Nghiên cứu đặc điểm của hội chứng thiếu máu và một số yếu tố liên quan trong bệnh viêm khớp dạng thấp

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn, diễn biến mạn tính
xen kẽ các đợt viêm cấp tính, thường gặp nhất trong các bệnh về khớp. Trên
thế giới VKDT chiếm khoảng 0,5-3% dân số. Ở Việt Nam, theo Trần Ngọc
Ân bệnh có tỷ lệ 0,5% trong nhân dân, chủ yếu gặp ở nữ giới tuổi trung niên
[1]. Mặc dù bệnh không gây chết người nhưng lại dẫn đến tàn phế nặng nề
nếu không được chẩn đoán sớm, điều trị đúng và kịp thời. Chính sự tàn phế
này để lại gánh nặng cho gia đình, xã hội và bản thân người bệnh. Tổn thương
cơ bản và sớm nhất của bệnh là viêm màng hoạt dịch của nhiều khớp, thường
biểu hiện ở các khớp nhỏ và nhỡ, đặc biệt là khớp cổ tay. Ở giai đoạn đầu
viêm màng hoạt dịch chỉ là sự phù nề xung huyết sau đó là quá trình tăng sinh
và phì đại màng hoạt dịch dẫn đến tình trạng phá huỷ sụn khớp và đầu xương
dưới sụn. Dần dần tổ chức xơ phát triển thay thế tổ chức viêm đưa đến dớnh
và biến dạng khớp. Hậu quả này làm cho bệnh nhõn tàn phế, thậm chí không
tự phục vụ được chớnh bản thõn mình. Hiện nay VKDT được chẩn đoán theo
tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Mỹ (ACR 1987). Trong đó viêm khớp cổ
tay, bàn ngún tay, ngún gần chiếm vị trí quan trọng, được tớnh hai trong bảy
yếu tố chẩn đoán trong khi chỉ cần 4 yếu tố là chẩn đoán xác định. X quang
quy ước là một yếu tố trong tiêu chuẩn chẩn đoán. Tuy nhiên chỉ phát hiện
được những tổn thương trong giai đoạn muộn của bệnh.
Thiếu mỏu là một hội chứng rất thường gặp trên lõm sàng, có thể thấy
trong nhiều tình trạng bệnh lý. Thiếu mỏu ảnh hưởng nghiêm trọng đến phát
triển thể lực, tõm lý, trí tuệ và khả năng lao động của con người. Nó cũng góp
phần làm tăng tỷ lệ tử vong chung khi thiếu mỏu nặng và kéo dài. Thiếu máu
thường gặp trong các bệnh mạn tính, trong đó có bệnh VKDT: xảy ra khoảng
1
30% - 70% bệnh nhõn bị VKDT, cao hơn 3 lần so với tỷ lệ thiếu mỏu chung,
có thể xuất hiện sớm ở những tháng đầu của bệnh [37], [57], [59].
Hiện nay, có nhiều cách phõn loại thiếu mỏu, đặc biệt việc phõn loại
thiếu mỏu theo hình thái, đơn giản dễ thực hiện đồng thời giúp định hướng
nguyên nhõn của thiếu mỏu theo đặc tớnh là hồng cầu nhỏ, hồng cầu bình

thường hay hồng cầu to. Chẩn đoán nguyên nhõn thiếu mỏu cần dựa trên cơ
chế bệnh sinh, để cho phép tiến hành những bước đi cơ bản, sử dụng một số
tối thiểu xét nghiệm mà vẫn có thể đáp ứng được yêu cầu chẩn đoán. Trong
bệnh lý viêm khớp mạn tớnh như VKDT xét nghiệm ferritin mỏu có giá trị
trong chẩn đoán căn nguyên thiếu mỏu (ferritin là kho dự trữ sắt của cơ thể).
Trước đõy thiếu máu trong viêm mạn tớnh được cho là do thiếu sắt. Ngày
nay, nhiều nghiên cứu chỉ ra có hai loại thiếu mỏu chớnh: thiếu mỏu của
những rối loạn mạn tớnh (chiếm 77%) và thiếu mỏu do thiếu sắt (chiếm 23%).
Để chẩn đoán đôi khi rất khó khăn, trong thiếu mỏu do thiếu sắt feritin mỏu
thường giảm, thiếu mỏu do những rối loạn mạn tớnh thì ferritin tăng rất cao
[35], [39], [43], [51].
Nhằm để hạn chế tàn phế và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh
nhân, ngoài điều trị bệnh chính chúng ta còn đồng thời điều trị các bệnh liên
quan. Ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về VKDT nhưng chưa
có cụng trỡnh nào đề cập đến hội chứng thiếu máu trong bệnh VKDT.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu đặc điểm của hội
chứng thiếu máu và một số yếu tố liên quan trong bệnh viêm khớp dạng
thấp" với hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm thiếu máu ở bệnh nhõn viêm khớp dạng thấp.
2. Tỡm hiểu một số yếu tố liên quan đến thiếu mỏu trong bệnh
VKDT.
2
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương bệnh VKDT
1.1.1. Lịch sử bệnh VKDT
Bệnh VKDT đã được biết từ thời Hyppocrate. Sau đó Sydenham
T(1683) có những mô tả đầu tiên. Chacot J.M (1853) gọi là “viêm khớp teo
đét Charcot” để phân biệt với những di chứng tổn thương thần kinh. Năm
1854 Garrot A.B mô tả chi tiết bệnh cảnh lâm sàng và gọi là “viờm khớp dạng

