Nghiên cứu bệnh u nguyên bào nuôi tái phát tại bệnh viện phụ sản trung ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh nguyên bào nuôi là một nhóm các bệnh lý đặc trưng bởi sự phát
triển bất thường của các nguyên bào nuôi, bao gồm những tổn thương lành
tính (chửa trứng) và những tổn thương ác tính (u nguyên bào nuôi). U nguyên
bào nuôi (UNBN) là khối u ác tính phát triển từ thành phần lá nuôi của rau
thai rồi xâm lấn vào tổ chức người mẹ, bao gồm chửa trứng xâm lấn (CTXL),
ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN), u nguyên bào nuôi vùng rau bám
(UNBNVRB) và UNBN dạng biểu mô .
Bệnh có thể xuất hiện sau bất cứ hình thái thai nghén nào như đẻ thường,
sau sẩy thai thường, sau thai lưu, sau chửa ngoài tử cung và đặc biệt là sau
chửa trứng (CT). Tỷ lệ chửa trứng ở Mỹ là 1/1500-2000, trong đó, tỷ lệ chửa
trứng xâm lấn khoảng 10 – 15%, tỷ lệ biến chứng thành ung thư nguyên bào
nuôi khoảng 1/40 sau chửa trứng, 1/150.000 sau đẻ . Tại Trung Quốc thì tỷ lệ
chửa trứng chiếm khoảng 0,78 – 0,81/1000 phụ nữ có thai, tỷ lệ này đặc biệt
cao ở những vùng duyên hải và phía nam Trung Quốc . Tại Nhật Bản, tỷ lệ
chửa trứng 3,05/1000 phụ nữ có thai, tỷ lệ ung thư biểu mô màng đệm
0,83/10.000 phụ nữ sinh đẻ .
Trước những năm 1950, UNBN được điều trị chủ yếu bằng phẫu thuật
nhưng kết quả rất thấp, từ những năm 1950 trở đi việc điều trị chủ yếu dựa vào
hóa chất và tỷ lệ thành công tăng lên cùng với những loại hóa chất mới, điều trị
hóa chất có ưu điểm lớn đối với UNBN có di căn . Tại Việt Nam, tỷ lệ chửa
trứng khoảng 2.1/1000 thai nghén , trong đó tỷ lệ biến chứng thành UNBN
sau chửa trứng từ 15% đến 20%, khoảng 1/3 đến 1/2 số biến chứng có di căn .
Nguyễn Hải Dung có nhận xét thấy trong nhóm UNBN tái phát có một số yếu
tố ảnh hưởng như tiền sử thai nghén, tuổi, số con, thời gian phát hiện, kháng
điều trị hóa chất, vị trí di căn, tổn thương giải phẫu bệnh . Mutch và Cộng sự đã


2

nêu lên kháng điều trị hóa chất có liên quan tới sự tái phát của UNBN song
không đưa ra con số chứng minh cụ thể . Kim và Cộng sự đã chứng minh được
rằng việc điều trị hóa chất phối hợp ngay từ đầu đối với nhóm UNBN có di căn
tiên lượng nặng sẽ làm giảm tỷ lệ tái phát trong nhóm này .
Bệnh viện Phụ sản Trung ương là bệnh viện đầu ngành của chuyên
ngành Sản Phụ khoa của cả nước. Hàng năm, bệnh viện tiếp nhận và điều trị
thành công hàng trăm bệnh nhân bị UNBN. Vì vậy việc theo dõi bệnh nhân
sau khi đã được điều trị UNBN hết sức quan trọng nhằm phát hiện bệnh tái
phát cũng như nhận định những yếu tố liên quan đến tái phát UNBN để có
những thay đổi trong theo dõi và điều trị bệnh UNBN tái phát.
Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bệnh U
nguyên bào nuôi tái phát tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương”
Nhằm mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của những bệnh nhân U
nguyên bào nuôi tái phát tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ năm
2016 – 2018.
2. Nhận xét kết quả điều trị bệnh U nguyên bào nuôi tái phát và một
số yếu tố liên quan tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ năm
2016 – 2018.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm bệnh u nguyên bào nuôi
UNBN là tình trạng rối loạn phát triển các NBN ở người. Các tổn
thương này có thể là những khối u thật sự hay chỉ là các trạng thái bệnh lý có
rất nhiều nguy cơ tiến triển thành u. Đây là một dạng duy nhất ở người, trong

