Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị bệnh nhân lơ xê mi cấp tiền tủy bào có hội chứng retinoid tại bệnh viện bạch mai năm 2013 2016

1

ĐẶT VẤN ĐÊ
Lơ-xê-mi cấp (LXMC) tiền tủy bào là một thể bệnh đặc biệt của lơ-xêmi cấp dòng tủy, có biểu hiện hình thái học là type M3 theo phân loại FAB
(French - American – British), di truyền học đặc trưng với tổn thương chuyển
đoạn nhiễm sắc thể t(15;17), lâm sàng thường đi kèm với rối loạn đông cầm
máu cụ thể là đông máu nội mạch rải rác và tiêu sợi huyết.
Lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào được coi là thể bệnh nặng, tiên lượng xấu nhất
trong các loại lơ xê mi cấp. Kể từ khi ATRA và As2O3 được ứng dụng đưa
vào điều trị kết hợp với hóa trị thì kết quả điều trị của các bệnh nhân trở nên
khả quan hơn.
Tuy nhiên, những diễn biến nặng trong giai đoạn đầu điều trị bệnh,đặc
biệt là biến chứng với hội chứng retinoid vẫn còn là vấn đề nan giải cần được
nghiên cứu và đưa ra hướng giải quyết sớm để đạt được hiệu quả điều trị tối
ưu. Vấn đề trên nếu được các nhà lâm sàng nhận biết sớm, tiên lượng kịp thời
thì có thể khắc phục một phần hoặc hoàn toàn.
Ngày nay với sự tiến bộ của công nghệ di truyền, đặc biệt là các xét
nghiệm đòi hỏi kỹ thuật cao đã được thực hiện tại các labo di truyền uy tín đã
mở ra một bước tiến mới trong chẩn đoán cũng như điều trị cho bệnh nhân lơxê-mi nói chung và lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào nói riêng, dự phòng và điều trị
sớm hội chứng ATRA nhằm đem lại cơ hội và chất lượng sống tốt hơn cho
bệnh nhân.
Tại Việt Nam các nghiên cứu về lơ xê mi cấp tiền tủy bào đều ghi nhận
tỷ lệ mắc bệnh ngày càng tăng. Tuy nhiên hiện tại vẫn còn ít nghiên cứu đề
cập đến mối liên quan giữa việc sử dụng ATRA đi kèm các biến chứng của nó
với các yếu tố khác.


2

Nhận thấy các giá trị thực tiễn của việc nghiên cứu các biến chứng trong
điều trị lơ xê mi cấp tiền tủy bào bằng ATRA nên chúng tôi đã thực hiện

nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều tri
bệnh nhân lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào có hội chứng retinoid tại Bệnh viện
Bạch mai năm 2013-2016”
Luận văn này đề cập đến 2 mục tiêu:
1. Mô tả tỷ lệ, đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân có hội chứng
retinoid trong điều trị lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào năm 2013-2016.
2. Nghiên cứu điều trị và kết quả đáp ứng ở bệnh nhân lơ-xê-mi cấp tiền tủy
bào có hội chứng retinoid.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. KHÁI NIỆM, DỊCH TỄ HỌC VÀ SINH BỆNH HỌC LXM CẤP TIÊN
TỦY BÀO

1.1.1. Định nghĩa
Lơxêmi cấp (LXMC) là một bệnh lý ác tính theo dòng của tổ chức sinh
máu tại tủy xương, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát được của một
hay nhiều dòng tế bào non ác tính. Các tế bào ác tính này nhanh chóng lấn át
việc sinh sản các tế bào máu bình thường và sẽ gây những rối loạn trầm trọng
làm tổn thương toàn cơ thể.
LXMC tiền tủy bào là thể mà các tế bào ác tính là các tiền tủy bào tăng
sinh hạt đặc hiệu hay nói cách khác là các tế bào dòng tủy bị gián đoạn trưởng
thành một cách ác tính ở giai đoạn tiền tủy bào.
1.1.2. Dịch tễ học
LXMC tiền tủy bào chiếm 5-15% trong tất cả các bệnh bạch cầu dòng tủy.
Tại Mỹ hàng năm có khoảng 30.800 trường hợp bệnh bạch cầu cấp được chẩn
đoán. Khoảng 1.000 trong số này là bệnh bạch cầu cấp tính promyelocytic. Tại

Ý tỷ lệ mới mắc hàng năm của bệnh LXMC tiền tủy bào là khoảng 0,6 trên 1
triệu người. Trên thế giới có khoảng 21.700 bệnh nhân chết vì bệnh bạch cầu
mỗi năm nhưng chưa có số liệu rõ ràng là bao nhiêu trong số đó là do bệnh
LXMC tiền tủy bào.Tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào ở nam và nữ là
như nhau. Độ tuổi trung bình khởi phát của bệnh khoảng 40 tuổi, ít gặp trẻ em
dưới 10 tuổi cũng như người cao tuổi [1-2].
Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng nhận thấy chỉ số BMI cơ thể ở bệnh
nhân LXMC tiền tủy bào lớn hơn các bệnh nhân mắc thể bệnh khác, đây cũng
là một hướng nghiên cứu thêm các chỉ số tiên lượng ở bệnh nhân vì liên quan


4

đến tình trạng rối loạn chuyển hóa mỡ ở bệnh nhân trước và sau điều trị [3].
Tại Việt Nam, nghiên cứu một vài năm gần đây cũng cho thấy tỷ lệ
LXMC tiền tủy bào trong số những bệnh nhân LXMC là 11% với tuổi mắc
bệnh khá trẻ, trung bình 30-40 tuổi [4-5].
1.1.3. Sinh bệnh học
Chuyển đoạn t(15;17) và gen kết hợp PML/RAR gặp >95% các bệnh
nhân LXMC thể M3 được cho là đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh
của bệnh. RAR là gen mã hóa cho retinoic acid receptor . Kết quả của gen
kết hợp này là ức chế chức năng bình thường của RAR lên quá trình biệt hóa
của dòng bạch cầu hạt trung tính. Thêm vào đó, PML/RAR làm phá vỡ thể
nhân mà PML là một phần trong đó và kết quả là mất đi tác dụng ức chế quá
trình phát triển sinh u của PML do sản phẩm protein PML đã biến đổi [6].
Gen RAR nằm trên NST số 17 đóng vai trò quan trọng trong biệt hóa
của nhiều loại tế bào và chức năng này được điều chỉnh thông qua retinoic
acid receptor (RAR). Sản phẩm protein của RAR bình thường có chức năng
hoạt hóa quá trình sao mã của các gen giúp tế bào có thể trưởng thành. Protein
RAR có tác dụng như một chất gắn gây ra hiện tượng sao mã bằng cách gắn

với yếu tố đáp ứng đặc hiệu ở vùng promotor của gen đích (RARE). Phức hệ
RAR-RARE-RXR khi gắn vào ADN sẽ khởi động quá trình sao mã của gen
đó. Gen kết hợp PML/RAR có thể kìm hãm sao mã một cách dai dẳng do ức
chế RAR vì vậy mà ngăn cản sự biệt hóa của tiền tủy bào [7].
Gen PML nằm trên NST 15 có vai trò mã hóa cho protein ức chế khối u,
đóng vai trò chủ đạo trong một số tín hiệu apoptosis. Gen PML còn hoạt động
như một đồng yếu tố sao mã với p53, một gen ức chế khối u [8].
Sản phẩm của gen PML là protein PML thuộc họ protein nhân liên quan
đến quá trình sao mã, có liên quan đến ức chế khối u và kiểm soát sự bền