thấp” [1], [2], [3].
Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quang
các khớp trong VKDT, sau này Steinbrocker mô tả chi tiết hơn. Năm 1909,
Nichols và Richardson đã phân biệt viêm khớp tăng sinh (khởi đầu là viêm
màng hoạt dịch sau đó ảnh hưởng tới sụn khớp) với viêm khớp do thoái khớp
(tổn thương cơ bản ban đầu là sụn khớp). Sự phát hiện yếu tố dạng thấp bắt
đầu từ giả thiết Bilings năm 1912 coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thể
với những tình trạng nhiễm trùng mạn tính tại chỗ. Năm 1940, Waaler và sau
đó là năm 1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạng
thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu [45]. Năm 1958, Hội Thấp khớp
học Mỹ (American Collegue of Rheumatology-ACR) đề ra chẩn đoán bệnh
VKDT gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh X quang, mô bệnh học
của màng hoạt dịch, yếu tố miễn dịch trong huyết thanh. Đến năm 1987, hội
này đề xuất một bảng chẩn đoán bệnh VKDT đơn giản gồm 7 tiêu chuẩn
3
(ACR 1987) mà ngày nay được áp dụng rộng rãi [20], [45]. Điều hạn chế của
tiêu chuẩn này là không thể áp dụng với thể một khớp.
Hiện nay đa số các nước đều gọi là VKDT, riêng một số tác giả Pháp vẫn giữ
tờn viờm đa khớp dạng thấp. Ở Việt Nam, tại Hội nghị toàn quốc lần thứ ba
về các bệnh thấp khớp họp tại Đà Lạt tháng 3-1996, đã thống nhất tên gọi
VKDT trên toàn quốc và chính thức sử dụng trong mọi y văn.
1.1.2. Dịch tễ bệnh VKDT
VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số [1], [6],
[24], [32], [45]. Ở Việt Nam tỷ lệ mắc là 0,5% trong nhân dân [1]. Trong
một nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện
Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% trong các bệnh
khớp, trong đó gặp chủ yếu là nữ giới (92,3%), tuổi trung bình 49,2 và lứa
tuổi chiếm đa số là từ 36-65 (72,6%) [6]. Bệnh có tính chất gia đình trong một
số trường hợp [1], [2], [46].
1.1.3. Nguyên nhân bệnh VKDT

Nguyên nhân của bệnh chưa được biết rõ. Gần đây, người ta coi VKDT
là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố. Có giả thuyết cho
rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào yếu tố cơ địa
thuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng) làm
khởi phát bệnh [1], [45], [46].
- Các tác nhân nhiễm trùng:
+ Virus: Epstein-Barr virus, parvo virus, lenti virus, Rubella virus.
+ Vi khuẩn: Mycoplasma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột.
- Yếu tố di truyền: Từ lâu, người ta đã nhận thấy yếu tố dạng thấp có
tính chất gia đình. Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu
4
nêu lên mối liên quan giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức
HLA – DR4. Khoảng 60-70% bệnh nhân VKDT có yếu tố này trong khi ở
người bình thường chỉ 15% có HLA – DR4.
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh VKDT
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi
phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng
vai trò then chốt. Các tế bào lympho T sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ
tiếp xúc nhiều với các yếu tố bị ảnh hưởng (lúc đầu là các khớp nhỏ, khớp
nhỡ sau đó ở khớp lớn) và giải phóng ra các cytokin. Vai trò của các cytokin
này là tác động lờn cỏc tế bào khác, trong đó có ba loại tế bào chủ yếu:
lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác
động của cytokin các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp có
bản chất là các Immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng
đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Các cytokin cũng hoạt hóa đại thực
bào sản xuất ra các cytokin khỏc gõy kớch thớch các tế bào màng hoạt dịch,
tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng mỏu.
Cỏc tế bào trên đến lượt mình giải phóng ra một loạt các enzym như
Collagenase, Stromelysin, Elastase gây hủy hoại sụn khớp, xương. Các
Cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hóa các tế bào nội mô mao mạch

màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm
đến khoang khớp. Các tế bào này đến lượt mình lại giải phóng ra các cytokin
khác. Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp,
đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ húa, dớnh và biến dạng khớp.
5
S 1.1. C ch bnh sinh ca bnh VKDT
(MHD: mng hot dch. PHMD: phc hp min dch)
1.1.5 Triu chng lõm sng
- Cỏc biu hin khp
+ V trớ viờm khp: thng gp cỏc khp nh, nh. Trong ú cú khp
c tay, bn ngún tay v ngún gn, cú tớnh cht i xng.
6
Tế bào MHD
Nguyên bào xơ
Tế bào sụn
Yếu tố
dạng thấp
Kháng nguyên
MHC lớp II
T CD4
tế bào nội mô
Cytokin
Tế bào
LymphoB
hoạt hoá
Cytokin
Lắng đọng PHMD
Tổn th ơng khớp
Giải phóng
enzym

Hình thành màng máu
Huỷ x ơng, sụn
Xơ hoá, dính khớp
Phân tử
kết dính
Tăng sinh
Tập trung
tế bào viêm
Đại thực
bào hoạt
hoá
+ Tính chất viêm: sưng đau và hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ.
Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm (gần sáng).
+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng (90%), khi thời gian cứng khớp
buổi sáng trên 1 giờ đạt tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh. Tùy theo mức độ viêm,
thời gian cứng khớp có thể kéo dài một đến vài giờ.
+ Diễn biến: các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thờm cỏc
khớp khác. Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp bị dính và biến dạng.
- Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp
+ Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh.
+ Hạt dưới da: được coi như dấu hiệu đặc hiệu.
+ Tổn thương cơ, gân, dây chằng, bao khớp có thể thành kén màng hoạt dịch.
+ Nội tạng: hiếm, thường gặp trong các đợt tiến triển (tràn dịch màng
phổi, màng tim).
+ Rối loạn dinh dưỡng và vận mạch, có thể gõy loột vô khuẩn ở chõn,
phự một đoạn chi.
+ Gan bàn tay và chân giãn mạch đỏ hồng.
+ Viêm mống mắt thể mi, viêm giác mạc. Giảm tiết nước mắt, nước bọt
gây khô mắt và khô miệng (hội chứng GOUGEROT – SJOGREN) [11].
+ Thần kinh: viờm và xơ cứng phần mềm quanh khớp có thể chèn ép

vào thần kinh ngoại biên.
+ Thiếu máu nhược sắc, rối loạn thần kinh thực vật.
1.1.6. Triệu chứng xét nghiệm [10], [15], [16].
- Xét nghiệm chung biểu hiện phản ứng viêm: tốc độ máu lắng tăng,
protein C phản ứng (CRP-C riactive protein) tăng, điện di protein: γ globuline
tăng, tỷ lệ A/G đảo ngược.
- Các xét nghiệm miễn dịch
7
+ Phát hiện yếu tố dạng thấp (RF- Rheumatoid factor) bằng phản ứng
Waaler-Rose hoặc latex dương tính 70-80% trường hợp. Hiện nay có thể định
lượng nồng độ RF.
+ Anti CCP được xác định bằng kỹ thuật hấp thụ miễn dịch liên kết
Enzym.
- Các xét nghiệm khỏc ớt sử dụng: điện di miễn dịch, định lượng bổ thể
giảm, tế bào Hagraves, kháng thể khỏng nhõn, kháng thể kháng ADN.
- Các xét nghiệm dịch khớp
+ Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ
nhớt, lượng muxin giảm rõ rệt (test muxin dương tính), số lượng bạch cầu
trong dịch khớp tăng cao (có thể tới 15.000 - 30.000/mm³) chủ yếu là bạch
cầu đa nhân trung tính.
+ Hội chứng miễn dịch: có tế bào hình nho (Ragocytes) ≥ 10% [3]. Yếu tố
dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao và sớm hơn trong huyết thanh.
- Sinh thiết màng hoạt dịch
Dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy tổn thương màng hoạt dịch
bao gồm:
+ Tăng sinh hỡnh lụng màng hoạt dịch.
+ Giãn mạch phù nề màng hoạt dịch.
+ Hiện tượng tăng sinh lớp liên bào phủ của hỡnh lụng từ 1-2 lớp trở
thành nhiều lớp.
+ Lắng đọng chất tơ huyết và chất giống tơ huyết ở mặt trên của hỡnh

lụng hoặc dưới lớp liên bào phủ.
8
+ Thâm nhập nhiều lympho bào và tương bào, đôi khi kết đặc thành
nang thực sự gọi là nang thấp.
+ Tăng sinh mạch máu tân tạo
Phần màng hoạt dịch bám ở chỗ ranh giới sụn và đầu xương được gọi
là màng máu (Pannus). Pannus được cấu tạo bởi màng hoạt dịch tăng sinh,
chứa một u hạt rất giàu tế bào, đầu tiờn khu trú ở ranh giới giữa sụn-màng
xương-màng hoạt dịch. Màng máu này hủy hoại xương gây nên các bào mòn
khởi đầu ở vựng rỡa khớp, tổ chức hoạt dịch tăng sinh đã ăn sâu vào đầu
xương gây nên hủy bề mặt khớp và các bào mòn áp lực ở vùng xương xốp tạo
thành các giả nang do sự tích lũy dịch rỉ viêm. Hanerman (1969) đã kết luận:
các enzym tiêu thể được giải phóng từ màng hoạt dịch tăng sinh tiếp xúc trực
tiếp với sụn sẽ gây hủy sụn và khuôn sụn được thay thế bằng pannus, pannus
lại tiếp tục phát triển ra rìa khớp gây nên các bào mũn vựng rỡa khớp và cứ
như vậy phát triển liên tục và nặng lên [3].
1.1.7. Hình ảnh X quang
- Mất chất khoáng ở đầu xương, hình ảnh tăng đậm độ cản quang phần
mềm quanh khớp chứng tỏ cú viờm phần mềm.
- Hình bào mòn xương (erosion): là những tổn thương dạng khuyết xuất
hiện tại bờ rìa khớp, đầu xương dưới sụn, hoặc tổn thương dạng giả nang
(hình hốc trong xương).
- Khe khớp hẹp là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại.
Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên sự phá hủy sụn khớp. Hẹp khe khớp
trong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là hẹp đồng đều, mép vỏ xương dưới sụn
còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn.
- Dính và biến dạng khớp
9
Tổn thương X quang được chia làm 4 giai đoạn theo Steinbrocker [2],
[34], [47].

- Giai đoạn I: X quang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh loãng xương.
- Giai đoan II: hình bào mòn xương, hình hốc trong xương, khe khớp hẹp.
- Giai đoạn III: khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp một phần.
- Giai đoạn IV: dính, biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp.
1.1.8. Chẩn đoán xác định bệnh VKDT
+ Tiêu chuẩn ACR 1987 gồm 7 yếu tố sau [1], [8], [20], [32], [49]:
- Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
- Viêm (sưng, đau) ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón
tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên.
- Sưng, đau ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay.
- Sưng, đau có tính chất đối xứng.
- Có hạt dưới da.
- Yếu tố dạng thấp huyết thanh dương tính.
- X quang điển hình ở khối xương cổ tay.
+ Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 yếu tố trong tiêu chuẩn và thời
gian diễn biến của bệnh từ 6 tuần trở lên.
1.1.9. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Steinbrocker dựa vào chức năng vận động, tổn thương X quang chia
thành 4 giai đoạn [1], [2], [47]:
10
- Giai đoạn I: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau
chỉ ở phần mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần
như bình thường.
- Giai đoạn II: tổn thương đã ảnh hưởng đến một phần xương, sụn khớp.
Trên X quang có hình bào mòn, khe khớp hẹp. Khả năng vận động bị hạn chế ít.
- Giai đoạn III: tổn thương nhiều ở sụn khớp, đầu xương, dính khớp
một phần. Khả năng vận động cũn ớt, bệnh nhân còn tự phục vụ được mình
trong sinh hoạt.
- Giai đoạn IV: dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năng
vận động, tàn phế hoàn toàn.

