NGHIÊN cứu đặc điểm tế bào và mô BỆNH học tủy XƯƠNG ở BỆNH NHÂN đa u tủy XƯƠNG tại KHOA HUYẾT học TRUYỀN máu, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VƯƠNG SƠN THÀNH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO VÀ MÔ BỆNH HỌC
TỦY XƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG
TẠI KHOA HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU,
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II

HA NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VƯƠNG SƠN THÀNH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO VÀ MÔ BỆNH HỌC
TỦY XƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG
TẠI KHOA HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU,
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
Chuyên ngành : Huyết học-Truyền máu
Mã số
: CK 62722501

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. Vũ Minh Phương

HA NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đối với thầy giáo PGS.TS
Vũ Minh Phương. Cô đã trực tiếp tận tình hướng dẫn cũng như cung cấp tài
liệu thông tin khoa học cần thiết cho luận văn này. Xin trân trọng cảm ơn
GS.TS Phạm Quang Vinh đã luôn tạo điều kiện cho tôi hoàn thành tốt công
việc học tập và nghiên cứu khoa học của mình. Tôi xin chân thành cảm ơn
đồng nghiệp, đơn vị công tác đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực
hiện luận văn. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn vợ và hai con tôi, những người luôn
bên cạnh, động viên tôi hoàn thành luận văn này.

Hà Nội, ngày........... tháng…........ năm 2017
Tác giả
Vương Sơn Thành


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Vương Sơn Thành, học viên lớp chuyên khoa cấp II khóa 29,
chuyên ngành Huyết học - Truyền máu, Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
Luận văn này do tôi thực hiện tại Bệnh viện Bạch Mai, dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS Vũ Minh Phương. Các số liệu trong nghiên cứu đảm bảo nguyên
tắc chính xác, trung thực, khách quan và đã được xác nhận bởi cơ sở nơi tôi
nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu trong luận văn của tôi chưa từng được công
bố trên bất kỳ nghiên cứu nào khác. Tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm trước
pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày........... tháng…........ năm 2017

Tác giả

Vương Sơn Thành


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
WHO
IMWG

Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
Hiệp hội thức hành đa u tủy xương quốc tế

CKD
MLCT
SLHC
Hgb
SLBC
SLBCTT
SLTBTX
ISS

(International Myeloma Working Group)
Bệnh thận mạn tính (Chronic kidney disease)
Mức lọc cầu thận
Số lượng hồng cầu
Huyết sắc tố
Số lượng bạch cầu
Số lượng bạch cầu trung tính
Số lượng tế bào tủy xương
Hệ thống phân loại bệnh quốc tế

G
CD
CRAB

(International Staging System)
Giai đoạn (Grade)
Dấu ấn miễn dịch
Tăng can xi, suy thận, thiếu máu, tổn thương xương
(hyperCalcemia,
lesions)

Renal

failure,

Anemia,

Bone


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1.......................................................................................................3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................................3
1.1. TỔNG QUAN BỆNH LÝ ĐA U TỦY XƯƠNG...................................3
1.1.1. Định nghĩa.......................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học......................................................................................3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh.............................................................................5
1.1.4. Mối liên quan giữa đa u tủy xương và suy thận..............................7

1.2. LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG.....................................................8
1.2.1. Lâm sàng.........................................................................................8
1.2.2. Cận lâm sàng...................................................................................9
Tương bào tập trung thành từng cụm 5-10 tế bào.......................................12
1.3. CHẨN ĐOÁN......................................................................................14
1.3.1. Chẩn đoán xác định.......................................................................14
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh.............................................................14
1.3.3. Chẩn đoán phân biệt......................................................................15
1.3.4. Chẩn đoán mức độ suy thận nếu có...............................................16
1.4. VAI TRÒ XÉT NGHIỆM TẾ BÀO HỌC VÀ MÔ BỆNH HỌC MÁU
VÀ TỦY XƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN ĐA U TỦY XƯƠNG......16
1.4.1. Vai trò xét nghiệm tế bào học máu và tủy xương..........................16
1.4.2. Xét nghiệm mô bệnh học trong chẩn đoán đa u tủy xương...........18
1.4.3. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết tủy xương trong
chẩn đoán đa u tủy xương.............................................................19
1.4.4. Hình thái tổn thương trên mô tủy xương sinh thiết của bệnh đa u
tủy xương......................................................................................22
1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH LÝ ĐA U TỦY XƯƠNG TẠI
VIỆT NAM...........................................................................................26
CHƯƠNG 2.....................................................................................................28


ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.....................................28
2.1. ĐỐI TƯƠNG NGHIÊN CỨU..............................................................28
2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU......................................28
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................28
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang, mô tả.........................................28
2.3.2. Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu:..........................28
- Các chỉ số về tế bào máu ngoại vi và tủy xương..................................28
- Hình ảnh mô bệnh học tủy xương, các dấu ấn miễn dich trên hóa mô

miễn dịch bao gồm các CD...........................................................28
- Mối liên quan giữa đặc điểm tế bào học, mô bệnh học với giai đoạn
bệnh...............................................................................................28
2.3.3. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu.....................................28
2.3.4. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu:........................................31
2.3.5. Sơ đồ nghiên cứu...........................................................................35
2.4. PHÂN TÍCH XỬ LÝ SỐ LIỆU...........................................................36
2.4.1. Mô tả kết quả.................................................................................36
2.4.2. Đánh giá sự khác biệt....................................................................36
2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU...................................36
CHƯƠNG 3.....................................................................................................37
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................................37
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU...........37
Nhóm bệnh nhân trên 65 tuổi chiếm 50%, dưới 40 tuổi chiếm 3%............37
3.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ TẾ BÀO, MÔ BỆNH HỌC TỦY XƯƠNG..............39
3.2.1. Đặc điểm về tế bào máu và tủy xương..........................................39
3.2.2. Đặc điểm về mô bệnh học tủy xương............................................41
3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA TẾ BÀO VÀ MÔ BỆNH HỌC TỦY
XƯƠNG VỚI GIAI ĐOẠN BỆNH......................................................43
CHƯƠNG 4.....................................................................................................54
BÀN LUẬN....................................................................................................54
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU...........54


4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính........................................................54
4.1.2. Thể bệnh và giai đoạn bệnh...........................................................54
4.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ TẾ BÀO, MÔ BỆNH HỌC MÁU VÀ TỦY XƯƠNG
...............................................................................................................57
4.2.1. Đặc điểm về tế bào máu và tủy xương..........................................57
4.2.2. Đặc điểm về giải phẫu bệnh học và hóa mô miễn dịch tủy xương60

4.3. MỐI LIÊN QUAN ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO VÀ MÔ BỆNH HỌC TỦY
XƯƠNG VỚI GIAI ĐOẠN BỆNH......................................................64
4.3.1. Liên quan giữa đặc điểm tế bào máu ngoại vi với giai đoạn bệnh
ISS.................................................................................................64
4.3.2. Liên quan giữa đặc điểm tế bào và mô bệnh học với giai đoạn
bệnh...............................................................................................67
4.3.3. Liên quan giữa đặc điểm hình thái tổn thương trên mô bệnh học
với giai đoạn bệnh.........................................................................69
4.3.4. Liên quan giữa đặc điểm hóa mô miễn dịch với giai đoạn bệnh...70
.........................................................................................................................74
KẾT LUẬN.....................................................................................................75
KIẾN NGHỊ....................................................................................................76
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................77

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng phân loại giai đoạn bệnh theo ISS [37]..................................15
Bảng 1.2. Các nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào [38].................................15
Bảng 1.3. Quy trình tóm tắt nhuộm CD38 và CD138.....................................20
Bảng 1.4. Bảng phân biệt tương bào bình thường (hoạt hóa) và tương bào
bệnh lý (ác tính) bằng hóa mô miễn dịch........................................................20
Bảng 2.1. Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS [45]...........................................29
Bảng 2.2. Phân loại mức độ suy thận theo Hiệp hội thận Hoa Kỳ..................29


Bảng 2.3. Bảng phân loại thiếu máu theo WHO [47].....................................30
Bảng 2.4. Phân loại giảm số lượng bạch cầu theo Bệnh viện Mayo Clinic....30
Bảng 2.5. Phân loại giảm bạch ầu trung tính theo WHO [47].........................31
Bảng 2.6. Phân loại mật độ tế bào tủy xương..................................................31
Bảng 2.7. Quy trình tóm tắt xét nghiệm tế bào học máu ngoại vi...................31
Bảng 2.8. Quy trình tóm tắt xét nghiệm tế bào học tủy xương.......................32

Bảng 2.9. Quy trình tóm tắt nhuộm hóa mô miễn dịch...................................34
Bảng 3.1: Đặc điểm về chẩn đoán thể đa u tủy xương....................................38
Bảng 3.2: Đặc điểm chẩn đoán giai đoạn bênh theo ISS.................................38
Bảng 3.3. Đặc điểm tế bào máu ngoại vi.........................................................39
Bảng 3.4. Đặc điểm thiếu máu theo tuổi.........................................................40
Bảng 3.5. Đặc điểm tương bào trong máu ngoại vi.........................................40
Bảng 3.6. Giá trị trung bình các chỉ số tế bào học tủy xương.........................40
Bảng 3.7. Tỷ lệ tương bào tủy xương..............................................................41
Bảng 3.8. Đặc điểm tổn thương mô bệnh học tủy xương................................41
Bảng 3.9. Đặc điểm tổn thương mô bệnh học tủy xương ở nhóm bệnh nhân có
tỷ lệ tương bào tủy dưới 10%..........................................................................42
Bảng 3.10. Đặc điểm hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết tủy xương..............42
Bảng 3.11. Liên quan giữa đặc điểm thiếu máu với giai đoạn bệnh...............43
Bảng 3.12. Liên quan giữa đặc điểm bạch cầu với giai đoạn bệnh.................44
Bảng 3.13. Liên quan giữa đặc điểm bạch cầu trung tính với giai đoạn bệnh 45
Bảng 3.14. Liên quan giữa đặc điểm tiểu cầu với giai đoạn bệnh...................46
Bảng 3.15. Liên quan giữa đặc điểm tế bào tủy xương với giai đoạn bệnh....47
Bảng 3.16. Liên quan giữa đặc điểm tương bào trong tủy xương với giai đoạn
bệnh.................................................................................................................48
Bảng 3.17. Liên quan giữa đặc điểm tương bào trong máu với giai đoạn bệnh
.........................................................................................................................49
Bảng 3.18. Liên quan giữa đặc điểm hình thái tổn thương trên mô bệnh học
với giai đoạn bệnh...........................................................................................50
Bảng 3.19. Liên quan giữa đặc điểm CD19 với giai đoạn bệnh......................50


Bảng 3.20. Liên quan giữa đặc điểm CD20 với giai đoạn bệnh......................51
Bảng 3.21. Liên quan giữa đặc điểm CD56 với giai đoạn bệnh......................51
Bảng 3.22. Liên quan giữa đặc điểm CD81 với giai đoạn bệnh......................52
Bảng 3.23. Liên quan giữa đặc điểm CD117 với giai đoạn bệnh...................52

Bảng 4.1. So sánh với một số tác giả trong nước:...........................................56
Bệnh nhân đa u tủy xương bản chất là bệnh ung thư dòng tương bào mà
thường gặp là quá trình tăng sinh mạnh các tế bào tương bào ác tính trong tủy
xương. Hậu quả dẫn tới tế bào dòng hồng cầu bị lấn át, giảm sinh, cấu trúc
khoang sinh máu bị thay đổi, sự tiếp xúc của dòng hồng cầu với các yếu tố
kích thích sinh trưởng, sắt, a xít folic hay vitamin B12 bị ảnh hưởng. Mặt
khác tương bào ác tính tăng sinh kích thích cơ thể sản xuất các cytokin gây
viêm dẫn tới làm giảm sinh chất kích thích sinh hồng cầu EPO, giảm sự hấp
thu, vận chuyển sắt trong huyết tương. Hậu quả là bệnh nhân đa u tủy xương
giảm sinh hồng cầu gây ra biểu hiện thiếu máu. Trong nhóm bệnh nhân
nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu là 89.7%, trong đó thiếu
máu nặng chiếm tỷ lệ 21%, thiếu máu trung bình chiếm tỷ lệ 56.5% (Bảng
3.3). So sánh với một số tác giả khác, tỷ lệ thiếu máu ở bệnh nhân đa u tủy
xương trong nghiên cứu của Bạch Quốc Khánh (2013) là 77.8%, của Nguyễn
Thị Mai (2011) là 100% còn của Nguyễn Lan Phương (2010) là 96.4% [48,
49, 52]. Về lượng hemoglobin trung bình của bệnh nhân nghiên cứu chúng tôi
là 94.53 g/l, tương đương với lượng hemoglobin của nhóm bệnh nhân trong
nghiên cứu của Bạch Quốc Khánh là 95.6 g/l [48]. Đặc biệt, trong nghiên cứu
của chúng tôi, nhóm bệnh nhân dưới 65 tuổi có lượng hemoglobin trung bình
thấp hơn so với lượng hemoglobin của nhóm bệnh nhân trên 65 tuổi (Bảng
3.4)...................................................................................................................57
Về đặc điểm bạch cầu và bạch cầu trung tính trong nhóm bệnh nhân nghiên
cứu, chúng tôi thấy rằng, chỉ có 5 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 8.1% giảm số lượng
bạch cầu, mặc dù vậy số lượng bệnh nhân giảm bạch cầu đoạn trung tính có 7
bệnh nhân (12.9%). Tỷ lệ bệnh nhân đa u tủy xương có giảm bạch cầu trong
nghiên cứu của chúng tôi cũng như các nghiên cứu khác là thấp. Trong nghiên
cứu của Kyle (2003) với 1027 bệnh nhân, tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu là
4.9%, trong khi đó tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính cũng chỉ chiếm
5.5% [54]. Nhìn chung các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ bệnh nhân giảm
bạch cầu và giảm bạch cầu đoạn trung tính trong bệnh đa u tủy xương là thấp.

Tuy nhiên, bệnh nhân thường kèm với suy giảm miễn dịch hệ thống do rối
loạn chức năng dòng lympho B, tương bào, lympho T, NK.. kết hợp với triệu


chứng đau xương gây nên tình trang hạn chế vận động, bệnh nhân đa u tủy
xương dễ nhiễm khuẩn, đặc biệt là nhiễm khuẩn đường hô hấp, tiết niệu [55].
.........................................................................................................................57
Về đặc điểm tiểu cầu, trong nghiên cứu của chúng tôi có 23 bệnh nhân giảm
tiểu cầu chiếm tỷ lệ 37.1%, tuy nhiên chỉ có 1 bệnh nhân (1.6%) có tiểu cầu
dưới 20G/l. Mặc dù bệnh nhân đa u tủy xương thường có tăng protein đơn
dòng nên kèm theo rối loạn đông máu, tuy nhiên biểu hiện xuất huyết của
bệnh nhân trên lâm sàng là ít gặp....................................................................58
Về đặc điểm tương bào trong máu ngoại vi (Bảng 3.5), nghiên cứu chúng tôi
gặp 16 bệnh nhân tương đương với tỷ lệ 25.8%. Tỷ lệ này tương đương với tỷ
lệ tương bào trong máu ở nghiên cứu của Kyle (2003) là 27.3% hay Ricadi
(1991) là 27.6% [54, 56].................................................................................58
Theo bảng 3.6, số lượng tế bào tủy xương trung bình là 69.96, trong đó có
27.4% bệnh nhân có số lượng tế bào tủy giảm, 50% bệnh nhân có số lượng tế
bào tủy bình thường, 22.6% bệnh nhân có số lượng tế bào tủy xương tăng. Số
lượng tế bào tủy xương trung bình trong nghiên cứu này cũng tương đương
với nghiên cứu của Kyle (năm 2003) với kết quả số lượng tế bào tủy trung
bình là 72.23 G/l [54]......................................................................................58
Trong nghiên cứu chúng tôi, tất cả các bệnh nhân đều được nhuộm CD38,
CD138, CD19, CD20, CD56, CD81, CD117 (Bảng 3.10)..............................62
Với CD38 và CD138, mô tủy xương bệnh nhân ngiên cứu chúng tôi dương
tính 100% để chứng minh tế bào tủy xương là tương bào. Trong số 62 bệnh
nhân, khi xét nghiệm tế bào học tủy xương xác định 58 bênh nhân tăng sinh
tương bào. Nghiên cứu này có 3 bệnh nhân trước đó khi xét nghiệm tế bào
học tủy xương không nghĩ đến bệnh lý dòng tương bào nhưng sau đó nhuộm
CD38 và CD138 đều dương tính. Cụ thể 1 bệnh nhân chẩn đoán nghi ngờ

bạch cầu cấp dòng nguyên bào mô nô, một bệnh nhân chẩn đoán lơ xê mi cấp
không rõ thể và một bệnh nhân chẩn đoán tăng sinh lympho ác tính. Thực tế,
trong 3 trường hợp này việc xác định đúng dòng tương bào dựa vào hình thái
tế bào trên tiêu bản tủy xương là rất khó khăn. Những bệnh nhân này cần
được nhuộm CD38, CD138 cũng như các CD khác để chẩn đoán [62]..........62
Với CD81 và CD117, hai CD trong bệnh lý đa u tủy xương có ý nghĩa phân
biệt tương bào bệnh lý với tương bào hoạt hóa. CD81 trong đa u tủy xương đa
phần âm tính, ngược lại CD117 trong đa u tủy xương đa phần dương tính. Kết
quả này tương đương với nghiên cứu của tác giả Shaji Kumar nghiên cứu tại
Bệnh viện Mayo Clinic [61]. Với CD81, theo kết quả nghiên cứu của tác giả


Paiva (Tây Ban Nha, 56 bệnh nhân đa u tủy xương), tỷ lệ bệnh nhân đa u tủy
xương dương tính với CD81 là 57% và bệnh nhân có CD81 dương tính
thường có tiên lượng xấu, tổng thời gian sống thêm ngắn hơn so với bệnh
nhân đa u tủy xương có CD 81 âm tính...........................................................62
Với CD19, trong nghiên cứu chúng tôi chiếm CD19 dương tính chiếm tỷ lệ
10.7%. Theo nghiên cứu của Kay đăng trên tạp PubMed, tỷ lệ bệnh nhân có
CD19 dương tính là 12.3% còn theo tác giả Shaji Kumar, tỷ lệ CD19 dương
tính chiếm 5% [61, 62]. Nhìn chung, các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ CD19
đa số đều âm tính trên mô tủy xương bệnh nhân đa u tủy xương. Theo cả hai
tác giả thì CD 19 dương tính là một yếu tố tiên lượng tốt cho bệnh nhân đa u
tủy xương. Bệnh nhân có CD19 dương tính với tỷ lệ càng cao thì đáp ứng lâm
sàng tốt hơn, thời gian sống thêm cũng như thời gian sống thêm không bệnh
dài hơn. Tuy nhiên, nghiên cứu của hai tác giả này cũng đưa ra tỷ lệ nhiễm
trùng trong vòng 2 tháng của bệnh nhân đa u tủy xương có CD19 dương tính
thấp hơn so với nhóm bệnh nhân có CD19 âm tính [62]................................63
Với CD20, ngược lại với CD19, đa phần bệnh nhân đa u tủy xương có CD20
âm tính. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 32.3% bệnh nhân có CD20
dương tính. So sánh với kết quả nghiên cứu khác đưa ra kết quả CD20 dương

tính từ 17 - 32%...............................................................................................63
Nhìn chung các nghiên cứu trên đều có cỡ mẫu còn nhỏ, vì thế đưa ra các kết
quả tỷ lệ CD20 dương tính khác nhau ở bệnh nhân đa u tủy xương...............63
Với CD56, trong nghiên cứu chúng tôi có 77.4 bệnh nhân dương tính, 22.6%
bệnh nhân âm tính. Tỷ lệ dương tính của CD56 ở nghiên cứu của tác giả Shaji
Kumar là 75%, của tác giả Omnia Abd - Alfattah nghiên cứu trên 56 bệnh
nhân đa u tủy mới chẩn đoán là 76.8%, tác giả Dita Gratzinger và cộng sự cho
thấy tỷ lệ CD56 (+) là 80% [61, 62, 67]. Tuy nhiên, theo tác giả Ilene B
Bayer-Garner và cộng sự nghiên cứu trên 28 bệnh nhân đau tủy cho thấy tỷ lệ
CD56 (+) cao hơn (96% trường hợp), ngược lại CD19 âm tính trong hầu hết
trường hợp [68]. Bệnh nhân đa u tủy xương có CD56 âm tính thường có tiên
lượng rất xấu, điều trị kém đáp ứng với hóa trị liệu cũng như xạ trị, bệnh nhân
nhanh chóng tái phát, vì thế khuyến cao ghép tế bào gốc sớm cho nhóm bệnh
nhân này [61]...................................................................................................63


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Tương bào tập trung thành từng cụm 5-10 tế bào.......................................12
37
Biểu đồ 3.1. Biểu đồ về phân bố tuổi..............................................................37
Nhận xét: Trong nghiên cứu này, độ tuổi trung bình cả hai giới là 62.84 ±
10.03. Tuổi trung bình của giới nữ là 65.48 ± 7.53. Tuổi trung
bình của giới nam là 60.52 ± 11.86. Độ tuổi chiếm tỷ lệ cao
nhất là nhóm trên 50 tuổi chiếm 81.1% trong đó trên 65 tuổi
chiếm 50.0%............................................................................37
Trong đó bệnh nhân tuổi thấp nhất là 36 tuổi, cao nhất là 83 tuổi..................37
Biểu đồ 3.2. Biểu đồ đặc điểm giới tính..........................................................38
Nhận xét:

38

Thể bệnh đa u tủy xương gặp nhiều nhất là tăng đơn dòng IgG chiếm 67.7%,
sau đó là thể tăng đơn dòng IgA chiếm 24.2%. Thể chuỗi nhẹ
chiếm 6.5%, không tiết chiếm 1.6%. Trong nghiên cứu này
không gặp thể tăng đơn dòng IgD...........................................38

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trên tiêu bản máu
giọt đàn................................................................................10
Hình 1.2. Tương bào tăng sinh trong tủy xương (tế bào học
tủy xương)...........................................................................11


Hình 1.3. Tương bào tăng sinh trong tủy xương (mô bệnh
học tủy xương).....................................................................11
Hình 1.4. Tương bào tăng sinh trong tủy xương (mô bệnh
học tủy xương):...................................................................12
Hình 1.1. Hình ảnh tổn thương xương trên phim chụp X
quang ở bệnh nhân bị đa u tủy xương.................................13
Hình 1.6. Hình thái tổn thương lan tỏa - CD138.................23
Hình 1.7. Hình thái tổn thương mô kẽ - CD38....................24
Hình 1.8. Hình thái tổn thương dạng nốt - CD138..............24
Hình 1.9. Hình thái tổn thương cụm nhỏ - CD138..............25
Hình 1.10. Hình thái tổn thương hỗn hợp (lan tỏa- mô kẽ) CD138.................................................................................25


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy xương (Multiple Myeloma: MM) là một bệnh lý ung thư huyết

học, đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính tế bào dòng tương bào trong tủy
xương, tiết ra protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu [1].
Trong các bệnh lý ung thư, đa u tủy xương chiếm 1% [2]. Trong các
bệnh huyết học ác tính, đa u tủy xương chiếm 13%, đứng thứ hai sau U
lympho ác tính [2]. Dựa vào con số ước tính của Tổ chức Y tế thế giới (WHO)
năm 2015, mỗi năm toàn thế giới có khoảng 14 triệu người mắc bệnh ung thư
và trong đó bệnh lý đa u tủy xương chiếm khoảng 1% [3]. Còn theo các số
liệu thống kê của Hoa Kỳ, bệnh Đa u tủy xương chiếm khoảng 1% các bệnh
ung thư và chiếm khoảng 10% các bệnh máu ác tính với tỷ lệ mắc mới hàng
năm là 4.3/100.000 dân [4]. Cũng theo các số liệu thống kê của Hoa Kỳ năm
2015 có 33330 ca đa u tủy xương mới, trong đó nam giới chiếm 17900 ca, nữ
chiếm 12430 ca; khoảng 12450 người chết bởi bệnh lý này [5].
Hiện nay, tại Việt Nam chưa có những con số thống kê cụ thể về bệnh
lý đa u tủy xương. Tuy vậy, có một số bệnh viện điều trị hiệu quả bệnh lý này
như Bệnh viện Truyền máu - Huyết học TP Hồ Chí Minh, Bệnh viện Chợ
Rẫy, Bệnh viện Đa khoa Trung ương Huế, Bệnh viện Trung ương quân đội
108, Viện Huyết học - Truyền máu TƯ…Việc chẩn đoán, điều trị và tiên
lượng bệnh lý đa u tủy xương ngày càng đạt được nhiều tiến bộ vượt bậc nhờ
ứng dụng phương pháp khoa học kỹ thuật mới trong đó có sự ứng dụng các
xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học. Bệnh nhân đa u tủy xương ngày càng
được phát hiện sớm, góp phần quan trọng trong việc nâng cao hiệu quả điều
trị, kéo dài thời gian sống, giảm tỷ lệ biến chứng do bệnh.
Tại Khoa Huyết học - Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai mỗi năm có
hơn 100 bênh nhân đa u tủy xương mới. Các bệnh đa u tủy xương được chẩn


2
đoán dựa vào tiêu chuẩn của hiệp hội đa u tủy xương quốc tế IMWG 2012.
Theo tiêu chuẩn này, tỷ lệ tương bào trong tủy là tiêu chuẩn chính để chẩn
đoán. Tuy nhiên, tổn thương tủy xương trong bệnh đa u tủy xương rất đa dạng

và phức tạp, tương bào có xu hướng tạo cụm, tủy tăng sinh xơ, do đó có sự
khác biệt giữa tỷ lệ tương bào khi xét nghiệm tế bào học tủy xương và mô
bệnh học tủy xương. Mặt khác, dựa vào hình thái trên tiêu bản tủy rất khó
phân biệt được tương bào lành tính (hoạt hóa) hay tương bào ác tính. Để góp
phần giải quyết khó khăn này, bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm mô bệnh
học tủy xương có nhuộm hóa mô miễn dịch. Tuy nhiên, đến này chưa có
nghiên cứu về vấn đề tế bào và mô bệnh học tủy xương ở bệnh nhân đa u tủy
xương. Do đó, nhằm góp phần nâng cao hơn nữa chất lượng chẩn đoán bệnh
lý này, chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu đặc điểm tế bào và mô bệnh học tủy
xương ở bệnh nhân đa u tủy xương tại Khoa Huyết học - Truyền máu, Bệnh
viện Bạch Mai với hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm tế bào, mô bệnh học tủy xương ở bênh nhân đa u tủy
xương tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2016 - 2017.
2. Khảo sát mối liên quan giữa đặc điểm tế bào và mô bệnh học tủy
xương với giai đoạn bệnh.


3
CHNG 1

TNG QUAN TI LIU
1.1. TNG QUAN BNH Lí A U TY XNG
1.1.1. nh ngha
a u ty xng (Multiple Myeloma, bnh Kahler) l mt bnh ly ung
th huyt hc, c trng bi s tng sinh ỏc tớnh t bo dũng tng bo trong
ty xng, tit ra protein n dũng trong huyt thanh v nc tiu. Bệnh
cảnh của bệnh là hậu quả của các hiện tợng trên.
S phát triển xâm lấn các tế bào plasmocyte ở tuỷ xơng
có thể gây ra:
+ Đau xơng, có các biểu hiện nh huỷ xơng, tăng can xi

máu.
+ Giảm sinh tuỷ thể hiện là thiếu máu, nhiễm trùng, xuất
huyết.
Các tế bào plasmocyte tiết ra nhiều globulin đơn dòng,
giảm các globulin miễn dịch bình thờng có thể gây ra các
biểu hiện: rối loạn lu thông máu, thờng có suy thận, đặc biệt
xét nghiệm máu và nớc tiểu có thể phát hiện đợc các thành
phần này.
1.1.2. Dch t hc
a u ty xng l mt bnh ly ng th hai trong cỏc bnh ung th
huyt hc sau bnh ly u lympho. Theo kt qu ca mt s nghiờn cu thỡ t l
mc bnh nam cao hn n vi t l 1,4/1 [6].
1.1.2.1. V tui mc bnh
Tui mc bnh trung bỡnh l 65, bnh nhõn a u ty xng di 35 tui
chim di 1% [7].


4
1.1.2.2. Yếu tố địa lý
Không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh theo địa lý. Ở Châu Âu, tỷ lệ
mắc bệnh cao ở Anh, Thuỵ Điển và Israel, tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn ở Pháp,
Đức, Áo [8]. Các nước đang phát triển có tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất. Sự khác
biệt này có thể do tuổi thọ trung bình kéo dài và theo dõi sức khoẻ thường
xuyên hơn ở các nước phát triển. Ở Hoa Kỳ, tỷ lệ bệnh nhân đa u tủy xương
gốc Châu Phi cao gấp 2 lần so với người gốc Châu Âu [9].
1.1.2.3. Thời gian sống thêm
Thời gian sống thêm 5 năm cho tất cả các bệnh nhân khoảng 20-30%
[10], tỷ lệ này thấp hơn ở những bệnh nhân trên 65 tuổi (20-25%) và cao hơn
ở bệnh nhân dưới 65 tuổi (30-35%) [10], [11].
1.1.2.4. Yếu tố nguy cơ

Đến nay cac nghiên cứu vẫn chưa chứng minh được yếu tố nguy cơ nào
có liên quan đến sự phát triển bệnh đa u tuỷ xương. Tuy vậy, có một số yếu tố
làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh lý này:
- Môi trường: Một số yếu tố gợi ý liên quan đến bệnh như tiếp xúc với
tia phóng xạ (các nhà chẩn đoán hình ảnh, các công nhân tiếp xúc phóng xạ),
yếu tố nghề nghiệp (công nhân nông nghiệp, hoá học, cao su, sản xuất giấy...),
và sự tiếp xúc với benzene, formaldehyde, chất nhuộm tóc, sơn tường.... Các
yếu tố này qua các nghiên cứu chưa được chứng minh có sự liên quan đến tỷ
lệ mắc bệnh một cách có ý nghĩa thống kê, kết quả nghiên cứu ban đầu ở Nhật
Bản về tỷ lệ mắc bệnh đa u tuỷ xương ở những nạn nhân sống sót sau vụ nổ
bom hạt nhân đã bị bác bỏ ở những nghiên cứu kéo dài hơn sau này [12].
- Vi rút: Trong một nghiên cứu trước đây người ta cho rằng có sự liên
quan về tỷ lệ mắc bệnh đa u tuỷ xương và nhiễm vi rút Herpes 8 (HPV8) ở
các tế bào thần kinh. Tuy nhiên, theo kết quả các nghiên cứu với số lượng lớn
hơn sau này đã bác bỏ kết quả ban đầu và các bệnh nhân đa u tuỷ xương
không có đáp ứng miễn dịch kháng lại HPV8 [13].


5
- Yếu tố gen: Mặc dù đa u tuỷ xương không phải là bệnh di truyền, người
ta có ghi nhận nhiều trường hợp mắc bệnh trong cùng gia đình [14]. Một số
báo cáo cho rằng người có bố mẹ mắc bệnh đa u tủy xương thì có nguy có cao
mắc bệnh lý này cao gấp bốn lần so với người bình thường [15]. Tuy nhiên,
các nghiên cứu không đưa ra kết luận về nguy cơ mắc bệnh đa u tuỷ xương,
bệnh lý hệ tạo máu hay bệnh lý ác tính khác ở họ hàng của các bệnh nhân đa u
tuỷ xương.
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh
Trong bệnh đa u tủy xương, các nhà nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế
bào tương bào ác tính có nguồn gốc từ các tế bào dòng lympho B. Trong cơ thể
các bệnh nhân đa u tủy xương có một dòng tế bào B thể hiện trật tự gene Ig

tương tự như dòng tế bào tương bào gây bệnh đa u tủy xương. Khi sử dụng kỹ
thuật FISH, một số nghiên cứu đã phát hiện ra là các đột biến nhiễm sắc thể của
các tế bào đa u tủy cũng được thấy ở các tế bào B CD19+ [16]. Nghiên cứu về
hình thái, di truyền và chức năng của các tế bào B này đã xác định đây là các tế
bào B nhớ có các kháng nguyên bề mặt CD19, CD27 và không có CD38 [17].
Việc phân tích trật tự gene chuỗi nặng của các bệnh nhân đa u tủy xương đã
chứng minh các tế bào B nhớ này xuất xứ từ khu vực hậu trung tâm mầm. Các
nghiên cứu invitro bằng kỹ thuật nuôi cấy tạo dòng tế bào trên môi trường bán
đặc như thạch agar hoặc methylcellulose chứng minh rằng ở vào một thời điểm
nhất định, khả năng tăng sinh và phát triển dòng chỉ có ở một số rất ít tế bào đa
u tủy mặc dù tất cả đều có đặc tính tăng sinh [18]. Nghiên cứu của Hamburger
và Salmon cho thấy tỷ lệ các tế bào gốc đa u tủy có khả năng tạo cụm chỉ
chiếm khoảng 0,001% đến 0,1% của tổng số các tế bào u [19].
Trong bệnh đa u tủy xương, các bất thường di truyền được chia thành 2
nhóm: nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ
khoảng 40 - 45% [20]. Gần một nửa các bệnh nhân MGUS và đa u tủy xương
thuộc nhóm đa bội có 48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie


6
nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9,11, 15, 19, và 21 [21]. Các bất thường di truyền khác
như mất 17p hoặc đột biến p53, đột biến RAS, chuyển đoạn MYC… có tần
xuất tương đương nhau ở cả hai nhóm đa bội và không đa bội [22]. Trong
bệnh đa u tủy xương, nhóm bất thường không đa bội chủ yếu là các đột biến
của gene mã hóa Ig. Dạng đột biến hay gặp là chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy
ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc thể 14q32 [23]. Đa số các đột biến
gene đều do những sai sót xảy ra ở một trong ba quá trình biến đổi gene đặc
hiệu của tế bào B: quá trình tái tổ hợp ba đoạn gene VDJ, quá trình tái tổ hợp
chuyển đổi Ig hoặc đột biến soma quá mức. Các đột biến gene kiểu chuyển
đoạn sẽ dẫn đến tình trạng mất điều khiển hoặc thể hiện quá mức một gene

ung thư nào đó nằm gần các gene tăng cường Ig [24]. Theo các nghiên cứu đa
trung tâm, tần suất của các chuyển đoạn gene IgH tăng dần qua các giai đoạn
tiến triển của bệnh: khoảng 50% trong MGUS hoặc SMM, 55% - 70% trong
đa u tủy xương, 85% trong lơ xê mi dòng tương bào [25]. Các chuyển đoạn
gene IgL ít xảy ra hơn với tần suất khoảng 10% trong MGUS/ SMM và
khoảng 15-20% trong đa u tủy xương [26]. Cho đến nay, các nghiên cứu đã
phát hiện ra 7 dạng đột biến gene chuỗi nặng IgH, gặp trong khoảng 40% các
trường hợp đa u tủy xương [27]. Trong giai đoạn sớm của bệnh thường gặp
bốn dạng bất thường di truyền: các chuyển đoạn gene IgH chủ yếu do những
sai sót xảy ra trong quá trình tái tổ hợp chuyển đổi hoăc đột biến soma quá
mức của các tế bào B tại trung tâm mầm và được gọi là các chuyển đoạn IgH
nguyên phát, đa bội với các trisomie, mất đoạn nhiễm sắc thể 13, và rối loạn
điều khiển gene CYCLIN D. Các bất thường di truyền khác như đột biến của
K- hoặc N-RAS hoặc FGFR3 trong những trường hợp có chuyển đoạn
t(4;14), các chuyển đoạn gene MYC, và hiện tượng bất hoạt p53 là những sự
kiện xảy ra trong quá trình tiến triển của bệnh, và được gọi là các chuyển
đoạn IgH thứ phát. Các đột biến di truyền tham gia vào sự kiện hoạt hóa con


7
đường NF-κB hoặc bất hoạt con đường RB tạo điều kiện thuận lợi cho sự xuất
hiện bệnh đa u tủy xương và góp phần vào sự tiến triển của MGUS/SMM
sang đa u tủy xương [28].
Vi môi trường tủy xương gồm có các tế bào của hệ thống tạo máu, các tế
bào không thuộc hệ thống tạo máu, thành phần ngoài tế bào và dịch lỏng.
Trong bệnh đa u tủy xương, sự cân bằng giữa các thành phần tế bào, thành
phần ngoài tế bào và thành phần dịch lỏng trong tủy xương bị phá vỡ. Các bất
thường di truyền dẫn đến sự thể hiện quá mức các phân tử kết dính trên bề
mặt các tế bào đa u tủy đồng thời làm cho các tế bào này nhạy cảm hơn đối
với các chất kích thích tăng trưởng. Hiện tượng kết dính và tương tác giữa tế

bào đa u tủy với các tế bào trong vi môi trường tủy xương sẽ hoạt hóa các tế
bào này, khởi động và tăng quá trình sao chép gene dẫn đến sinh tổng hợp
nhiều loại cytokine và các yếu tố tăng trưởng như: IL-6, IGF-1, VEGF, TNFa, SDF-1a, TGF-b, bFGF, MIP-1a, SCF, HGF, IL-1b, IL-3, IL-10, IL-15, và
IL-21, Ang- 1 và matrix metalloproteinases (MMP-2 và MMP-9). Các
cytokine và các yếu tố tăng trưởng có khả năng thúc đẩy quá trình tăng sinh
mạch máu, quá trình tồn tại, phân chia và tăng sinh cũng như phát triển khả năng
kháng thuốc của các tế bào đa u tủy xương. Một số cytokine như IL-1, IL-5,
TNFα, TNFβ có khả năng làm tăng hoạt động huỷ cốt bào đồng thời ức chế tạo
cốt bào gây nên tình trạng tiêu xương, huỷ xương và gãy xương bệnh lý [29].
1.1.4. Mối liên quan giữa đa u tủy xương và suy thận
Trong bệnh đa u tủy xương, các tương bào ác tính ở tủy xương gây ra
một phản ứng dây chuyền của các quá trình trong cơ thể. Suy thận là một
trong những liên kết cuối cùng trong chuỗi này [30]. Sự tăng trưởng nhanh
chóng của các tế bào ác tính ngăn chặn tái tạo xương [31].


8
Xương thoái hóa giải phóng một lượng lớn canxi và protein vào máu. Thận
cố gắng để xử lý tất cả các canxi và protein, nhưng chúng không thể, và phải làm
việc quá sức. Nếu thận làm việc quá tải quá lâu, sẽ dẫn tới suy thận [31, 32].

Ngăn chặn suy thận
Rất may mắn là có nhiều cách để giữ cho thận khỏe mạnh ở những người
bị u tủy, đặc biệt là khi bệnh được phát hiện sớm. Thuốc bisphosphonates,
thường được dùng để điều trị loãng xương, có thể được dùng để làm giảm tổn
thương xương và tăng canxi huyết [32]. Bệnh nhân có thể được điều trị bù
dịch cho cơ thể qua đường uống hoặc truyền tĩnh mạch. Những thuốc chống
viêm dạng corticoid có thể làm giảm hoạt động của tế bào. Lọc máu có thể
được thực hiện ở những bệnh nhân mất chức năng thận. Cuối cùng, sự cân
bằng của các loại thuốc dùng trong hóa trị liệu có thể được điều chỉnh để

không làm tổn hại thêm cho thận.
Tiên lượng
Suy thận là một biến chứng thường gặp của đa u tủy xương. Nếu bệnh
được chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn sớm, những tổn thương thận có thể
được hạn chế ở mức tối thiểu. Khi ở giai đoạn muộn, những giải pháp được
lựa chọn để điều trị ung thư sẽ có những ảnh hưởng đến chức năng thận.
1.2. LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
1.2.1. Lâm sàng
Các biểu hiện bệnh lý xương:
Đau xương: Đau các xương dẹt như đốt sống lưng, xương sườn, xương
sọ, xương bả vai, xương chậu, xương đùi, xương đòn. Đau xương chiếm 60%
tổng số bệnh nhân. Nguyên nhân đau do tương bào thâm nhập vào xương, do


9
tăng một số cytokin gây đau như TNFβ, IL-Iβ, IL-6, do loãng xương, làm
xương dễ gẫy, nhất là các xương dài: xương đùi, cánh tay, xương sườn [33].
Biểu hiện thiếu máu: Bệnh nhân đa u tủy xương thường có thiếu máu
vừa hoặc nhẹ. Ngoài ra, bệnh nhân có thể có các biểu hiện khác như giảm
bạch cầu, tiểu cầu, có thể có xuất huyết.
Toàn thân có thể gầy sút, mệt mỏi, suy nhược, giảm cân. Cũng giống như
các bệnh lý ung thư nói chung, bệnh nhân đa u tủy xương cũng có các biểu hiện
toàn trạng suy giảm như mệ mỏi, gầy sút cân, suy nhược cơ thể kéo dài. Các
biểu hiện này ngày càng trầm trọng nếu không được chẩn đoán và điều trị sớm.
Thận: Việc lắng đọng các paraprotein lên phức hợp cầu thận gây nên các
biến chứng suy giảm chức năng thận. Ở giai đoạn muộn của bệnh nhân có thể có
các biểu hiện giảm thiểu chức năng thận: đái ít, phù... thậm chí vô niệu và phải
chỉ định thận nhân tạo chu kỳ.
Gan to (gần 20%), lách to (5%). Đây là các biểu hiện có thể gặp phải ở
bệnh nhân đa u tủy xương [33].

Nhiễm trùng: Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng vì không có γ -globulin
miễn dịch bình thường. Bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm trùng chủ yếu trong
giai đoạn tiến triển của bệnh.
Xuất huyết: Biểu hiện xuất huyết ở bệnh nhân đa u tủy xương gặp
khoảng 15% bệnh nhân nói chung và khoảng 30% đối với thể IgA. Biểu hiện
xuất huyết ngoài nguyên nhân giảm số lượng tiểu cầu còn do độ nhớt của máu
tăng do tăng protein huyết tương [34].
1.2.2. Cận lâm sàng
Tế bào học máu: Xét nghiệm huyết đồ cho thấy tình trạng thiếu máu
hồng cầu bình thường, bình sắc và không hồi phục với tỷ lệ hồng cầu lưới
thấp, có thể gặp hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền. Số lượng bạch cầu bình thường


10
hoặc đôi khi giảm, có thể gặp tỷ lệ tương bào trong máu. Số lượng tiểu cầu
giảm ở giai đoạn muộn có thể do lấn át, do cơ chế tự miễn.

Hình 1.1. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trên tiêu bản máu giọt đàn
Tuỷ: Chọc tuỷ hoặc sinh thiết tuỷ thấy tăng tương bào, tương bào thâm
nhiễm xương, lấn át tổ chức tạo máu, có thể thấy tương bào tập trung thành
hình cụm (H.2). Tăng tương bào trong tủy có giá trị cao cho chẩn đoán bệnh lý
này. Xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết tủy xương cho thấy hiện tượng tăng sinh
ác tính dòng tương bào chiếm tỷ lệ ≥ 10% các tế bào có nhân trong tủy xương.
Tế bào và mô bệnh học tủy xương là hai xét nghiệm quan trọng và hỗ trợ nhau
trong việc xác định tăng sinh ác tính dòng tương bào. Trong trường hợp u
tương bào đơn độc ngoài tủy thì cần tiến hành sinh thiết khối u để có chẩn đoán
xác định.


11

Hình 1.2. Tương bào tăng sinh trong tủy xương (tế bào học tủy xương)

Hình 1.3. Tương bào tăng sinh trong tủy xương (mô bệnh học tủy xương)