5

vững của bộ gen. Protein này liên quan đến hiện tượng cảm ứng phụ thuộc
p53 của apoptosis, ức chế tăng trưởng, ức chế lão hóa tế bào trong đáp ứng
với phóng xạ ion hóa và tiến triển sinh u. Ngoài ra, protein PML còn ức chế
sao mã qua trung gian là các yếu tố ức chế khối u khác như Rb và Mad.
Cả protein PML và PML thể nhân đều bị phá vỡ trong LXMC tiền tủy
bào do phức hợp gen PML/RAR. Sự phá vỡ này sẽ làm mất chức năng sinh
lý bình thường của protein PML.
Điều thú vị là bản thân sự có mặt của phức hợp gen này không tự nó làm
ức chế ngay quá trình biệt hóa của dòng bạch cầu hạt. Đúng hơn là sự có mặt
của gen bệnh này làm thay đổi cán cân trong sinh máu dòng tủy theo hướng
kém trưởng thành. Sản phẩm của gen kết hợp tạo ra là một protein gây ức chế
sao mã dẫn đến tế bào ngừng biệt hóa và phát triển ác tính ở giai đoạn tiền tủy
bào. Khi tần số xuất hiện gen bệnh đạt đến khoảng 10-30%, lúc đó bệnh biểu
hiện qua các triệu chứng rầm rộ kết thúc thời gian tiềm tàng. Khoảng thời
gian này dao động từ 30 ngày đến 26 tháng [9].
1.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

1.2.1. Lâm sàng
Xuất huyết là đặc điểm nổi bật của LXMC tiền tủy bào. Các biểu hiện
xuất huyết thường rất đa dạng và nặng nề: xuất huyết dưới da, niêm mạc, xuất
huyết trong cơ, xuất huyết võng mạc, ho ra máu, đái máu, xuất huyết tiêu hóa,
ở bệnh nhân nữ hay thấy kinh nguyệt kéo dài với số lượng nhiều. Đặc biệt
trước đây, xuất huyết não là nguyên nhân gây tử vong của 10-30% các trường
hợp ngay từ những ngày đầu tiên phát hiện bệnh hoặc trong quá trình điều trị
hóa chất [9]. Nguyên nhân xuất huyết ngoài do giảm tiểu cầu như trong những
thể LXMC khác thì chủ yếu còn do nguyên nhân rối loạn đông máu, trong đó
phần lớn là DIC [10]. Có một tỷ lệ nhỏ (5,1%) các trường hợp biểu hiện lâm
sàng là tình trạng huyết khối nhưng kết quả xét nghiệm vẫn cho thấy tình
trạng đông máu nội mạch rải rác [11].


6

Thiếu máu khá phổ biến trong LXMC tiền tủy bào. Bên cạnh tình trạng
ức chế sinh máu tại tủy của các tế bào ác tính, tình trạng xuất huyết nặng nề
cũng là nguyên nhân gây nên thiếu máu.
Các biểu hiện hay gặp khác của LXMC như sốt, gan lách hạch to ít gặp
hơn ở LXMC tiền tủy bào.
Thâm nhiễm da và thần kinh trung ương khá hiếm gặp ở những bệnh
nhân mới chẩn đoán lần đầu.
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
* Tế bào học
Máu ngoại vi: ở máu ngoại vi của các bệnh nhân LXMC tiền tủy bào
thường cho thấy tình trạng giảm số lượng hồng cầu đa phần mức độ vừa và
nặng, số lượng tiểu cầu giảm động học theo diễn biến của DIC, số lượng bạch
cầu thường không cao (phần đông là dưới 5G/l) nên dễ bỏ sót chẩn đoán nếu
không quan sát kỹ tiêu bản máu. Tuy nhiên biến thể M3v lại thường có số

lượng bạch cầu cao (50-200G/l) và là một trong những yếu tố tiên lượng mắc
hội chứng retinoic trong quá trình điều trị ATRA.
Tế bào học tủy xương và hóa học tế bào là xét nghiệm quan trọng quyết
định chẩn đoán của bệnh nhân và điều trị trước cả khi có kết quả gen do tính
chất cấp tính của bệnh. Ở thể M3, đại đa số các tế bào có nhân trong tủy
xương (30-90%) là các TTBAT. Các tiền tủy bào này có đường kính khoảng
15-20m với bào tương rộng vừa phải, chứa đầy các hạt đặc hiệu đôi khi trùm
kín lên nhân, các hạt ưa azua này lớn hơn, thô và bắt màu thuốc nhuộm sậm
hơn so với các tiền tủy bào bình thường. Một số tế bào có rất nhiều thể Auer
được gọi là faggot cell. Các tế bào này cho phản ứng rất mạnh với MPO,
soudan đen. Chính vì hình thái đặc biệt này mà nhuộm Giemsa cũng đã có thể
xác định được bệnh [12]. Biến biến thể M3v, gọi là thể vi hạt, chiếm 20-25%
LXMC tiền tủy bào, có hình thái học của các TTBAT tương đối giống


7

monoxit với bào tương xám mờ, khá mịn, bờ nhân không đều, nhân cuộn và
không rõ hạt nhân nên dựa trên tiêu bản nhuộm Giemsa có thể nhầm với thể
M4, M5. Lúc này việc chẩn đoán cần dựa vào hóa học tế bào (vì chúng vẫn có
tính phản ứng bắt màu mạnh với MPO và soudan đen) và xét nghiệm gen
(chuyển đoạn gen đặc trưng PML/RAR)
* Miễn dịch học
LXMC tiền tủy bào có đặc trưng miễn dịch là: HLA-DR âm tính, CD33
và CD9 dương tính, CD14 âm tính. CD34 thường âm tính hoặc có tỷ lệ dương
tính rất thấp tuy nhiên có một số trường hợp người ta nhận thấy CD34 dương
tính ở mức cao và có sự liên quan với tăng số lượng bạch cầu, loại gen kết
hợp PML/RAR hoặc biến thể M3v [13]. Một số trường hợp về hình thái học
và kết quả miễn dịch giống với M3v nhưng khi kiểm chứng bằng di truyền tế
bào thì không thấy có chuyển đoạn đặc trưng t(15;17) mà chỉ có bất thường

nhiễm sắc thể 17, những bệnh nhân này không có đáp ứng điều trị với ATRA,
điều này mang ý nghĩa về mặt tiên lượng [14].
* Di truyền tế bào
- Chuyển đoạn t(15;17) và gen PML/RAR:
Hầu hết các bệnh nhân LXMC tiền tủy bào (>95%) đều có chuyển đoạn
NST đặc trưng t(15;17). Điểm cắt cho chuyển đoạn là tại gen ở vị trí q22 trên
NST 15 và tại gen ở vị trí q21 trên NST 17. Do tính phổ biến của nó mà
chuyển đoạn này giờ đây đã được xem như yếu tố chẩn đoán xác định bệnh.
Chuyển đoạn này sẽ tạo ra gen kết hợp giữa gen RAR (retinoic acid
receptor) với gen PML tạo nên PML/RARα. Chuyển đoạn NST t(15;17) đã
làm mất chức năng bình thường của gen RAR. Sản phẩm protein của gen
này bình thường có chức năng hoạt hóa quá trình sao mã (hoạt hóa ADN duỗi
xoắn và tổng hợp ARN thông tin) của các gen có vai trò giúp tế bào trưởng


8

thành. Protein này có một phần cấu trúc gắn vào ADN và một phần tương tác
với dẫn xuất của acid retinoic. Khi có chuyển đoạn PML/RAR, sản phẩm
protein tạo ra sẽ không những không hoạt hóa được sao mã mà còn ức chế
chức năng của gen RAR bình thường nên tế bào không thể trưởng thành
được mà dừng lại một cách ác tính ở giai đoạn tiền tủy bào [15].
Nếu điểm cắt của gen PML trên NST số 15 ở vị trí q22 trong vòng intron3
(bcr3) sẽ tạo ra ARN thông tin dạng ngắn (short form), trong khi điểm cắt trong
vòng intron 6 sẽ cho ARN thông tin dạng dài (long form). Kết quả của nhiều
nghiên cứu chưa thống nhất với nhau trong việc xác định mối liên quan giữa
hai dạng sản phẩm ARN thông tin dạng dài và dạng ngắn với yếu tố tiên
lượng bệnh mặc dù có ý kiến cho rằng dạng ngắn (short form) có thời gian
sống thêm toàn bộ và thời gian sống không bệnh ngắn hơn dạng còn lại.
- Các loại chuyển đoạn nhiễm sắc thể và sự kết hợp các gen khác:

Hay gặp nhất là sự phối hợp trisomy 8, del(9q), ider(17)(q10)t(15;17) và
isochromosome 17 [16]. Khoảng 2-3% số ca bệnh còn có những đột biến gen
và sắp xếp lại gen khó xác định.
10% còn lại mang những loại đột: biến chuyển đoạn của NST số 17 và
NST khác
+ t(11;17)(q23q21) tạo gen kết hợp PLZF/RAR
+ t((11;17)(q13q21) tạo gen kết hợp NuMA/RAR
+ t(5;17)(q35q21) tạo gen kết hợp NPM/RAR
+ t(17 ;17)(q11q21) tạo gen kết hợp STAT 5b/RAR
+ t(X;17)(q11;q12) tạo gen kết hợp BCOR/RAR:
Trong đó chuyển đoạn t(11;17)(q23q21) tạo nên gen kết hợp
PLZF/RAR được quan tâm nhiều do kháng lại điều trị bằng ATRA.
- Kết hợp các đột biến gen khác:


9

Gen FLT3: là đột biến gen hay gặp trong LXMC dòng tủy nói chung. Gen
FLT3 thuộc họ receptor tyrosine kinase lớp III. Gen FLT3 nằm trên nhánh dài
NST 13 (13q12) và có biểu hiện trên tế bào gốc tạo máu, tế bào LXM ở người
và tế bào ác tính dòng lympho. Các nghiên cứu đã cho thấy loại đột biến này
được tìm thấy ở một số lượng lớn bệnh nhân LXMC tiền tủy bào, đặc biệt là ở
typ short form PML-RAR [17]. Loại đột biến FLT3-ITD có liên quan đến một
số đặc điểm của bệnh như số lượng bạch cầu tăng, PML/RAR loại bcr3 và
biến thể M3v [18],[19].
Gen NPM1 : gen này nằm ở 5q35 mã hóa một protein có tên là Nuclearcytoplasmic phosphoprotein. Protein này hoạt động liên quan đến cả bào tương
và nhân tế bào nhưng khi gen bị đột biến thì protein sản phẩm chỉ ở trong bào
tương. Tác giả Rowe và Tallman cho rằng những bệnh nhân LXMC dòng tủy
có đột biến gen NPM1 một mình thì tiên lượng tốt hơn bệnh nhân có kèm đột
biến FLT3-ITD [7-19-20].

* Đông máu
Các rối loạn đông máu ở LXMC tiền tủy bào là do tổ hợp các cơ chế
khác nhau bắt nguồn từ các hạt đặc hiệu chứa protease (elastase), yếu tố tổ
chức phát động đông máu nội mạch rải rác và yếu tố tiêu sợi huyết trong
nguyên sinh chất TTBAT. Đông máu nội mạch rải rác sẽ dẫn đến tăng tiêu thụ
các yếu tố đông máu, tiểu cầu, fibrinogen và prothrombin dẫn tới tình trạng
chảy máu. Vô số các cục đông máu nhỏ trong lòng mạch sẽ làm cho các hồng
cầu đi qua bị tổn thương dẫn đến có nhiều mảnh vỡ hồng cầu và các hồng cầu
nhỏ hình cầu. Hệ thống tiêu sợi huyết cũng được khởi động mạnh mẽ do giải
phóng các yếu tố plasminogen hoạt hóa từ các TTBAT. Hệ tiêu sợi huyết hoạt
động mạnh nên trong máu xuất hiện nhiều các sản phẩm thoái giáng của fibrin
(fibrinogen-fibrin degradation products: FDPs), chúng sẽ hoạt động như các
antithrombin, ức chế quá trình polymer hóa fibrin, do vậy hình thành các lưới


10

fibrin khiếm khuyết làm tổn thương tiểu cầu cũng như mất cân bằng chức
năng của lưới nội mạc. Một lượng lớn FDPs có mặt trong tuần hoàn có thể
xâm nhập làm tổn thương các tế bào mao mạch phổi dẫn đến suy hô hấp. Tiêu
sợi huyết trong LXMC tiền tủy bào là sự kết hợp giữa tình trạng tiêu sợi huyết
thứ phát do hình thành quá nhiều cục đông trong lòng mạch và tình trạng tiêu
sợi huyết tiên phát do vỡ các tế bào ung thư [21].
Đông máu nội mạch rải rác trong LXMC tiền tủy bào là kết quả của việc
giải phóng các yếu tố tổ chức từ tế bào lơxêmi, thêm vào đó các enzym của
bạch cầu như elastase có thể làm thúc đẩy thêm tình trạng rối loạn đông máu
do tiêu protein của các zymogen đông máu và fibrinogen.
Do đó xét nghiệm chủ yếu dùng để chẩn đoán đông máu nội mạch rải rác
là fibrinogen, PT, APTT, số lượng tiểu cầu, FDP hoặc D-dimer. Các chỉ số này
thay đổi rất nhanh theo thời gian nên cần theo dõi sát nhằm mục đích chẩn

đoán hoặc theo dõi điều trị [22-24].
APTT và PT thường cho kết quả kéo dài ở hầu hết các bệnh nhân có
đông máu nội mạch rải rác cấp, trong khi đó ở các trường hợp đông máu nội
mạch rải rác mạn tính thì APTT lại bình thường hoặc có thể ngắn lại. Điều
này liên quan đến tác dụng khởi động hệ đông máu của các yếu tố tiền đông
hoặc là kết quả của tăng yếu tố VIII. Nhìn chung các xét nghiệm này thay đổi
rất nhanh theo thời gian nên phải theo dõi liên tục để biết được diễn biến của
bệnh. Người ta nhận thấy fibrinogen, V và XIII trong huyết tương ở bệnh
nhân có đông máu nội mạch rải rác thường giảm thấp, đặc biệt là fibrinogen
và yếu tố V. Định lượng yếu tố X cũng cho kết quả tương tự trong khi đó yếu
tố VII, IX và XI lại được gọi là nhóm hằng định khi định lượng cho kết quả
bình thường. Thời gian thrombin do tác động của FDP nên sẽ kéo dài không
tương xứng với mức độ giảm của fibrinogen.
Định lượng FDPs, fibrin monomer và D-dimer tăng cao sẽ là bằng chứng


11

cho quá trình tiêu sợi huyết trong đông máu nội mạch rải rác [23-25]. Mức độ
tăng của D-dimer và giảm nồng độ fibrinogen trong máu có liên quan đến tiên
lượng bệnh [26]. Nghiệm pháp rượu và nghiệm pháp protamine thường
dương tính trong đông máu nội mạch rải rác, tuy nhiên do tỷ lệ dương tính
không cao mà nếu âm tính cũng không loại trừ được đông máu nội mạch rải
rác nên kết quả thường mang tính tham chiếu.
Định lượng antithrombin III, 2antiplasmin, protein C và protein S cũng
cho kết quả giảm ở một số bệnh nhân.
Số lượng tiểu cầu giảm là dữ liệu hằng định trong đông máu nội mạch rải
rác cấp, thường <100G/l và nhiều trường hợp giảm rất nặng, tiểu cầu giảm có
tính động học [22-27-28].
1.3. ĐIÊU TRỊ

Phác đồ tiêu chuẩn ở Châu Âu có áp dụng những yếu tố liên quan đến
tiên lượng là phác đồ LPA 99 và APL2000, nằm trong thử nghiệm PETHEMA
(Programa para el Estudio de la Terapéutica en Hemopatía Maligna) [29].
Phác đồ APL2000 chia bệnh nhân theo nhóm tuổi và số lượng bạch cầu:
Với BN dưới 60 tuổi có số lượng bạch cầu dưới 10G/l sẽ dùng ATRA
45mg/m2 da tới lui bệnh hoàn toàn. Daunorubicin 60mg/m2 da/ngày trong 3
ngày và có thể dùng kèm ARA-C 200mg/m2 da/ngày trong 7 ngày hoặc chỉ
dùng daunorubicin đơn độc.
Sau lui bệnh hoàn toàn bệnh nhân được dùng 2 đợt:1) Daunorubicin
60mg/m2 da/ngày trong 3 ngày và ARA-C 200mg/m2 da/ngày trong 7 ngày.
2) Daunorubicin 45mg/m2 da/ngày trong 3 ngày và ARA-C 1g/m2 da/12h
trong ngày từ ngày 1-4.
Nhóm bệnh nhân 60 tuổi với số lượng bạch cầu 10G/l sẽ được điều trị
như nhóm có dùng Ara-C nhưng tăng liều lên 2g/m2 da/12h trong 5 ngày với
bệnh nhân<50 tuổi và 1,5g/m2 da/12h trong 5 ngày với bệnh nhân50 tuổi.
Các bệnh nhân đều được tiêm tủy sống phòng thâm nhiễm thần kinh trung
ương bằng methotrexat 15mg, Ara-C 50mg và depomedrol.


12

Nhóm bệnh nhân tuổi >60 với số lượng bạch cầu <10G/l được điều trị
như nhóm <60 tuổi không dùng Ara-C. Điều trị củng cố 2 đợt bằng
daunorubicin 60mg/m2 da/ngày trong 3 ngày và 45mg/m2 da/ngày trong 3
ngày ở đợt tiếp theo.
Nhóm bệnh nhân>60 tuổi có số lượng bạch cầu cao10G/l sẽ được điều trị
như nhóm bệnh nhân trẻ có số lượng bạch cầu <10G/l nhưng có dùng Ara-C.
Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị duy trì bằng 6MP, methotrexat và
all trans retinoic acid (ATRA)

Phác đồ APL 2000 được áp dụng từ 2000-2004 ở 63 trung tâm của châu
Âu cho kết quả 97,2% lui bệnh hoàn toàn và tỷ lệ tái phát sau 2 năm là 4,5%,
không có bệnh nhân kháng thuốc [30].
Tại Việt nam
ATRA đã được tác giả Đỗ Trung Phấn triển khai áp dụng lần đầu vào
năm 1999, sau đó ATO được sử dụng cho những bệnh nhân tái phát 2002. Kết
quả lui bệnh hoàn toàn với những bệnh nhân sử dụng ATRA đơn thuần
là>70%. Tỷ lệ tái phát sau 2 năm là 49%. Các bệnh nhân lui bệnh có chất
lượng sống tốt [31].
Hiện nay các bệnh nhân mới chẩn đoán được áp dụng điều trị ATRA phối
hợp daunorubicin và Ara-C.
Điều trị hỗ trợ bao gồm fraxiparin và truyền bổ sung các chế phẩm máu
với những trường hợp có rối loạn đông máu. Đồng thời sử dụng corticoid ngay
từ khi bắt đầu điều trị để ngăn ngừa hội chứng ATRA và giảm bớt nguy cơ rối
loạn đông máu sau điều trị hóa chất. Các bệnh nhân đều được điều trị duy trì
bằng 6MP, methotrexat và ATRA.
Với các trường hợp LXMC tiền tủy bào thứ phát hoặc tái phát người ta
có thể sử dụng ATRA phối hợp hóa chất hoặc sử dụng ATRA phối hợp ATO.
Nếu điều trị thất bại sẽ xem xét khả năng ghép tủy [32] hoặc sử dụng
gemtuzumab [33].


13

1.4. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA ATRA

1.4.1. Tác động lên biệt hóa tế bào [34-35]
LXMC tiền tủy bào khác với các thể LXMC khác là tỷ lệ tử vong nhanh
cao do rối loạn đông máu. Nguyên nhân là do TTBAT chứa rất nhiều enzyme
tiêu protein và tiêu fibrin trong các hạt đặc hiệu. Vì vậy mà khi điều trị hóa

chất cho bệnh nhân, các TTBAT vỡ ra sẽ giải phóng càng nhiều hạt đặc hiệu
và gây rối loạn đông máu nặng nề hơn dẫn đến nguy cơ tử vong nhanh. ATRA
có hoạt động khác với hóa chất ở chỗ nó không tiêu diệt tế bào mà lại biệt hóa
tế bào ung thư thành tế bào dòng hạt trưởng thành. Người ta giả thuyết ATRA
có tác dụng ít nhất trên 2 giai đoạn của quá trình phát triển của dòng tủy: tác
dụng lên tiền tủy bào ác tính và tế bào nguồn sinh u giai đoạn sớm (earlier
neoplastic progenitor cell –loại tế bào có khả năng tự non hóa và biệt hóa định
hướng dòng tủy). Tác dụng biệt hóa này của ATRA là một chiều đi từ tế bào
ung thư cho tới tế bào trưởng thành rồi đi vào chu trình chết theo chương trình
[35-37].

Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của ATRA và ATO [35]


14

Tác dụng của ATRA lên tế bào nhạy cảm dòng NB4 được thiết lập theo 2
bước tấn công biệt hóa TTBAT: bước đầu phụ thuộc RA, các tế bào sẽ trưởng
thành thuần thục khi có retinoid, bước thứ hai phụ thuộc AMP vòng-khởi
động mồi RA của tế bào để kết thúc quá trình biệt hóa. Nồng độ ATRA từ 10 9

-10-8M sẽ có thể làm kết thúc quá trình biệt hóa TTBAT với sự có mặt của

AMP vòng. ATRA có thể làm tăng ngay lập tức lượng AMP vòng nội bào và
hoạt hóa con đường protein kinase A (PKA) sau khi dùng thuốc. Tác dụng này
bị hủy bỏ ngay khi có chất kháng PKA, điều này gợi ý rằng có sự phối hợp cơ
chế hoạt hóa giữa tín hiệu nhân RA và tín hiệu phối hợp AMP vòng/PKA trên
màng tế bào.
Retinoid có tác dụng lên tạo máu thông qua hai họ receptor nhân là
RARs và retinoid X receptor (RXRs). RARs và RXRs có hoạt động giống

như yếu tố liên kết tấn công cho quá trình sao mã. RAR là một protein tổ
hợp với RXR và phức hợp RAR/RXR này gắn lên vị trí đáp ứng với RA
(RARE-RA response eleenzymet) nằm trên vùng khởi động của gen đích. Khi
gắn retinoid, tổ hợp RAR/RXR bị phân ly về mặt hóa học với sự hoạt động
của histone deacetylase (HDAC) và phức hợp cũng bị phân hủy với đồng yếu
tố hoạt hóa histone acetylase [38-39].
PML-RAR có thể ảnh hưởng đến quá trình sao mã theo các cách khác
nhau liên quan đến yếu tố sao mã APL và yếu tố đáp ứng với interferon (IFN).
ATRA có thể thúc đẩy gen IRF-1(INF regulatory factor-1) tiến hành sao mã.
Biểu hiện của IRF-1 phối hợp với biểu hiện của IFN và gen đích IFN sẽ làm
ngừng phát triển tế bào và dẫn đến apoptosis. Như vậy IFN đóng vai trò trung
gian điều hòa với tác dụng của ATRA lên biệt hóa tế bào.
ATRA có tác dụng dị hóa PML/RAR, đây là cơ chế hoạt động chính để
biệt hóa tế bào TTBAT. Dưới nồng độ dược lý (10 -7- 10-6M), sự thay đổi cấu


15

hình của PML/RAR là do giải phóng các đồng yếu tố kìm hãm và HDAC;
tăng cường các phức hợp đồng hoạt hóa dẫn đến giải phóng các kìm hãm sao
mã. Các thực nghiệm cũng như các nghiên cứu lâm sàng dựa trên những
trường hợp có chuyển đoạn t(11;17) và protein PLZF/RAR đã cho thấy sự
tương hỗ giữa các đồng yếu tố ức chế và HDAC của phần RAR trong
PLZF/RAR sẽ bị điều chỉnh bởi ATRA ở nồng độ 10 -6M. Tuy nhiên phần
gắn của PLZF lên phức hợp đồng ức chế trên vùng POZ tại N tận cùng thì vẫn
tồn tại dù ở nồng độ ATRA rất cao (10-5M). Vì vậy mà ATRA không thể tạo
được biệt hóa cho những tế bào mang gen kết hợp PLZF/RAR mà mức độ
ức chế HDAC lại phụ thuộc vào khả năng biệt hóa tế bào của ATRA. Vì vậy
mà nghiên cứu phá hủy histone deacetylase là một hướng điều trị cho những
bệnh nhân kháng ATRA [40].

ATRA thông qua AMP vòng, làm thúc đẩy mạnh mẽ quá trình sao mã,
khôi phục chức năng RXR, lập lại khả năng gây biệt hóa của những tế bào bị
biến đổi gen, ức chế các tế bào đã phát triển và điều tiết sự thay đổi ở pha
G1/S của quá trình phân bào [41]. Cơ chế thực sự của quá trình này thực ra
còn chưa được hiểu hết, tuy nhiên hoạt động xuôi chiều của protein kinase A
(PKA) là có khả năng phosphoryl hóa RAR, và cũng như vậy với
PML/RAR, điều chỉnh tương hỗ giữa các receptor, các đồng yếu tố ức chế
và các phức hợp đồng hoạt hóa. Và kết quả của quá trình điều chỉnh- thoái
giáng của cả PML/RAR hay RAR type nguyên thủy là thay đổi sâu sắc
khả năng sao mã của tế bào. ATRA cũng có thể làm tăng biểu hiện ức chế
protein p21 cyclin phụ thuộc kinase trên tế bào dòng tủy vì vậy mà dừng
chu trình tế bào ở pha G1. Một số nghiên cứu gần đây đã cho thấy gen
C/EBP và sản phẩm protein của nó đóng vai trò quan trọng trong trong
quá trình biệt hóa TTBAT dưới tác dụng của ATRA. Đây được coi là gen


16

đích của PML/RAR phụ thuộc ATRA. Protein C/EBP là một thành viên
trong họ yếu tố sao mã C/EBP biểu hiện trên TTBAT dòng NB4, được xác
định là yếu tố châm ngòi cho quá trình biệt hóa TTBAT khi có mặt ATRA,
tuy nhiên chỉ trong trường hợp bệnh nhân có đột biến gen PML/RAR .
Người ta thấy nồng độ protein C/EBP tăng nhanh ở tế bào HL60 khi có
mặt ATRA với liều dược lý [42].
Như vậy khả năng thúc đẩy biệt hóa của ATRA với TTBAT dựa trên hệ
thống sao mã và hệ thống protein bao gồm: tấn công một dãy các yếu tố sao
mã và đồng yếu tố, hoạt hóa tín hiệu canxi, thúc đẩy con đường INF, cần thiết
cho thoái hóa PML/RAR và khôi phục PML thể nhân thông qua hoạt động
của hệ thống ubiquitin/proteasome (UPS), ức chế chu kỳ tế bào, tấn công
cyclooxygenase 1, ức chế tân tạo mạch, giảm yếu tố tổ chức, tăng khả năng

chết theo chương trình. Một loạt các can thiệp trong biến đổi gen và chuyển
hóa kể trên sẽ đưa đến kết quả là các tiền tủy bào ác tính cuối cùng sẽ có thể
biệt hóa và chết theo chương trình (PCD-programmed cell death) [35-43].
1.4.2. Vai trò của ATRA tác động lên rối loạn đông máu trong LXMC tiền
tủy bào
Việc điều trị rối loạn đông máu trong LXMC tiền tủy bào cần phải nhanh
chóng, kịp thời, phối hợp truyền chế phẩm máu với heparin trọng lượng phân
tử thấp tùy theo thực tế từng bệnh nhân[44]. Điều trị căn nguyên bằng ATRA
là chìa khóa để cải thiện tình trạng rối loạn đông máu của bệnh nhân nhanh
nhất. ATRA có tác dụng lên hệ đông máu thông qua quá trình tác động lên các
TTBAT, tế bào nội mạc và bạch cầu mono [45].
ATRA tác động vào tế bào ung thư:
ATRA tác động lên tất cả các yếu tố gây rối loạn đông máu của TTBAT.
- Tác động lên các yếu tố tiền đông hoạt động:
Có ít nhất 3 loại yếu tố tiền đông của các tế bào ung thư đã được các


17

nghiên cứu xác định đó là:
+ Yếu tố tổ chức (TF), hoạt động tạo phức hợp với yếu tố VII (FVII) để
hoạt hóa yếu tố X và IX. Yếu tố này là yếu tố tiền đông sinh lý và cũng nằm
trong các tổ chức ung thư.
+ Receptor màng của yếu tố V, làm dễ dàng hình thành phức hệ
prothrombinase và có thể thúc đẩy quá trình này tăng tốc 100.000 lần.
+ Yếu tố tiền đông ung thư (cancer procoagulant-CP), một cystein proteinase
gây hoạt hóa trực tiếp yếu tố X, không cần sự có mặt của yếu tố VII [46].
Khi sử dụng ATRA trong quá trình nuôi cấy tế bào dòng NB4 người ta
thấy chúng mất khả năng bộc lộ CP và giảm khả năng bộc lộ TF [45]. ATRA
có khả năng ức chế các yếu tố tiền đông hoạt động của các TTBAT trên

invitro và invivo.
- Tác động lên hệ thống tiêu fibrin và tiêu protein [47]:
TTBAT chứa cả u-PA (urokinase-type plasminogen activator) và t-PA (tissuetype plasminogen activator). Các protease trong hạt đặc hiệu của tế bào là
elastase và chymotripsin. Các protease này có khả năng phá hủy các yếu tố
đông máu và thúc đẩy mạnh mẽ quá trình tiêu sợi huyết bằng cách thủy phân
protein với hai yếu tố ức chế plasmin là 2-antiplasmin và C1 esterase. Thêm
nữa, elastase có thể cắt trực tiếp các phân tử fibrinogen để tạo ra các mẩu
peptid (FDP).
Ở những bệnh nhân LXMC tiền tủy bào khi sử dụng ATRA thì các dấu
hiệu ban đầu của tăng tiêu fibrin như lượng D-dimer cao sẽ nhanh chóng giảm
xuống khi tế bào biệt hóa phản ánh tình trạng tiêu fibrin xuất phát từ chính
các tế bào ác tính. Sau đó ATRA sẽ thúc đẩy tổng hợp PAI làm giảm receptor
gắn plasminogen hoạt hóa. Tuy nhiên trong nghiên cứu của Barbui năm 1998
thì nồng độ elastase không giảm đi khi sử dụng ATRA mặc dù D-dimer giảm
và triệu chứng đông máu cải thiện vì vậy câu hỏi đặt ra là liệu elastase có thực
sự đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học rối loạn đông máu trong


18

LXMC tiền tủy bào hay không [9].
- Tác động lên giải phóng cytokin: Nhiều nghiên cứu đã cho thấy các tiền
tủy bào ở những bệnh nhân có DIC tiết ra nhiều IL-1 hơn những tế bào ở
bệnh nhân không có DIC. Các cytokin viêm sẽ làm điều hòa ngược khả năng
bộc lộ thrombomodulin (TM) của tế bào nội mạc và làm tăng nhạy cảm của
các receptor bề mặt với thrombin. Phức hợp TM-thrombin sẽ hoạt hóa hệ thống
protein C để đảm nhận chức năng chống đông. Điều hòa xuôi yếu tố tổ chức và
điều hòa ngược TM dẫn đến tạo điều kiện tạo huyết khối của thành mạch. Thêm
nữa, TNF- và IL-1 có thể kích thích tế bào nội mạc sản xuất PAI-1. ATRA có
tác dụng điều hòa các tế bào lơxêmi sản xuất cytokin. ATRA chống lại cả hai tác

động điều hòa ngược TM và điều hòa xuôi TF của tế bào nội mạc dưới tác dụng
của TNF- [48]. Mặc dù ATRA có thể làm TTBAT tăng sản xuất cytokin nhưng
mặt khác cũng chính nó bảo vệ tế bào nội mạc chống lại các tác động khởi phát
đông máu của các cytokin này [49-50].
- Các TTBAT có khả năng tổng hợp và giải phóng serin protease
cathepsin G, enzymee này có thể chia cắt fibrinogen và PAI-1, trung hòa các
chất ức chế yếu tố tổ chức và còn là chất trung gian cho bạch cầu để tấn công
ngưng tập tiểu cầu. ATRA có tác dụng điều hòa ngược quá trình bộc lộ
cathepsin G của TTBAT.
- Annexin VIII là một thành viên trong họ protein gắn phospholipid phụ
thuộc Ca++. Cũng giống annexin V, nó ức chế quá trình hoạt hóa hệ thống
đông máu phụ thuộc phospholipid. Gen annexin VIII bộc lộ quá mức trong
LXMC tiền tủy bào và bị điều hòa ngược bởi ATRA.
ATRA tác động lên tế bào nội mạc và mono-đại thực bào [51]:
Tế bào nội mạc có thể bộc lộ cả yếu tố chống đông và yếu tố đông máu
vì vậy mà nó đóng vai trò rất quan trọng trong điều hòa quá trình đông máu


19

cũng như tiêu fibrin. Ngoài việc điều hòa bộc lộ TM và TF như đã nêu trên thì
ATRA còn kích thích trực tiếp tế bào nội mạc tổng hợp TM. Tế bào nội mạc
có khả năng tổng hợp ra tất cả các chất trong hệ thống tiêu fibrin (t-PA, u-PA,
PAI-1) và các receptor với hoạt hóa plasminogen và plasminogen. Các chất
giãn mạch như bradykinin, các yếu tố hoạt hóa tiểu cầu và thrombin đều có
thể gây giải phóng tức thì t-PA từ kho dự trữ ở thành mạch. Hoạt hóa protein
kinase C có liên quan đến điều hòa hoạt động sao mã và tổng hợp t-PA của tế
bào nội mạc. ATRA làm tăng tổng hợp t-PA của tế bào nội mạc. ATRA can
thiệp vào quá trình tiêu sợi huyết của tế bào bằng hoạt động theo phương thức
receptor nhân để tế bào nội mạc sản xuất ra t-PA khi có mặt của các receptor

bề mặt như thrombin, histamine, phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA).
Như vậy ATRA làm tăng khả năng chống huyết khối của hàng rào mạch máu.
Mặt khác, nó cũng khiến cho tế bào nội mạc tăng sản xuất PAI-1 để tránh tiêu
sợi huyết quá mức. ATRA còn tác động lên quá trình dính của TTBAT vào tế
bào nội mạc, đây là một trong các cơ chế chính dẫn đến một loạt các biến đổi
của mạch máu. ATRA có thể điều hòa bộc lộ các phân tử dính trên bề mặt
TTBAT. Các receptor dính của tế bào thuộc họ intergrins, kháng nguyên
intergrins có mặt trên các tế bào nguồn tạo máu, các tế bào nguồn định hướng
dòng tủy và các nguyên tủy bào. ATRA có khả năng điều hòa xuôi với gen mã
hóa cho intergrins và chỉ huy quá trình biệt hóa của các phân tử dính trên bề
mặt TTBAT.
ATRA cũng có thể ức chế bộc lộ các yếu tố tiền đông của hệ mono-đại
thực bào, qua đó hạn chế được hoạt hóa đông máu quá mức.
Như vậy ATRA tác động lên toàn bộ hệ thống đông máu thông qua nhiều
phương thức khác nhau, do đó giải quyết nhanh chóng rối loạn đông máu
trong LXMC tiền tủy bào. Các nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy thời gian
phục hồi đông máu ở những bệnh nhân điều trị bằng ATRA ngắn hơn so với


20

những bệnh nhân chỉ điều trị bằng hóa chất [9-46-52].
1.5. HỘI CHỨNG RETINOID (RAS)

RAS được biết đến là một biến chứng đe dọa tính mạng ở bệnh nhân
LXMC tiền tủy bào được điều trị tấn công bằng ATRA, biến chứng này không
bao giờ xảy ra trong quá trình điều trị duy trì bệnh.
Hội chứng này lần đầu được Frankel và cộng sự mô tả lần đầu vào năm
1992 như những triệu chứng đơn lẻ có liên quan đến điều trị bằng ATRA. 9
trong số 35 bệnh nhân được điều trị tấn công bằng ATRA với liều 45mg/m2 da

hàng ngày đã xuất hiện triệu chứng đầu tiên là sốt và suy hô hấp, các triệu
chứng khác là tăng cân, phù nề chi dưới, tràn dịch màng tim và màng phổi, hạ
huyết áp không rõ nguyên nhân. Sự khởi đầu của phức hợp triệu chứng này
xuất hiện từ ngày thứ 2 đến ngày 21 tính từ khi bắt đầu điều trị [53].
Theo Frankel và cộng sự, chẩn đoán chắc chắn có mặt RAS được thành
lập trên lâm sàng bởi sự hiện diện của ít nhất ba trong số những dấu hiệu sau
đây: tăng cân, suy hô hấp, sốt không rõ nguyên nhân, thâm nhiễm phổi kẽ,
tràn dịch màng phổi hoặc màng ngoài tim [54]. Dựa theo tiêu chuẩn trên, bệnh
nhân với 4 hoặc nhiều hơn các dấu hiệu hoặc triệu chứng trên đã được phân
loại là có RAS nghiêm trọng, trong khi những người có 2 hoặc 3 dấu hiệu
hoặc triệu chứng được coi là có RAS vừa phải. Không có dấu hiệu hoặc triệu
chứng duy nhất được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định hội chứng
này. Bệnh nhân có cách giải thích khác cho nhóm triệu chứng lâm sàng, chẳng
hạn như xuất huyết phổi, sốc nhiễm trùng, viêm phổi, hoặc suy tim, được coi
là không có RAS. BN tử vong do RAS khi xảy ra ở những bệnh nhân với
RAS nặng và không được giải thích là do nhiễm trùng, xuất huyết, hoặc các
nguyên nhân khác. RAS đã được định nghĩa là "sớm" khi nó xảy ra trong


21

vòng 7 ngày kể từ ngày bắt đầu của ATRA, hoặc "muộn" khi nó xảy ra hơn 7
ngày sau khi bắt đầu ATRA [55].
Cơ chế bệnh sinh của RAS còn chưa thực sự được rõ ràng. Mô bệnh học
phổi của 2 bệnh nhân tử vong do RAS được Martin S. Tallman và cộng sự
nghiên cứu phù hợp với giả thiết cho rằng chính ATRA là nguyên nhân dẫn đến
hội chứng biệt hóa, làm tổn thương tế bào nội mô và thâm nhiễm bạch cầu tiền
tủy bào ở phổi. Ông nhận thấy có sự lưu hành của các tiền tủy bào đang biệt
hóa trong các vi mạch phế nang. Sự thâm nhiễm của các tế bào dòng tủy trưởng
thành ở phổi được giải thích là do các tiền tủy bào đang biệt hóa sau khi tiếp

xúc với ATRA đã bị thay đổi đặc tính kết dính với nội mạc dẫn đến hiện tượng
thoát mạch. Bên cạnh đó, sự tổn thương các tế bào nội mô bao gồm phù nề phế
nang, xuất huyết trong phế nang và xuất tiết fibrin trong phế nang cũng được
tìm thấy trong tổ chức mô bệnh học của 2 bệnh nhân trên [56].
Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng cơ chế là do tăng phóng thích các cytokine
hoạt mạch, tăng khả năng bộc lộ các liên kết mức phân tử trên bề mặt tế bào
dòng tủy, tăng bộ lộ ICAM-1(integrin intercellular adhesion molecule 1).
Luesink khi nuôi cấy các tế bào tiền tủy bào dòng NB4 đã thấy có sự tăng bộc
lộ khá nhiều chemokine và các receptor của chúng, điều này cho thấy có thể
chính các chemokine là nguyên nhân châm ngòi cho RAS [57].


22

Hình 1.2. Minh họa cơ chế xâm nhập bạch cầu hạt trưởng thành vào phổi
ở bệnh nhân LXMCTTB có RAS [55]
Gần đây, Marasca và cộng sự đã nghiên cứu tình trạng đột biến FLT3
trong một hàng loạt các bệnh nhân APL, và thấy rằng bệnh nhân ITD + đã
tăng biểu hiện của các gen điều tiết đông máu (CD97, PTX3, H963) và kết
dính tế bào (AMIGO2, LGALS 1-2) cho thấy vai trò cho FLT3-ITD trong sự
phát triển của RAS trong quá trình khởi phát [58].
Cho đến nay cũng có khá nhiều các công trình nghiên cứu về RAS nhưng
phần lớn là của các tác giả nước ngoài. Tại Hội nghị thường niên lần thứ 33
của Hội Huyết học, tháng 12 năm 1991 của Mỹ, Frankel và cộng sự công bố
một nghiên cứu trên 35 bệnh nhân LXMCTTB bằng ATRA cho thấy 9 trong
số 35 bệnh nhân phát triển một hội chứng bao gồm chủ yếu là sốt và suy hô
hấp. Dấu hiệu nổi bật khác bao gồm tăng cân,phù 2 chi dưới, tràn dịch màng
phổi hoặc màng ngoài tim, hạ huyết áp và suy thận. Sự khởi đầu của phức hợp
triệu chứng này xảy ra 2-21 ngày sau khi bắt đầu điều trị. 3 trong số 9 trường
hợp này tử vong. khám nghiệm tử thi trong hai bệnh nhân cho thấy thâm

nhiễm kẽ với trưởng thành tế bào dòng tủy. Sáu bệnh nhân khác sống sót đạt
lui bệnh hoàn toàn (5 bệnh nhân điều trị ATRA đơn độc, 1 bệnh nhân dùng
ATRA kết hợp hóa trị liệu) [53].
Năm 2007, N. Asou và cộng sự đã công bố nghiên cứu trên 283 bệnh
nhân LXMCTTB được điều trị phác đồ có ATRA cũng cho thấy 60/283 (21%)
bệnh nhân xuất hiện RAS, trong số này có 2 bệnh nhân tử vong, 1 bệnh nhân
phải dừng ATRA khi mới điều trị được 16 ngày do RAS.
Đến năm 2009, Pau Montesinos và cộng sự đã đưa ra kết quả một nghiên
cứu hồi cứu đa trung tâm với   739 bệnh nhân LXMCTTB được điều trị với
ATRA và idarubicin trong 2 thử nghiệm liên tiếp (Programa Español de


23

Tratamientos en Hematología [PETHEMA] LPA96 và LPA99). Kết quả cho
thấy trong 183 bệnh nhân (24,8%) có RAS, 93 bệnh nhân được coi là nghiêm
trọng (12,6%) và 90 bệnh nhân có RAS ở mức độ trung bình (12,2%) [55].
Tại Việt Nam, Đỗ Trung Phấn (2004) [5] và các cộng sự khi tiến hành
nghiên cứu và điều trị cho các bệnh nhân LXMCTTB tại viện Huyết học
truyền máu Trung ương với ATRA cho kết quả 21/71 bệnh nhân (30%) xuất
hiện RAS nhưng không đưa ra số liệu bệnh nhân tử vong. Đến năm 2012,
Trần Thị Kiều My và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 69 bệnh nhân
LXMCTTB sử dụng phác đồ ATRA kết hợp với Daunorubicin đã gặp 22/69
bệnh nhân có RAS, trong đó có 3 bệnh nhân tử vong [59].
Việc điều trị bệnh nhân LXMCTTB có hội chứng retinoid khá thống nhất
giữa các tác giả trên thế giới cũng như ở Việt Nam với phác đồ chung là:
• Dexamethason bắt đầu ngay khi có dấu hiệu của RAS, liều điều trị là
10mg IV 2 lần 1 ngày
• Điều chỉnh liều ATRA:
 Trường hợp nặng: ngừng thuốc hoặc giảm liều đến khi triệu chứng lâm

sàng được cải thiện.
 Trường hợp nhẹ: không cần thiết phải ngừng thuốc
• Các yếu tố tiên lượng RAS cho bệnh nhân LXMCTTB điều trị ATRA
cũng được một số các tác giả đưa ra. Năm 1999, S.De Botton và cộng sự đã
đưa ra một sốt yếu tố dự báo RAS : bệnh nhân được điều trị ATRA đơn độc
hay kết hợp đa hóa trị, PML/RARα isoform (bcr1,bcr2, bcr3), tuy nhiên sự
khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Mặt khác,trường hợp RAS nặng có xu
hướng xuất hiện thường xuyên hơn ở nhóm bệnh nhân có BC cao, 8 trong số
13 trường hợp hội chứng ATRA cần thở máy (P = 0,17) và 8 của 12 trường


24

hợp viêm màng ngoài tim (P = 0,07 ) xảy ra trong nhóm đó. Năm 2009,
Montesino và cộng sự đã nghiên cứu trên 44 bệnh nhân RAS so sánh giữa 2
nhóm có và không có RAS, có RAS nghiêm trọng với trung bình cho thấy,
yếu tố tiên lượng liên quan đáng kể với các chỉ số: số lượng bạch cầu tại thời
điểm chẩn đoán cao (điểm cutoff là 5G/l), định lượng creatinin cao trong
huyết thanh, đột biến FLT3-ITD; thể M3v; PML-RARA bcr3; giới tính nam.
Bạch cầu cao > 10G/l tại thời điểm chẩn đoán, LDH tăng cao, tỷ lệ Blast trong
tủy > 70% là những yếu tố tiên lượng xấu của bệnh nhân LXMCTTB có khả
năng cao xuất hiện RAS [55].


25

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là 30 bệnh nhân được điều trị tại khoa Huyết học
-Truyền máu bệnh viện Bạch Mai đáp ứng các tiêu chuẩn sau:
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Chẩn đoán xác định lơxêmi cấp tiền tủy bào lần đầu theo tiêu chuẩn FAB [60],
[12]; thời gian chẩn đoán từ tháng 1/ 2013 đến tháng 8/2016
- >16 tuổi
- Chưa được điều trị bằng hóa chất trước đó
- Không có chống chỉ định về điều trị hóa chất
- Bệnh nhân và gia đình đồng ý điều trị
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trư
Bệnh nhân mắc các bệnh lý nội/ ngoại khoa khác chống chỉ định điều trị
hóa chất
Bệnh nhân được chẩn đoán LXMCTTB trên nền rối loạn sinh tủy hoặc
thứ phát sau điều trị một bệnh lý ung thư khác.
2.2. MẪU NGHIỆM NGHIÊN CỨU

- Máu ngoại vi của bệnh nhân để làm huyết đồ, xét nghiệm sinh hóa máu,
xét nghiệm đông máu thời điểm chẩn đoán và theo dõi hàng ngày trong quá
trình điều trị.
- Dịch tủy xương của bệnh nhân: 0,5ml để làm xét nghiệm huyết tủy đồ
chẩn đoán bệnh, 0,5-1ml để nuôi cấy và phân tích nhiễm sắc thể và xác định
biến đổi gen PML/RAR, FLT3-ITD, NPM1-mut A bằng kỹ thuật RT-PCR.