1.1.10. Chẩn đoán đợt tiến triển của bệnh
Có nhiều yếu tố để đánh giá mức độ tiến triển của bệnh bao gồm:
- Thời gian cứng khớp buổi sáng: thời gian càng dài thì mức độ hoạt
động của bệnh càng nặng. Một số tác giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi
sáng trong đợt tiến triển ít nhất là 45 phút [44].
- Số khớp sưng, số khớp đau: càng nhiều khớp sưng đau thì mức độ
hoạt động của bệnh càng nặng. Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất 3 khớp
sưng [40], [55].
- Chỉ số Ritchie: được đánh giá ấn đầu ngón tay cái lên trên diện khớp
với áp lực vừa phải, tổng cộng có 26 vị trí bao gồm:
+ Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngón
gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sờn gút, khớp bàn cổ chân
(khớp sên - hộp), khớp bàn ngón chân lấy cả hai bên có 22 vị trí.
+ Khớp thái dương hàm, khớp ức đòn, khớp mỏm cùng vai (cả hai bên
đều tính là một vị trí), cột sống cổ.
11
Mỗi vị trí khớp tính điểm như sau:
. 0 điểm- Không đau.
. 1 điểm- Đau ít, bệnh nhân nói là thao tác gây đau.
. 2 điểm- Đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt.
. 3 điểm- Đau nhiều, bệnh nhân rút tay lại khi ấn.
Kết quả đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, đợt tiến
triển của bệnh là trên 9 điểm.
- Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh (DAS 28- Disease
activity score 28) [9], [40], [50].
Năm 1983 Van Riel sử dụng công thức DAS cổ điển gồm 3 hoặc 4 biến
(số khớp sưng, số khớp đau, tốc độ máu lắng giờ đầu, điểm VAS, chỉ số
Ritchie) với tổng số 44 khớp (chi trên và chi dưới) [50]. Năm 1995 Prevoo và
cộng sự đã cải tiến, chỉ sử dụng 28 khớp. Nhiều nghiên cứu tiếp đó cho thấy
DAS 28 có giá trị dự báo mức độ tàn tật và tổn thương X quang tốt hơn so với

DAS cổ điển. Việc sử dụng DAS 28 để đánh giá mức độ hoạt động bệnh là
phương pháp đơn giản, dễ thực hiện và đáng tin cậy. Công thức tính :
DAS 28 = [0,56√ (số khớp đau)+ 0,28√ (số khớp sưng)
+ 0,70ln (máu lắng giờ đầu)]1,08 + 0,16.
Trong đó số: số khớp sưng, số khớp đau được đánh giá trên 28 khớp
bao gồm: khớp mỏm cùng vai, khớp khuỷu tay, cổ tay, bàn ngón tay 1 đến 5,
khớp ngón gần bàn tay 1 đến 5, khớp gối (tính cả hai bên). Đánh giá:
DAS 28 < 2,9 điểm : bệnh không hoạt động.
2,9≤DAS 28≤ 3,2 điểm : bệnh hoạt động ở mức độ nhẹ.
3,2<DAS 28≤5,1 điểm : bệnh hoạt động mức độ trung bình.
12
DAS 28 >5,1 : bệnh hoạt động mức độ mạnh.
- Yếu tố dạng thấp (RF) tăng.
- Tỡnh trạng viờm trờn xét nghiệm: máu lắng, protein C phản ứng tăng cao.
1.1.11. Điều trị
- Điều trị triệu chứng: các thuốc chống viêm steroid hoặc không steroid-
NSAID, các thuốc giảm đau (chỉ định theo bậc thang của Tổ chức Y tế thế giới).
- Điều trị bằng các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm-DMARDś:
Disease Modyfying Anti Rheumatic Drugs (thuốc chống thấp khớp có thể làm
chuyển biến bệnh), đơn độc hoặc phối hợp đã làm thay đổi tiên lượng cơ bản
của bệnh.
- Hiện nay, điều trị theo cơ chế bệnh sinh bằng các tác nhân sinh học
(thuốc chống tác nhân TNFα đang được nghiên cứu và áp dụng).
- Điều trị tại chỗ:
+ Tiêm corticoid tại khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng cách dựng hoỏ chất: tiêm acid osmic nội khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng phương pháp ngoại khoa: mổ mở hoặc
cắt dưới nội soi khớp.
- Dự phòng, chỉnh hình, phẫu thuật, phục hồi chức năng.
- Giải quyết các vấn đề kinh tế, xã hội cho bệnh nhân.