đó tổn thương có nguồn gốc từ các tổ chức phôi thai, cấy ghép lên cơ thể
người mẹ .
1.2. Quá trình hình thành nguyên bào nuôi
Sau khi thụ tinh trứng bắt đầu làm tổ trong nội mạc tử cung, các tế bào
mầm nhỏ trở thành đơn bào nuôi và hợp bào nuôi được gọi chung là NBN.
NBN được biệt hóa qua 3 giai đoạn:
- Giai đoạn màng đệm không nhung mao gồm hai lớp tế bào nằm liền sát
với niêm mạc tử cung. Giai đoạn này xảy ra từ ngày thứ 6 đến ngày thứ 13
sau khi thụ tinh. Lớp sâu là những lá nuôi tế bào (tế bào Langhans), lớp nông
là lá nuôi hợp bào. Lớp lá nuôi hợp bào tiết ra enzyme phá hủy nội mạc. Ở
giai đoạn này NBN chưa được biệt hóa và quá trình hình thành phát triển của
UTNBN xảy ra ở giai đoạn này.
- Giai đoạn màng đệm từ ngày thứ 13 đến ngày thứ 15, lá nuôi hợp bào
xuyên qua những hồ huyết để nối liền lớp ngoài và lớp trong của NBN. Lông
rau nguyên thủy bắt đầu xuất hiện.
- Giai đoạn màng đệm có lông từ ngày thứ 15 đến ngày thứ 21, các huyết
quản của lông rau được nối liền với các huyết quản bào thai, chửa trứng xâm
lấn xuất hiện ở giai đoạn này.


4

Cấu trúc của NBN bao gồm đơn bào có hình đa diện, giữ vài trò tăng
sinh biệt hóa tạo các tế bào trung gian, không có vai trò chế tiết hormone. Lá
nuôi hợp bào có bờ không rõ nét giữ vai trò tổng hợp hormone protein và
steroid của rau thai. Tế bào trung gian có kích thước lớn hơn các đơn bào nuôi
là hình thái chuyển tiếp của đơn bào sang hợp bào làm nhiệm vụ tổng hợp
hPL, cytokeratin và một phần hCG.
1.3. Bệnh u nguyên bào nuôi
1.3.1. Chửa trứng xâm lấn (CTXL)

1.3.1.1. Dịch tễ học
CTXL chỉ gặp ở người sau nạo thai trứng, nên một số tác giả quan niệm
CTXL là hình thái ác tính của chửa trứng. Theo Bagshawe K.D và cộng sự tỷ
lệ CTXL so với UTNBN thay đổi theo từng tác giả từ 1,7/1 đến 1/2 .
Tỷ lệ này ở Việt Nam là 1,12/1 .
1.3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
CTXL không thể chẩn đoán chỉ bằng lâm sàng, kể cả từ tổ chức bệnh
phẩm sau khi nạo hút thai trứng, mà chỉ được chẩn đoán dựa trên mẫu bệnh
phẩm từ tử cung đã được cắt bỏ. Nếu CTXL được chẩn đoán sớm thì chỉ cần
điều trị hóa chất đơn HTL là đủ, rất ít khi phải điều trị bằng đa HTL.
Theo Ratnam, chẩn đoán CTXL thường dựa vào :
- Tiền sử chửa trứng.
- Sau nạo trứng từ 2 đến 3 tháng có ra máu dai dẳng, tử cung còn to và
mềm, bệnh nhân có cảm giác nặng ở vùng hạ vị, hay đau ở một bên hố chậu
(nếu tổn thương ăn vào một bên dây chằng rộng), có nang hoàng tuyến, có thể
thấy nhân di căn âm đạo.


5

- Lượng hCG thường cao (từ 1.000  100.000 UI/l) so với UTNBN có
cùng giai đoạn tiến triển.
- Siêu âm hay chụp buồng tử cung: thấy tử cung to, có thể chứa các nang
trứng hoặc có hình ảnh nguyên bào nuôi quá sản mạnh, xâm nhập vào lớp cơ
tử cung, đi theo các nguyên bào nuôi có mô liên kết thưa, gợi ý hình ảnh của
gai rau.
- Chụp Xquang phổi có thể thấy nhân di căn phổi.
1.3.1.3. Giải phẫu bệnh lý
Theo Benda và Sileverberg - Steven - G thì chửa trứng xâm lấn là sự tiếp
nối các tổn thương của chửa trứng với tỷ lệ 15%, hay gặp ở chửa trứng toàn

phần, có xu hướng xâm lấn vào cơ tử cung, dẫn tới làm thủng cơ tử cung, và lan
tràn sang các tổ chức xung quanh . Các tổn thương ở trong chửa trứng xâm lấn
dù không được xem là tổn thương ác tính, nhưng vì nguy cơ các mạnh máu bị
phá hủy gây chảy máu trầm trọng, cho nên phải điều trị hóa chất sau khi nạo hút
thai trứng đối với chửa trứng xâm lấn.
 Đặc điểm của chửa trứng xâm lấn:
- Quá sản mạnh của nhiều NBN ác tính.
- Tồn tại của nhiều nang trứng.
- Xâm nhập, phá hủy, khu trú chủ yếu ở cơ tử cung.
 Đại thể:
Tử cung to hơn bình thường, bề mặt thường màu trắng hồng. Mặt cắt tử
cung cho thấy u xâm nhập vào lớp cơ tử cung, đục khoét vách tử cung thành
những hốc nham nhở, chứa các tổ chức mủn nát, chảy máu. Thương tổn vượt
qua thành tử cung ăn lan sang các tổ chức xung quanh như dây chằng rộng,


6

bàng quang, trực tràng. Có thể có di căn ở âm đạo, các tạng trong tiểu khung,
di căn phổi hay đôi khi các tạng xa như não.

Hình 1.1. Hình ảnh đại thể CTXL
 Vi thể:
Tồn tại cả các nang trứng lành và ác tính; quá sản NBN một cách hỗn
lọan, các trục liên kết khác nhau về mức độ biệt hóa cũng như trạng thái thoái
hóa, có nhiều đơn bào nuôi rất to; tế bào rụng bị hoại tử. Khi có di căn thì tại
ổ di căn có hình ảnh chảy máu, hoại tử, nhiều đám tế bào ung thư hay những
nang trứng trong các mạch máu.

7

Hình 1.2. Hình ảnh vi thể CTXL
1.3.2. Ung thư nguyên bào nuôi
UTNBN hay gọi là choriocarcinoma là một khối u ác tính phát triển từ
các nguyên bào nuôi chưa biệt hóa với các đặc thù: nguyên bào nuôi quá sản
mạnh, xâm lấn vào cơ tử cung gây hoại tử, chảy máu; không thấy hình ảnh gai
rau, không có phản ứng mô đệm; di căn xa đến nhiều phủ tạng và chỉ di căn
theo đường máu.
1.3.2.1. Dịch tễ
Khó xác định chính xác tỷ lệ mắc bệnh của UTNBN, vì bệnh thường gặp
ở vùng châu Á và châu Phi, nơi mà các thống kê về dân số và bệnh tật còn
nhiều hạn chế. Ở những nước có tỷ lệ bệnh NBN cao, nhưng có thu nhập quốc
dân tính theo đầu người tăng dần trong những năm qua, như Nhật Bản, Hàn
Quốc thì tỷ lệ chửa trứng, chửa trứng xâm lấn, ung thư nguyên bào nuôi đã
giảm dần. Tỷ lệ di căn của nhóm bệnh này là cao nhất. Theo tác giả Lưu Thị
Hồng, tỷ lệ này là là 47% .


8

Bệnh thường xuất hiện trong vòng 6 tháng đầu sau nạo trứng nhưng cũng
có thể xảy ra sau đó nhiều năm hoặc thậm chí tới cả chục năm. Hiện nay
nguyên nhân gây bệnh còn chưa được biết rõ vì vậy việc phải làm là theo dõi
những đối tượng có nguy cơ một cách thường xuyên và điều trị sớm nhằm
giảm tỷ lệ biến chứng, tử vong do bệnh UTNBN gây ra.
Theo Nguyễn Quốc Tuấn có những nguy cơ sau cần được chú ý: Địa dư;
tuổi của người bệnh; tiền sử sản khoa trước khi có biến chứng; chế độ dinh
dưỡng; triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng; phương pháp loại bỏ thai
trứng; và một số các yếu tố khác như kháng nguyên tương đồng, các chất nội

tiết ngoại sinh: estrogen, progesterone, tiền sử gia đình, vai trò của gen, men
chuyển hóa…
1.3.2.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
 Đặc điểm lâm sàng:
- Tiền sử thai nghén có chửa trứng, đẻ thường...
- Ra máu âm đạo, đau hạ vị.
- Tử cung to, sờ có thể thấy nhân di căn.
- Có nang hoàng tuyến hoặc không.
 Cận lâm sàng: Chẩn đoán chủ yếu dựa vào nồng độ hCG, siêu âm và
chụp XQ tim phổi...
1.3.2.4. Giải phẫu bệnh lý
Tổn thương ban đầu của UTNBN thường là ở tử cung, nơi bám đầu tiên
của các nguyên bào nuôi, tuy nhiên trong một số trường hợp có thể không tìm
thấy tổn thương ngay tại tử cung. UTNBN lan tỏa và di căn theo đường máu,
chứ không theo đường bạch mạch, nên không di căn vào hạch. Các cơ quan


9

nào giàu mạch máu thì dễ bị di căn như: phổi, gan, não…
 Đại thể: Theo Bagshawe K.D 1990 và cộng sự tổn thương đặc hiệu
của UTNBN về mặt đại thể là những u, kích thước từ 1-2cm đến 6-8cm, màu
đỏ tím, giữa là mô hoại tử, xác tế bào nuôi, máu cục…

Hình 1.3. Hình ảnh đại thể UTNBN
 Vi thể: Hình hoại tử lỏng, chảy máu dữ dội, tan hồng cầu. Tam chứng
Sumoto được xem như là các tiêu chuẩn kinh điển: Quá sản ác tính các NBN,
xâm lấn vào cơ tử cung; hoại tử chảy máu dữ dội; xâm nhập viêm.
Vũ Công Hòe đã thêm 2 tiêu chuẩn vào tam chứng này để giúp chẩn
đoán UTNBN chắc chắn hơn: Không tìm thấy hình lông rau; không có phản

ứng mô đệm.


10

Hình 1.4. Hình ảnh vi thể UTNBN
1.3.3. U nguyên bào nuôi vùng rau bám
UNBNVRB là hình thái hiếm gặp của NBN sau sẩy đẻ. UNBNVRB đặc
trưng bởi phản ứng NBN quá mức ở vùng rau bám, khác hẳn với các bệnh lý
NBN khác.
1.3.3.1. Dịch tễ học
UNBNVRB là dạng hiếm gặp nhất, chiếm khoảng 1% trong các khối
UNBN, có thể xảy ra sau bất cứ tình trạng thai nghén nào, nhưng hay gặp
nhất là sau đẻ thường. Đây là hình thái UNBN ít nhạy cảm với hóa trị.
1.3.3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
Bệnh biểu hiện bằng rong kinh, có nồng độ hCG rất thấp, mức độ tăng
hCG không phản ánh mức độ tiến triển của bệnh, vì các NBN của
UNBNVRB tiết ra hPL nhiều hơn là hCG. Vì vậy có thể chẩn đoán qua định
lượng nồng độ hPL, hoặc kháng thể kháng cytokeratine, kháng nguyên màng
biểu mô. Khám sẽ thấy tử cung to, 10% các trường hợp có kèm hội chứng
thận hư và sẽ tự khỏi khi khối u được cắt bỏ.


11

1.3.3.3. Giải phẫu bệnh lý
 Đại thể: U có nhiều kích thước khác nhau, giới hạn rõ, màu nâu đỏ, rải
rác có những ổ hoại tử chảy máu. U có thể chỉ ở tử cung hay lan vào dây
chằng rộng, vòi tử cung, buồng trứng, hay xuống cổ tử cung. Di căn đến nhiều
vị trí khác như: phổi, âm đạo, thận, não, hệ tiêu hóa…

 Vi thể: U được cấu tạo bởi các tế bào trung gian tròn hay bầu dục, các
đơn bào và hợp bào nuôi hiếm gặp, không tìm thấy các gai rau. Tế bào u hầu
hết là những tế bào đơn nhân nhưng cũng có thể có nhiều nhân, chúng xâm
nhập và chia tách tế bào cơ trơn tử cung.
1.3.4. UNBN dạng biểu mô
UNBN dạng biểu mô được mô tả lần đầu tiên vào năm 1988, đặc trưng
bởi sự phát triển dạng nốt vào cơ tử cung, khác với UNBNVRB là sự phát
triển dạng thâm nhiễm vào cơ tử cung .
Trên vi thể, UNBN dạng biểu mô liên quan đến sự tăng sinh nguyên bào
nuôi trung gian, với những tế bào nhỏ, nhân đa hình thái .
UNBN dạng biểu mô có các biểu hiện giống ung thư biểu mô vảy cổ tử
cung, nhưng triệu chứng lâm sàng tương tự UNBNVRB với sự phát triển
thường giới hạn ở thân tử cung và thái độ xử trí không khác biệt. Những tổn
thương này thường ít nhạy cảm hóa chất, và điều trị chủ yếu là cắt tử cung
đơn thuần nếu chưa có di căn xa .
Trong các yếu tố tiên lượng thì việc có di căn, sự tổn thương đa ổ vào cơ
và mức độ xâm lấn cơ tử cung cho thấy một tiên lượng xấu của bệnh .
1.4. Phân loại UNBN theo giai đoạn và những yếu tố tiên lượng
Việc tiên lượng bệnh có ý nghĩa hết sức quan trọng đối với điều trị, những
bệnh nhân tiên lượng nặng có những yếu tố nguy cơ cần phải xác định [36].


12

Những yếu tố tiên lượng có thể dự báo về khả năng đáp ứng với việc điều trị
hoá chất và để quyết định việc điều trị bằng hoá chất phối hợp hay không đối
với bệnh nhân, nhằm tránh việc điều trị hoá chất quá nhiều đối với bệnh nhân
làm tăng nguy cơ nhiễm độc hay điều trị không đủ đối với bệnh nhân gây hậu
quả là kháng hoá chất.
1.4.1. Phân loại giai đoạn theo FIGO (2002)

 Giai đoạn I: Tổn thương khu trú tại tử cung.
 Giai đoạn II: Tổn thương lan rộng ra phần phụ, ngoài tử cung,
nhưng còn giới hạn trong bộ máy sinh dục.
 Giai đoạn III: Những khối u di căn đến phổi
 Giai đoạn IV: Khối u di căn đến những vị trí khác.
1.4.2. Hệ thống đánh giá các yếu tố tiên lượng theo Hammond/ Viện
nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ
I. U nguyên bào nuôi không có di căn.
II. U nguyên bào nuôi có di căn, được chia thành 2 nhóm:
A. Nguy cơ thấp: Khi thỏa mãn các điều kiện sau:
1. hCG < 100.000 IU/ nước tiểu 24 giờ hay βhCG < 40.000 IU/L.
2. Thời gian tiềm ẩn < 4 tháng.
3. Không có di căn gan hay não.
4. Chưa điều trị hoá liệu pháp lần nào.
5. Lần mang thai cuối cùng không phải là thai đủ tháng.
B. Nguy cơ cao: khi có một trong các dữ kiện sau:
1. hCG >100.000 IU/ nước tiểu 24 giờ hay βhCG > 40.000 IU/L.


13

2. Thời gian tiềm ẩn > 4 tháng.
3. Có di căn gan hay não.
4. Đã điều trị hoá liệu pháp trước đó.
5. Lần mang thai cuối cùng là thai đủ tháng.
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn UNBN theo Hammond
Phân loại
Nguy cơ thấp

Giai đoạn

Phương pháp điều trị

Nhóm I: UNBN không di căn

Đơn hóa chất

Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ thấp

Đơn hóa chất

Nguy cơ cao Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ cao

Đa hóa chất

Trong thực tế tất cả các bệnh nhân UNBN không có di căn có thể được
điều trị khỏi bằng một hoá chất đơn thuần, những bệnh nhân UNBN di căn
nguy cơ thấp cũng đáp ứng tốt với đơn trị liệu và có tiên lượng tốt, những
bệnh nhân UNBN di căn nguy cơ cao khi có một hoặc nhiều nguy cơ cần
được cứu chữa bằng đa hoá trị liệu ngay từ lúc bắt đầu điều trị.
1.4.3. Hệ thống cho điểm tiên lượng của tổ chức Y tế Thế giới dựa trên
những yếu tố nguy cơ
Hệ thống cho điểm tiên lượng của Tổ chức Y tế Thế giới được hình
thành dựa trên phân tích đa biến trên những bệnh nhân UNBN do thai
nghén của bệnh viện Charing Cross tại London từ năm 1957 đến năm 1973,
hệ thống này đã được Tổ chức Y tế thế giới xem xét và chấp nhận sau một
vài thay đổi .

Bảng 1.2. Bảng điểm dựa trên các yếu tố nguy cơ theo WHO (1983)
Các yếu tố tiên lượng

Điểm
0

1

2

4


14

1. Tuổi
2. Tiền sử thai nghén
3. Khoảng thời gian kể từ lần

≤ 39

> 39

Chửa trứng

Sