơ mắc bệnh cao gấp 15 - 20 lần so với người
bình thường trong cộng đồng. Bên cạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễ chứng
minh vai trò của gen trong cơ chế sinh bệnh của lupus. Một tỉ lệ nhỏ số
bệnh nhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen),
còn hầu hết bệnh nhân lupus là do sự tương tác đa gen gây nên. Người ta
đã xác định được những vị trí trên nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh
sinh lupus ban đỏ hệ thống như: 1q23-24, 1q41-42, 2q37, 4p15-16, 6p1122, 16q12-13 và 17p13. Một số nghiên cứu tại Mỹ cho thấy tỷ lệ mắc SLE
ở người da đen cao hơn người da trắng. Hasky (2002) thấy có sự khác
biệt về di truyền liên quan đến SLE giữa nhóm bệnh người Mỹ gốc Phi và
người Mỹ gốc Âu [7], [8], [9].
Giới và hormon giới tính: SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tỷ lệ
nữ:nam = 9:1 và tình trạng này liên quan đến sự khác bi ệt v ề hormon
giữa nam và nữ. Hơn nữa tỷ lệ mắc bệnh thường gặp cao nh ất ở đ ộ tuổi
cho con bú, bệnh hiếm khi khởi phát trước tuổi dậy thì và sau tu ổi mãn
kinh. Những bệnh nhân có hội chứng Klinefelter’s, đặc tr ưng bởi tình
trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tố nam có nguy c ơ cao m ắc
SLE[56]. Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho thấy mối liên quan gi ữa
việc sử dụng thuốc tránh thai và liệu pháp hormon thay th ế v ới việc gia
12


13
tăng bệnh lupus. Trên thực nghiệm gây bệnh lupus cho chuột ng ười ta
thấy rằng estrogen làm tăng sản xuất các tự kháng thể[33]. Một số
nghiên cứu tương tự cũng chỉ ra hiệu quả bảo vệ của testosteron trong
bệnh lupus[90]. Theo Kanda và Tamaki (1999) [91] estrogen làm sinh tế
bào B, tăng sản xuất kháng thể trên invitro và ở bệnh nhân lupus, tăng
sản xuất các tự kháng thể.

Tăng prolactin máu cũng được phát hiện khá phổ biến ở các bệnh
nhân SLE. Nồng độ prolactin cao liên tục trong máu liên quan đến ho ạt
động bệnh ở bệnh nhân SLE [92]. Trong một nghiên cứu khác ở các bệnh
nhân không phải SLE nhưng có tình trạng tăng prolactin trong máu d ẫn
đến ANA dương tính và làm thay đổi tính đáp ứng IL-2, tất c ả nh ững rối
loạn này trở về bình thường khi tình trạng prolactin trong máu bình
thường [93].
Thuốc: các thuốc điều trị lao (INH, Rifampicin), hạ huy ết áp
(Hydralarin, Procainamid), chống co giật (Phenytoin) thuốc tránh thai…
có thể gây ra bệnh hệ thống SLE [7], [8], [11].
Yếu tố môi trường: Mặc dù yếu tố gen và hormon là những yếu tố
cơ địa làm tăng nhạy cảm và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nh ưng nh ững
biểu hiện ban đầu của bệnh có lẽ là hậu quả kích thích của các y ếu t ố
môi trường và các yếu tố ngoại sinh.
Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE [18]
Các yếu tố hóa lý
Các amin thơm
Thuốc: Hydralazin, procainamid, chlorpromazin.
Isoniazid, penicillamine
Thuốc tránh thai
Thuốc lá
Thuốc nhuộm tóc
13


14

Tia cực tím
Chế độ ăn chất béo no (mỡ động vật)
L-canavanin (mầm các củ)

Các yếu tố nhiễm khuẩn
DNA vi khuẩn
Nội độc tố
Virus
Ánh sáng mặt trời, đặc biệt là tia cực tím (tia UV), làm kh ởi phát và
nặng bệnh xuất hiện ban trên da, thay đổi cấu trúc của DNA dẫn đến
sản xuất các kháng thể [7], [11], [12]. Hóa ch ất được coi là y ếu t ố môi
trường không nhiễm khuẩn trong bệnh nguyên của SLE [7], [11].
Người ta đã tiến hành thực nghiệm gây tổn thương lupus trên da
bằng cách chiếu liên tục liều cao tia cực tím bước sóng B (UVBUltraviolet light B) lên cùng một vị trí. Tia UV, đặc bi ệt là UVB li ều cao
làm gia tăng bệnh SLE thông qua một số cơ chế: làm thay đổi DNA và các
protein nội bào biến chúng thành các kháng nguyên hoặc thay đổi các
kháng nguyên khác thông qua quá trình chết theo chương trình
(apoptosis), giải phóng interferon-anpha (INFα) từ các tế bào tua gai
(Dendritic cells).
Hút thuốc lá thành phần có chứa procainamid, một số loại thức ăn
có mầm chứa L - cavananin có thể gây ra bệnh cảnh giống lupus (Lupuslike). Một số nghiên cứu tìm các yếu tố nguy cơ gây bệnh SLE cho th ấy
tỷ lệ bệnh nhân SLE có nhuộm tóc trước khi chẩn đoán bệnh khá cao.
Yếu tố nhiễm khuẩn: nhiễm virus cũng được đề cập đến bệnh
sinh của SLE. Vai trò gây bệnh của virus vẫn còn ch ưa rõ ràng nh ưng
những đợt cấp của bệnh thường có liên quan với tình trạng nhi ễm virus
trước đó và ở những bệnh nhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein- Barr virus cao
hơn hẳn nhóm chứng không phải lupus.
14


15
Các nghiên cứu cho thấy nhiễm khuẩn chỉ có vai trò kh ởi phát, t ạo
điều kiện thuận lợi phát sinh bệnh [8], [9], [11], [15].
Rối loạn miễn dịch dịch thể: do nguyên nhân nào đó, cơ chế kiểm

soát miễn dịch bản thân bị phá vỡ, các kháng nguyên trở thành lạ đối v ới
cơ thể chống lại các kháng nguyên đó. Hai loại tự kháng th ể đặc hiệu
với SLE là tự kháng thể kháng chuỗi xoắn kép của DNA (anti Ds- DNA) và
tự kháng thể kháng nguyên Smith (anti Sm) [1], [16]. Ngoài ra có kháng
thể kháng nhân, kháng phức hệ protein gắn ARN, kháng Histon, kháng
cardiolipin, kháng kháng nguyên màng hồng cầu. Sự kết h ợp t ự kháng
thể với kháng nguyên tương ứng tạo nên phức hợp miễn dịch được lắng
đọng tại tổ chức, gây phản ứng viêm, tắc hẹp, hoại tử mạch máu tại đó.
Phức hợp miễn dịch không qua được cầu thận mà lắng đ ọng tại màng
đáy gây tổn thương cầu thận. Trong máu, phức h ợp miễn dịch đ ược
thanh thải bởi hệ thống võng nội mô được phát hiện bằng nhi ều kỹ
thuật. Phức hợp miễn dịch hoạt hóa và cố định hệ thống bổ thể trên
màng tế bào đích gây trên tế bào đặc hiệu [7], [8], [9], [17]. Rối lo ạn
miễn dịch tế bào: rối loạn miễn dịch tế bào trong bệnh SLE do số l ượng
lympho TCD4 và TCD8 giảm nhưng hoạt tính của lympho T giúp đ ỡ
(helper) và T ức chế (Suppressor) biến đổi theo hai hướng khác nhau: T
giúp đỡ tăng và T ức chế giảm. Sự giảm sản xuất IL2 và rối loạn đi ều
hòa rối loạn điều hoàn miễn dịch tế bào dẫn đến tăng sinh, tăng ho ạt
hóa Lympho B, sản xuất kháng thể chống lại các kháng nguyên của c ơ
thể, sự tăng sinh Lympho B làm phì đại các tổ chức nh ư lách to, h ạch to,
thâm nhiễm các tế bào viêm (đại thực bào, monocyte, bạch cầu hạt,...)
[1], [7], [8], [12], [17].
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Các bất thường về miễn dịch
Các tự kháng thể
15


16
* Kháng thể kháng cấu trúc của nhân:

-

Kháng thể kháng nhân (ANA) tỷ lệ dương tính cao tới 90% nh ưng độ
đặc hiệu thấp vì ANA có thể gặp trong các bệnh khác nh ư xơ cứng bì,
viêm đa khớp dạng thấp. Đặc biệt gặp dương tính từ 1- 3% ở ng ười bình
thường, nhất là ở người già.

-

Kháng thể kháng ADN gồm 03 type:
+ Type I: Kháng thể kháng ADN tự nhiên chuỗi kép (ds ADN, db
ADN, n ADN), tỷ lệ gặp là 60-70%, độ đặc hiệu cao.
+ Type II: Kháng thể kháng cả ADN chuỗi đơn và chuỗi kép.
+ Type III: Kháng thể kháng ADN chuỗi đơn (n - ADN), tỷ lệ gặp là
30%

-

Kháng thể kháng Histone : gặp trong các trường hợp lupus do thuốc.

-

Kháng thể kháng nucleoprotein không hoà tan, được phát hiện bằng t ế
bào Hargraves.
* Kháng thể kháng các kháng nguyên hoà tan:

-

Kháng thể kháng Sm (tên của bệnh nhân được phát hiện đ ầu tiên), t ỷ lệ
gặp là 30 - 40%

-

Kháng thể kháng RNP (kháng nguyên tương ứng là ribonucleo-protein) :
độ nhậy và độ đặc hiệu khá cao. Hai kháng thể Sm và RNP thường đi
kèm với nhau tuy kháng nguyên khác nhau.

-

Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh lupus ban đỏ hệ
thống, 60% trong hội chứng Sjogren – Gougerout rất đặc hiệu để chẩn
đoán lupus bẩm sinh.
* Kháng thể kháng các tế bào:
16


17

-

Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính tỷ l ệ g ặp
60% trong bệnh lupus và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm
sàng.

-

Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm. Các nghiên cứu cho
thấy chủ yếu là lymphocyte bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa
nhân trung tính.

-

Kháng thể kháng tiểu cầu: là các kháng thể kháng lại các kháng nguyên
trên bề mặt tiểu cầu, gây biểu hiện giảm tiểu cầu mức đ ộ nhẹ & v ừa; có
thể gặp xuất huyết giảm tiểu cầu.

-

Kháng thể kháng phospholipid: trên lâm sàng được biểu hiện bằng phản
ứng giang mai dương tính giả.

* Kháng thể kháng vi cơ quan:
Kháng thể kháng Riboxom: khi xuất hiện kháng th ể này

-

thường có biểu hiện tâm thần.
Kháng thể chống bộ máy golgi: rất ít gặp

-

1.1.2.3.. Các phức hợp miễn dịch
Phức hợp miễn dịch (PHMD) bao gồm kháng nguyên và kháng th ể
có kích thước thay đổi. Các PHMD được hình thành sẽ lưu hành trong h ệ
tuần hoàn, lắng đọng tại các tổ chức dưới da, màng đáy cầu th ận, các
mô, kích phát các phản ứng viêm, gây hẹp, tắc, hoại tử m ạch máu t ại
đó... PHMD cũng hoạt hóa bổ thể dẫn đến cố định bổ th ể trên màng t ế
bào và kết quả là làm tiêu tế bào. Khả năng lắng đọng có th ể phụ thu ộc
vào ái tính của các kháng thể với các kháng nguyên c ủa chúng. Trong
lupus thận người ta thường thấy có sự biến động các thành phần tạo

17


18
nên phức hợp miễn dịch như kháng thể kháng nhân, kháng ds-DNA, các
thành thành phần bổ thể trong huyết thanh bệnh nhân. Tuy v ậy các
phương pháp định lượng phức hợp miễn dịch thường hiếm, không đ ặc
hiệu và ít được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị SLE.
1.1.2.4. Bổ thể
Hệ thống bổ thể có mối liên quan mật thiết trong cơ chế bệnh sinh
bệnh lupus ban đỏ hệ thống và dường như có vai trò bảo v ệ ngăn ng ừa
sự phát sinh SLE. Sự giảm thấp các thành phần bổ thể được hình thành
trong quá trình hoạt hóa theo con đường cổ điển đặc biệt là C1q, C4 và
C3 có độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán SLE. Ở bệnh nhân lupus sự ho ạt
hóa bổ thể xảy ra ở cả trong huyết tương và mô. Xét nghiệm đo n ồng đ ộ
các thành phần bổ thể trong huyết tương là một xét nghiệm chuẩn đ ược
sử dụng để hỗ trợ cho các quản lý lâm sàng đối với bệnh nhân lupus. Các
thành phần bổ thể theo con đường cổ điển thường bị giảm trong sự kết
hợp với bệnh hoạt động đặc biệt là C1, C4. C2. C3 th ường ở ngang m ức
giới hạn thấp của người bình thường do cơ chế điều hòa ki ểm soát s ự
hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển. Trong lupus th ận kết qu ả các
nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cho thấy có mối liên quan giữa sự
thay đổi nồng độ các thành phần bổ thể C3, C4 và tổn th ương th ận đ ặc
biệt là ở những trường hợp bệnh nhân có đợt bùng phát. Husain và c ộng
sự (2008) [72] nghiên cứu trên 52 bệnh nhân trong đó có 17 bệnh nhân
viêm thận lupus cho thấy chỉ có 23% bệnh nhân có nồng độ C3 và C4 ở
mức bình thường, giảm C3; C4 bình th ường xuất hiện ở 11% bệnh nhân,
giảm C4; C3 bình thường xuất hiện ở 35,29% bệnh nhân, giảm c ả C3 và
C4 xuất hiện ở 29,4%. Burmingham và cộng s ự (2010) [73] nghiên c ứu
tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ C3, C4 trong huy ết thanh và đ ợt

18


19
bùng phát viêm thận lupus trên 71 bệnh nhân theo dõi hàng tháng trong
35 tháng cho kết quả cả C3 và C4 đều giảm trước và trong đ ợt cấp. M ột
số nghiên cứu hiệu quả điều trị của corticoid và thuốc ức chế miễn dịch
trong điều trị SLE đã sử dụng sự thay đổi các sản phẩm sinh ra t ừ s ự
hoạt hóa bổ thể C1q, C3, C4, như là một chỉ số theo dõi đáp ứng của
bệnh với các liệu pháp điều trị.
Các phức hợp miễn dịch (PHMD) khi lắng đọng sẽ hoạt hoá b ổ th ể
theo con đường kinh điển. Sự hoạt hoá sẽ giải phóng ra các m ảnh C3a –
C5a. Đây là yếu tố hoá ứng động, sẽ lôi kéo các bạch cầu đa nhân trung
tính, đại thực bào đến thực bào phức hợp miễn dịch. Trong quá trình
thực bào sẽ giải phóng ra những chất gây viêm ở những nơi có PHMD
lắng đọng.
Khi phản ứng viêm diễn ra kích thích quá trình oxy hoá t ạo ra các
gốc tự do, các ion có độc tính rất mạnh với mô liên kết.
Ngoài các tế bào, gốc tự do gây tổn th ương còn có các enzyme tiêu
protein có nguồn gốc từ nhiều tế bào khác nhau tham gia vào quá trình
huỷ hoại mô, các tổ chức liên kết…
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng của SLE
Triệu chứng ban đầu
• Trường hợp điển hình bình thường có biểu hiện: sốt, mệt m ỏi,

chán ăn, gày sút cân, máu lắng tăng cao kèm theo biểu hiện ban cánh
bướm, nhạy cảm ánh sáng, đau khớp, rụng tóc, protein niệu, tr ụ ni ệu...
[1], [11], [12].
Biểu hiện của thời kỳ toàn phát:

19


20
Biểu hiện thành các đợt tiến triển cấp tính nối tiếp nhau, đợt sau
nặng hơn đợt trước với tần suất, mức độ nặng nhẹ khác nhau trên từng
bệnh nhân.
• Triệu chứng toàn thân: sốt, gày sút ở đợt cấp
• Triệu chứng da, niêm mạc:
o Ban đỏ cánh bướm ở mặt: gặp khoảng 50% số bệnh nhân.
o Ban dạng đĩa: tổn thương có dạng vòng tròn teo lõm ở giữa có vảy.
o Loét niêm mạc: miệng, họng, hầu, lưỡi, bộ phận sinh d ục.
• Rụng tóc không tìm thấy nguyên nhân.
• Hội chứng Raynaud: gặp khoảng 20% bệnh nhân [1], [7], [8],

[11].
• Tổn thương cơ xương khớp: đau viêm một hoặc nhiều kh ớp (85-

95%) di chuyển từ khớp này đến khớp khác, tiến tri ển thành t ừng đ ợt.
Đau cơ, loãng xương cục bộ gây đau vai, cơ, háng th ường g ặp khi dùng
corticoid kéo dài[1], [7], [8], [11], [12]
• Tổn thương nội tạng

Thận: viêm cầu thận có phù, đái ít, protein niệu, hồng cầu niệu, tr ụ
niệu. Đợt cấp thường có hội chứng cầu thận cấp, hội ch ứng th ận h ư và
suy thận. Tổn thương thận là yếu tố tiên lượng quan tr ọng của b ệnh,
cần làm sinh thiết thận xác định mức độ tổn thương [1], [7], [8], [11],
[12], [18], [32].
Máu: Thiếu máu huyết tán (50%), xuất huyết giảm tiểu cầu (50%),
trong đó 10% tiểu cầu giảm < 50000 gây xuất huy ết. Có th ể gan, lách,

hạch to, rối loạn đông máu nguy cơ tăng đông gây huy ết kh ối đ ộng
mạch, mao mạch [1], [8], [11].
Tim mạch: Hay gặp là viêm màng ngoài tim có tràn d ịch màng tim
(48%) thường gặp tràn dịch, mức độ vừa và ít, ít gặp tràn máu màng tim.
20


21
Nhịp nhanh xoang cũng hay gặp ở bệnh nhân SLE. Viêm màng ngoài tim
co thắt, viêm cơ tim, viêm nội tâm mạc (hội chứng Libman- Sacks) hi ếm
gặp hơn suy mạch vành, viêm tắc động tĩnh mạch chi có th ể xảy ra [8],
[34], [39].
Phổi, màng phổi: Viêm màng phổi, tràn dịch màng ph ổi, viêm ph ổi
kẽ, tăng áp lực động mạch phổi. Hội chứng suy hô hấp cấp và chảy máu
phế nang thường gặp tử vong nhanh là biểu hiện n ặng nhất ở bệnh
nhân SLE [34], [39].
• Thần kinh, tâm thần: Hiếm gặp, chủ yếu đau đầu, co giật kiểu

động kinh toàn thể và cục bộ, hội chứng thần kinh khu trú, viêm th ần
kinh ngoại vi, viêm màng não nước trong [1], [7], [11].
• Hệ tiêu hóa: Hay gặp nôn, ỉa chảy, âm ạch, đầy h ơi, khó tiêu.

1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng
Kháng thể kháng nhân (ANA) xét nghiệm có độ nhạy cao nh ưng đ ộ
đặc hiệu không cao đối với SLE [12], [19], [20], [21].
Kháng thể kháng chuỗi kép (anti ds-DNA) và kháng thể kháng Smith
(anti- Sm) tương đối đặc hiệu đối với SLE [1], [8], [22].
Giảm bổ thể C3, C4, có giá trị chẩn đoán đặc bi ệt ở giai đo ạn c ấp
hoặc lupus thận
Giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu.

Máu lắng tăng.
Men gan tăng không liên quan đến bệnh khác ở gan.
Viêm tụy cấp biểu hiện amylase máu cao.
Lupus thận có protein niệu, ure, creatinin máu tăng, albumin máu
giảm, rối loạn điện giải khi có suy thận [16], [17].

21


22
1.1.5. Chẩn đoán bệnh SLE
Năm 2012, Những trung tâm cộng tác quốc tế về lupus hệ thống năm
(Systemic Lupus International Collaborating Clinics - SLICC 2012 ) đã đưa
ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống.
1.1.6. Điều trị
Hiện nay chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu SLE, ch ủ y ếu là
kiểm soát điều trị các đợt cấp, giảm các triệu chứng, duy trì ch ức năng
cơ quan nội tạng hạn chế tái phát [11], [8], [2].
Hiện có các nhóm điều trị SLE chủ yếu là:
Các thuốc chống viêm non-steroid: Dùng trong trường hợp nhẹ, ch ủ
yếu làm giảm triệu chứng đau, viêm khớp, đau cơ, sốt, viêm màng ho ạt
dịch nhẹ… chú ý các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa.
Thường sử dụng thuốc thuộc các nhóm Salicylic, Indomethacin, Pyrazol,
Ibuprofen: chỉ dùng trong giai đoạn đầu của bệnh, khi chưa có tổn thương
nội tạng.
Thuốc kháng sốt rét tổng hợp:
Được sử dụng để điều trị lupus từ cuối thế kỷ XX, rất có hiệu quả
trong điều trị tổn thương da ở các trường hợp lupus kinh cũng nh ư các
triệu chứng toàn thân khác (sốt, mệt mỏi, gày sút…). Liều điều trị
thường bắt đầu từ 200mg *2 lần trong một ngày, sau một tháng không

có đáp ứng có thể tăng liều 600mg trong một ngày. Li ều duy trì là
200mg. Tuy nhiên thuốc chống sốt rét có tác dụng phụ nhiều ở mắt nên
khuyên bệnh nhân khám mắt 2 lần trong một năm.
Hydroxychloroquine để điều trị thể nhẹ, điều trị phối hợp, đặc biệt
cho tổn thương da. Thuốc có tác dụng chống tái phát và kéo dài thời gian

22


23
sống cho người bệnh, được khuyến cáo dùng cho tất cả các thể lâm sàng
của bệnh lupus.
Hydroxycloroquine có thể dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú.
Corticoid:
Được đưa vào điều trị lupus từ 1950. Có tác dụng ch ống viêm và ức
chế miễn dịch rõ rệt.
Với thể nhẹ dùng đường uống liều thấp: ≤ 10mg/ ngày, th ể n ặng
liều trung bình là: 1-2 mg/kg/ngày chia nhỏ liều trong ngày, khi b ệnh
được kiểm soát thì giảm liều từ từ. Liều tĩnh mạch(liều pulse) 7501000mg methyl prednisolon trong 3 ngày liên tiếp chỉ định v ới tr ường
hợp đe dọa tính mạng bệnh nhân, bệnh khó kiểm soát, chú ý tác d ụng
phụ. Sau đó chuyển sang liều methyl prednisolon 0,5- 1 mg/kg/ngày.
Nếu trường hợp bệnh ở mức độ nặng vừa phải, có thể phải dùng mini
bolus với liều 250- 500mg mỗi lần truyền[1], [8], [11], [12].
Một số corticoid thường dùng[84]

Hoạt chất
Hydrocortison
(cortison)

T1/2(

h)
1.5

Cortison

0.5

Prednison

1.0

Prednisolon

2.5

Methylprednisolo
n

2.5

Triamcinolon

3.5

23

Thời
gian tác
động
(h)

TD
khán
g
viêm

TD giữ
muối
nước

Liều
sinh
lý
(mg)

Liều
kháng
viêm
(mg)

8-12
(ngắn)

1.0

1.0

20

80

0.8

0.8

25

100

4.0

0.8

5

20

4.0

0.8

5

20

5.0

0.5

4

15

5.0

0

4

15

12-36
(trung
bình)


24

Dexamethason

3.5

25

0

0.75

3

(dài)
Betamethason
5.0
25
Liệu pháp điều trị Glucocorticoid [84]

0

0.75

3

36-72

Glucocorticoid được sử dụng trên lâm sàng với rất nhiều m ức li ều
khác nhau, từ liều rất thấp, liều thấp, liệu pháp liều trung bình đến liều
cao và liệu pháp liều pulse.
Liều thấp

< 7.5 mg prednisolon mỗi ngày.

Liều trung bình

> 7.5 mg prednisolon mỗi ngày.

Liều cao

> 30mg nhưng < 100mg prednisolon mỗi
ngày.
>100 mg prednisolon mỗi ngày.

Liều rất cao
Liều Pulse

>250 mg prednisolon trong một ngày hoặc
trong vài ngày.

Tác dụng phụ của glucocorticoid
Loãng xương:
Loãng xương do glucocorticoid là một trong những biến chứng nặng
nề nhất của việc dùng corticoid kéo dài. Việc điều trị này gây gi ảm m ật
độ khoáng của xương một cách nhanh chóng và n ặng n ề, v ới h ầu h ết các
mất xương xảy ra ở 6 - 12 tháng điều trị. Tích lũy liều là y ếu t ố d ự báo
mạnh mẽ nhất về những thay đổi mật độ khoáng của xương. Nguy c ơ
gãy xương tăng lên rõ rệt ở các bệnh nhân dùng glucocorticoid kéo dài:
34-70% bệnh nhân bị gãy xương do chấn th ương trong 5 năm đi ều tr ị
đầu tiên, ở người già nguy cơ này càng lớn hơn so với người trẻ tuổi. Tuy
nhiên hiện vẫn chưa rõ việc sử dụng liều thấp hơn và theo dõi ch ặt chẽ
có làm giảm nguy cơ gãy xương do loãng hay không.

24


25
Thuốc làm giảm sự hấp thụ canxi, tăng đào thải canxi qua th ận,
giảm sản xuất các hormone sinh dục và sinh trưởng, gây ra giảm kh ối
lượng cơ và thay đổi các tín hiệu RANKL/OPG, NF-B và AP1 trong x ương.
Tất cả những thay đổi này dẫn đến hậu quả làm tăng hoạt tính và tu ổi
thọ của các tế bào hủy xương, từ đó làm tăng quá trình tiêu x ương. Do
đó, ở các bệnh nhân điều trị bằng glucocorticoid đều có tăng n ồng đ ộ

các marker tiêu xương.
Hoại tử xương
Hoại tử xương được coi là hậu quả nghiêm trọng của việc s ử dụng
glucocorticoid liều cao. Liều trung bình càng cao thì giá tr ị d ự báo ho ại
tử vô khuẩn chỏm xương đùi càng lớn h ơn so v ới li ều tích lũy. Ho ại t ử
xương hay gặp ở các bệnh nhân bị bệnh SLE, thường ít gặp ở nh ững
bệnh nhân SLE với liều điều trị glucocorticoid tương đương prednisolon
< 20mg/ngày.
Tác dụng phụ trên hệ tim mạch
Tăng huyết áp do glucocorticoid liên quan đến liều và ít khi sảy ra ở
liều điều trị thấp hoặc trung bình.
Nghiên cứu trên bệnh nhân SLE cho thấy nồng độ lipid máu thay
đổi rõ rệt ở các bệnh nhân dùng liều prednisolon > 10 mg/ngày.
Tác dụng phụ tại da
Mỏng da và các vết bầm tím trên da là những tác dụng ph ụ hay gặp
liên quan đến điều trị glucocorticoid, ngay cả khi dùng liều th ấp, teo da
xảy ra do tác dụng dị hóa của glucocorticoid lên các tế bào s ừng và
nguyên bào sợi. Ban xuất huyết và dễ bị bầm tím ở các bệnh nhân đi ều
trị glucocorticoid có thể là do giảm sự bền vững của thành mạch. Hội
25