1.2. Thiếu máu và phân loại thiếu máu
1.2.1 Quá trình tạo hồng cầu bình thường ở người trưởng thành
Đó là một quá trình tiếp diễn thường xuyên vì cứ mỗi ngày thỡ cú
1/120 toàn bộ số lượng hồng cầu trong cơ thể bị già cỗi và bị phá hủy. Tủy
xương sinh sản hồng cầu bù trừ lại cho sự phá hủy sinh lý đó, bằng cách mỗi
13
ngày sẽ phóng thích vào máu một số lượng hồng cầu tương đương với số
lượng hồng cầu có trong 25-50 ml máu của người trưởng thành bình thường.
Khi nhu cầu của cơ thể tăng lên thì tủy xương sẽ phóng thích ra máu ngoại vi
một số lượng hồng cầu có thể gấp 7-8 lần bình thường, đó là hiện tượng thích
nghi của cơ thể [60]. Sự điều hòa quá trình sản sinh hồng cầu thực hiện chủ
yếu nhờ hormon Erythropoietin (EPO). EPO là một glycoprotein được sản
xuất chủ yếu bởi tế bào thận, một phần nhỏ được sản xuất bởi tế bào gan [18].
1.2.1.1. Nguồn gốc của dòng hồng cầu [12]
Dòng hồng cầu bắt nguồn từ tế bào tiền thân định hướng dòng hồng
cầu, các tế bào này lại bắt nguồn từ các tế bào gốc tạo máu toàn năng và đa
năng ở trong tủy xương. Quá trình tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào này
là do sự kích thích của các yếu tố tăng trưởng.
a. Các tế bào tiền thân dòng hồng cầu ở tủy xương
+ Tế bào gốc tạo máu toàn năng (Pluripotential stem cells)
Đây là tế bào gốc non nhất, phát triển sớm nhất, chúng có thể phát triển
thành mọi tế bào máu biệt hóa bao gồm có cả hồng cầu, có khả năng sống dài
ngày và tái sinh sản tốt. Tế bào này lần đầu tiên được xác định ở clon tế bào
lách chuột thực nghiệm, khi chuột bị chiếu xạ giết chết tế bào gốc, rồi tiêm tế
bào đồng gen vào tĩnh mạch đuôi, sau một thời gian lách tạo ra các clon tế
bào gọi là clon tế bào gốc (Colony forming units- spleen: CFU-S). Hiện nay,
người ta phát hiện thấy một loại tế bào tương tự như tế bào này không chỉ có
ở tủy xương mà cả ở máu ngoại vi và máu cuống rốn, chỳng cú nhúm quyết
định kháng nguyên CD34.
+ Tế bào gốc tạo máu đa năng (Multiprotential stem cells)

14
Tế bào này phát triển từ tế bào gốc tạo máu toàn năng, chúng có khả
năng tạo tế bào gốc cho từng nhóm tế bào, còn gọi là tế bào gốc đa năng định
hướng như: nhóm định hướng dòng tủy (CFU-GEMM), nhóm định hướng
dòng lympho (CFU-L).
+ Tế bào tiền thân định hướng dòng hồng cầu
Những tế bào này phát triển từ tế bào gốc đa năng định hướng dòng tủy
(CFU-GEMM), gồm có:
- Early BFU-E: đơn vị tạo quầng dòng hồng cầu sớm.
- Late BFU-E: đơn vị tạo quầng dòng hồng cầu muộn.
- CFU-F: đơn vị tạo cụm hồng cầu.
b. Các yếu tố tăng trưởng [18]
Các yếu tố tăng trưởng sinh máu là các glycoprotein tham gia vào quá
trình tự nhân lên của tế bào gốc, vào quá trình tăng trưởng và biệt hóa của các
tế bào tiền thân định hướng khác nhau của hệ tạo mỏu. Cỏc yếu tố tăng
trưởng sau đây có vai trò quan trọng trong sinh hồng cầu:
- Interleukin 3 (IL-3): có vai trò quan trọng trong việc sản xuất mọi tế
bào tạo mỏu, nú cần cho nhiều giai đoạn tạo máu khác nhau, tác động trờn
cỏc tế bào gốc tạo máu toàn năng đối với quá trình tự nhân lên, cũng như tăng
cường sự biệt hóa của các tế bào này thành tế bào gốc định hướng.
- EPO: kớch thích sự sinh hồng cầu do tác động trên tế bào gốc tại tủy.
Thiếu EPO, việc sinh hồng cầu bị giảm. EPO được tổng hợp ở thận và gan,
sau đó được phóng thích vào máu trong đáp ứng với tình trạng thiếu oxy máu.
1.2.1.2. Dòng hồng cầu trong tủy xương
15
Đó là tất cả cỏc nguyờn hồng cầu biệt hóa dần dần theo hướng tổng
hợp Hb dẫn đến sự hình thành hồng cầu trưởng thành. Trong tủy xương
dòng hồng cầu chiếm khoảng 10-30% tế bào tủy. Người ta phân biệt các
giai đoạn biệt hóa của dòng hồng cầu theo thứ tự mức độ trưởng thành tăng
dần như sau: tiền nguyên hồng cầu (NHC), NHC ưa bazơ, NHC đa sắc,

NHC ưa acid, hồng cầu lưới (HCL), hồng cầu trưởng thành. Mỗi giai đoạn
biệt hóa của dòng hồng cầu được nhận biết bởi những đặc tính của nhân và
nguyên sinh chất (NSC).
16
Sơ đồ 1.2. Các giai đoạn phát triển của dòng hồng cầu
1.2.1.3. Quá trình biệt húa dũng hồng cầu
Quá trình biệt húa dũng hồng cầu diễn ra trên hai hiện tượng: sự thay
đổi hình thái và dấu ấn bề mặt.
17
a. Sự thay đổi về hình thái
Mỗi giai đoạn biệt hóa nhất định của dòng hồng cầu được xác định bởi
những đặc tính của nhân và NSC.
Những tế bào càng trưởng thành thì kích thước của chúng càng nhỏ đi.
Những tế bào ở giai đoạn non thì NSC giàu RNA, rất ưa bazơ, sau đó chúng
dần dần trở nên giàu Hb, ưa acid. Tế bào càng trưởng thành thỡ nhõn càng
nhỏ và cô đặc lại, khi trở thành hồng cầu lưới thì không còn nhân.
Sở dĩ có sự thay đổi hình thái của nhân và NSC của các NHC trong quá
trình biệt hóa của dòng hồng cầu là do hai hiện tượng đồng thời xảy ra trong
nhân và NSC:
+ Sự tổng hợp DNA của nhân: tiếp theo sau sự tổng hợp DNA là sự
phân bào khi DNA đã được nhân đôi. Trong dòng hồng cầu thỡ cú 4 lần phân
bào giữa tiền NHC và NHC ưa acid. Đến giai đoạn NHC ưa acid thì không
còn phân bào nữa, sau giai đoạn này, nhân trở nên teo lại, không hữu ích nữa
và bị tiêu đi tạo thành HCL không có nhân
+ Sự tổng hợp protein trong NSC: là sự tổng hợp rất chuyên biệt, Hb là
protein chủ yếu được tổng hợp trong các NHC. Sự tăng dần của nồng độ Hb
trong NSC giải thích mức độ ưa acid tăng dần của NSC cùng với sự trưởng
thành của các NHC. Dần dần tất cả những bào quan trong NSC biến mất và
đến giai đoạn HCL chỉ còn những vết tích của các bào quan đó, tạo thành các
chất dạng hạt và lưới khi nhuộm bằng Blue Creyl (vài ribosom, vài ty lạp thể,

RNA khác). Tuy nhiên, số ít bào quan còn lại vẫn đủ để tổng hợp Hb tiếp diễn.
Tất cả các bào quan biến mất trong hồng cầu trưởng thành khi nồng độ Hb đạt
bão hòa.
Hai hiện tượng: sự tổng hợp DNA và sự biệt hóa NSC xảy ra đồng bộ
sao cho mỗi giai đoạn biệt hóa nhất định của nhân tương ứng về hình thái với
18
mỗi giai đoạn biệt hóa NSC. Khi có sự phá bỏ hiện tượng đồng bộ này là
bệnh lý. Cơ chế sự đồng bộ hai hiện tượng phân bào ở nhân và biệt hóa của
NSC còn chưa biết rõ nhưng dường như sự phân bào dừng lại khi mà nồng độ
Hb trong NSC gần bão hòa (320 g/l). Điều này giải thích sự đồng bộ của
MCV và MCHC trong tình trạng sinh lý. Thực tế, MVC phụ thuộc vào số lần
phân bào. Nếu số lần phân bào tăng lên (trên 4 lần) thì MCV giảm; còn nếu số
lần phân bào giảm (dưới 4) thì MCV tăng. Hậu quả là nếu MCHC đạt đến
320g/l chậm hơn bình thường (trong trường hợp bất thường sự tổng hợp Hb)
thì sẽ cú thêm sự phân bào bổ sung và kết quả là kích thước hồng cầu nhỏ đi.
b. Sự hình thành các dấu ấn bề mặt (surface marker) đặc hiệu
Trong quá trình biệt húa, cỏc tế bào dòng hồng cầu xuất hiện các dấu
ấn bề mặt, là các hệ kháng nguyên trên hồng cầu (ABO, Rh,…).
1.2.2. Các yếu tố ngoại sinh cần thiết cho sự tạo hồng cầu [28], [60], [61]
Sự tạo hồng cầu đòi hỏi đồng thời sự tổng hợp DNA và sự tổng hợp
Hb. Để tổng hợp DNA cơ thể cần có một lượng đủ vitamin B12 và acid folic.
Đối với sự tổng hợp Hb cơ thể phải có một lượng sắt cần thiết. Ngoài ra,
vitamin B6 cũng đóng vai trò trong sự tổng hợp HEM.
Sắt và sự tổng hợp Hb: Hb có trọng lượng phõn tử 64500 gồm 4 chuỗi
globin và 4 phân tử HEM. HEM là một porphyrin gồm có 4 nhân pyrol kết
hợp với 1 nguyên tử sắt ở giữa.
1.2.2.1. Sự phân bố sắt trong cơ thể
Khối lượng sắt toàn bộ trong cơ thể 3-4 gam ở người lớn. Sắt được
phân bố trong nhiều khu vực, không đều nhau về mặt số lượng và chất lượng:
- Khu vực chức năng: chiếm 70% lượng sắt của cơ thể. Nó được cấu

tạo chủ yếu là sắt trong Hb. 1 gam Hb chứa 3,3 mg sắt và một người trưởng
19
thành có khoảng 770 gam Hb thì chứa 2,6 gam sắt. Ngoài ra có một lượng sắt
nhỏ (gần 10% lượng sắt của cơ thể) có trong myoglobin, một vài enzym của
tế bào (peroxydase, catalase).
- Khu vực vận chuyển: chỉ tương đương khoảng 0,1% lượng sắt của
toàn bộ cơ thể. Trong huyết tương hầu hết sắt liên kết với transferin (trf),
không có sắt tự do. Ferritin trong tuần hoàn thì không mang sắt. Mỗi phân tử
trf có thể kết hợp với 2 nguyên tử sắt hóa trị 3. Về mặt thực hành người ta
đánh giá khả năng gắn sắt toàn phần của trf và hệ số bão hòa của nó.
- Khu vực dự trữ: chiếm khoảng 25% lượng sắt toàn bộ cơ thể. Những
dạng dự trữ này chủ yếu nằm trong những tế bào của hệ thống thực bào đơn
nhân và trong tế bào gan dưới dạng ferritin và Hemosiderin:
+ Ferritin: Là một protein tan trong nước, được tạo thành từ
Apoferritin và sắt, một phân tử Ferritin chứa 4000-5000 Fe(3+). Ferritin
chủ yếu ở trong tế bào và có thể huy động một cách dễ dàng. Sự tăng sắt
trong tuần hoàn sẽ làm tăng sự tổng hợp ferritin. Những dự trữ của sắt liên
kết với ferritin chiếm 15% lượng sắt toàn bộ cơ thể và tương đương 50%
lượng sắt dự trữ. Ferritin tìm thấy trong huyết thanh với lượng ít và không
mang sắt. Ferritin máu tăng trong một số bệnh như: bệnh lý nhiễm trùng,
giai đoạn cấp của viêm mạn tính (các bệnh lý viêm khớp), u lympho,
Leucemia, ung thư biểu mô, thiếu máu tan máu, hủy hoại tế bào gan…và
giảm trong thiếu máu thiếu sắt.
Trong bệnh lý viêm khớp mạn tớnh: VKDT, lupus ban đỏ hệ thống,
bệnh Still…ferritin có giá trị trong chẩn đoán căn nguyên thiếu mỏu. Trước
đõy, thiếu mỏu trong viêm mạn tớnh được cho là do thiếu sắt. Ngày nay nhiều
nghiên cứu chỉ ra có hai loại thiếu mỏu chớnh: thiếu mỏu do những rối loạn
20
mạn tớnh (chiếm 77%) thì ferritin thường tăng rất cao, trong thiếu mỏu do
thiếu sắt ferritin mỏu thường giảm.

Hơn thế nữa, ferritin mỏu cũn cú vai trò trong đánh giá mức độ bệnh
và theo dõi quá trình điều trị: ferritin được coi như một marker đánh giá
mức độ hoạt động bệnh vì ferritin tăng lên trong giai đoạn cấp và giảm đi
khi lui bệnh. Có mối tương quan chặt chẽ giữa CRP và ferritin trong giai
đoạn cấp. Vì vậy, trong thực hành lâm sàng xét nghiệm ferritin máu hỗ trợ
cho chẩn đoán, đánh giá mức độ hoạt động của bệnh và theo dõi diễn biến
của bệnh [35], [39], [43], [51].
+ Hemosiderin: là một dạng đồng phõn của ferritin, không tan trong
nước có chứa những đoạn sắt. Hemosiderin chứa 50% lượng sắt dự trữ cơ thể.
Những dự trữ sắt liên kết với Hemosiderin thì khó huy động hơn, sắt chỉ được
giải phóng rất chậm khi sắt trong ferritin đã được huy động hết.
1.2.2.2. Chuyển hoá và động học sắt trong cơ thể [28], [60]
Ở người trưởng thành, 95% nhu cầu sắt để tái tạo hồng cầu được lấy từ
sắt do phá hủy hồng cầu già, chỉ có 5% lượng sắt để tái tạo hồng cầu lấy từ
hấp thu sắt ở thức ăn. Tuy sự cung cấp sắt bởi thức ăn và sự mất sắt chỉ một
phần nhỏ trong toàn bộ lượng sắt cơ thể nhưng rất quan trọng về mặt bệnh lý.
+ Mất sắt và hấp thu sắt: mất sắt hàng ngày là rất ít, khoảng vài
mg/ngày. Phụ nữ thời kỳ hoạt động sinh sản sự mất sắt qua kinh nguyệt trung
bình 30 mg trong một chu kỳ, tương ứng với lượng sắt được hấp thu trong
một tháng. Tất cả những chảy mỏu bệnh lý đều là những nguyên nhõn của sự
mất sắt. Thậm chí, chảy mỏu với số lượng rất ít nhưng tái diễn nhiều lần cũng
gõy cạn kiệt nguồn dự trữ sắt cơ thể. Thực tế nếu có sự chảy mỏu 10ml/ ngày
thì cơ thể mất 5 mg sắt.
21
Để bù trừ lại cho sự mất sắt sinh lý hoặc bệnh lý do chảy máu, cơ thể cần
phải lấy sắt từ thức ăn. Ở những nước phát triển, chế độ ăn bình thường của
người trưởng thành cần 10-25 mg sắt / ngày. Tuy nhiên chỉ có khoảng 10- 20%
lượng sắt cung cấp này được hấp thu. Sự hấp thu sắt được thực hiện ở ruột
non, đặc biệt ở tá tràng. Sắt được hấp thu chủ yếu dưới dạng hoá trị 2. Để
được hấp thu thì đòi hỏi sắt phải được giải phóng ra khỏi hợp chất hữu cơ

chứa nó. Điều này giải thích tại sao nếu sự tiết dịch dạ dày mà giảm nhiều thì
có giảm hấp thu sắt. Sắt được hấp thu và trf sẽ vận chuyển đến nơi sử dụng,
một phõn tử trf kết hợp với 2 nguyên tử sắt.
+ Sử dụng sắt để tạo hồng cầu
Mỗi ngày có khoảng 1/120 toàn bộ số lượng hồng cầu bị phá hủy và
được thay thế bởi một số lượng tương đương các hồng cầu mới. Sự ly giải
hồng cầu sinh lý mỗi ngày giải phóng lượng sắt khoảng 15-30 mg, thì cũng có
một lượng sắt như thế được tái sử dụng để tổng hợp Hb cho những hồng cầu
mới và đưa vào mỏu. Như vậy, tồn tại một vòng chuyển hoá sắt gần như khép
kín cho sự tạo hồng cầu. Sự phá huỷ hồng cầu bình thường xảy ra trong bào
tương của những đại thực bào của tuỷ xương và rất ít ở gan và lách, sắt được
các đại thực bào này vận chuyển trở lại cho các NHC bằng hai con đường:
- Phần lớn sắt được vận chuyển từ các đại thực bào đến các NHC qua
trung gian trf. Trf đến dớnh vào màng của các NHC thông qua các receptor
của trf trên màng NHC. Ở đó trf sẽ giải phóng 2 nguyên tử sắt cho NHC và
trở lại thành dạng không bóo hòa.
- Phần còn lại sắt được vận chuyển trực tiếp từ các đại thực bào đến các NHC.
22
1.2.3. Khái niệm thiếu mỏu và phõn loại thiếu mỏu
1.2.3.1. Thiếu mỏu:
Cần khẳng định sự hiện diện của thiếu mỏu. Điều này dựa trên sự xác
định chớnh xác những thông số chủ yếu của hồng cầu và sự so sánh những kết
quả đó với những giá trị bình thường trong cùng lứa tuổi và cùng giới.
- Theo định nghĩa chung đã được thừa nhận, thiếu máu xảy ra khi lượng
Hb trong một đơn vị thể tích máu thấp hơn giới hạn dưới của giá trị bình thường
trong cùng một giới, cùng lứa tuổi và cùng trong một môi trường sống [7], [17].
- Theo giá trị sinh học người Việt Nam bình thường ở thập kỷ 90-thế kỷ
XX [13] thì chỉ số Hb ở người trưởng thành như sau:
Nhúm Giới Nồng độ Hb (g/l)
18- 59 Tuổi

Nam 151±6
Nữ 135±5
60- 80 Tuổi
Nam 141±13
Nữ 132±8
- Dựa vào nồng độ Hb bình thường của người Việt Nam trưởng thành
như trên, chúng ta có thể coi thiếu mỏu ở người trưởng thành được xác định
khi nồng độ Hb dưới 130 g/l ở nam và dưới 120 g/l ở nữ, đó cũng là định
nghĩa thiếu mỏu của Tổ chức Y tế thế giới và cũng là định nghĩa thiếu mỏu
của các tác giả người Pháp [62].
- Ngoài ra có 4 tình huống mà nồng độ Hb giảm là do tình trạng loóng
mỏu chứ không phải do thiếu mỏu thực sự [62]:
23
+ Thai nghén từ 3 tháng giữa trở đi, khi có thể tích toàn bộ hồng cầu và
huyết tương đều tăng, nhưng thể tích huyết tương tăng nhanh hơn so với thể
tích toàn bộ hồng cầu, do đó xuất hiện thiếu mỏu trên huyết đồ.
+ Trường hợp lách quá to, khi đó thể tích huyết tương thỉnh thoảng
tăng một cách đáng kể vì sự tăng tiết Aldosteron.
+ Vài trường hợp tăng Ig đơn dòng, đặc biệt là tăng IgM trong bệnh
Waldenstrom có thể dẫn đến sự tăng của thể tích huyết tương.
+ Các trường hợp ứ nước trong cơ thể: suy tim, hội chứng thận hư,…
1.2.3.2. Phõn loại thiếu mỏu theo hình thái học [4], [14], [58], [63]
Trong trường hợp thiếu mỏu, không phải luôn luôn có sự giảm tương
ứng giữa số lượng hồng cầu, chỉ số Hb và Hct. Khi số lượng hồng cầu, chỉ số
Hb và Hct biến đổi không đồng nhất thì đi kốm theo thiếu mỏu là có sự thay
đổi của những chỉ số hồng cầu, đồng thời những biến đổi này của hồng cầu
cũng theo dừi được trên tiêu bản mỏu.
a. Thiếu máu hồng cầu nhỏ (TMHCN) và/ hoặc nhược sắc
Khi sự giảm của chỉ số Hb và của Hct quan trọng hơn sự giảm của số lượng
hồng cầu, khi đó phần lớn số lượng hồng cầu sản xuất ra có kích thước nhỏ hơn

bình thường gọi là TMHCN (được đặc trưng bởi MCV<80 fl hoặc đường kính
hồng cầu <7 àm) và hoặc nhược sắc (được đặc trưng bởi MCHC <320 g/l).
Những thiếu mỏu hồng cầu nhỏ và/hoặc nhược sắc đều có chung một cơ chế
là do bất thường của sự tổng hợp Hb. Trong những trường hợp này, nồng độ
Hb của các NHC không đạt đến mức bình thường (320g/l) sau số lần phõn
bào bình thường của các NHC (4 lần). Vì vậy xảy ra tiếp những lần phõn bào
bổ sung để cho các NHC có thể đạt nồng độ Hb bình thường, điều này dẫn
đến triệu chứng hồng cầu nhỏ mà vẫn không luôn ngăn chặn được triệu chứng
24
nhược sắc. Vì vậy triệu chứng hồng cầu nhỏ luôn luôn là dấu hiệu đầu tiên
của sự bất thường tổng hợp Hb. Tiếp đến triệu chứng thiếu mỏu sẽ xuất hiện
khi sự thiếu tổng hợp Hb đến một mức nào đó mặc dù số lượng hồng cầu có
thể bình thường thậm chí tăng nhưng lượng Hb trong mỗi hồng cầu giảm.
Triệu chứng hồng cầu nhỏ và/ hoặc nhược sắc ngoài sự thể hiện qua
các chỉ số hồng cầu, còn có thể quan sát được trờn cỏc tiêu bản mỏu. Trờn
tiêu bản sẽ quan sát thấy những hồng cầu có đường kính nhỏ hơn bình thường
(hồng cầu nhỏ); còn triệu chứng nhược sắc thể hiện: là sự có mặt những hồng
cầu nhuộm màu nhạt hơn bình thường, có thể có những hồng cầu với vựng
sỏng trung tâm rộng hơn, chỉ có viền mỏng ngoại vi được nhuộm màu (còn
gọi là hồng cầu hình nhẫn).
Về mặt thực hành thì sự phân loại theo hình thái rất hữu ích trong
nhóm thiếu máu hồng cầu nhỏ, vì loại thiếu máu này hay gặp và chỉ có một
số ít nhóm nguyên nhân, nên khi chẩn đoán thiếu máu hồng cầu nhỏ thì có
thể giới hạn ngay những khả năng chẩn đoán có thể xảy ra và làm tiếp một
số xét nghiệm thì có thể chẩn đoán được nguyên nhân thiếu máu tương đối
chính xác.
b. Thiếu máu hồng cầu bình thường, đẳng sắc
Được xác định khi 80 fl < MCH < 100 fl (hoặc đường kính hồng
cầu 7-7,9 àm) và MCHC > 320 g/l, thiếu mỏu loại này có 2 nhúm (dựa vào
chỉ số hồng cầu lưới):

- Có hồi phục (nguyên nhõn ngoại vi): khi hồng cầu lưới ≥ 120000/mm³.
- Không hồi phục (nguyên nhân tuỷ xương): khi hồng cầu lưới < 120000/mm³.
c. Thiếu máu hồng cầu to
Được xác định khi MCV >100 fl hoặc đường kớnh hồng cầu >8 àm.
25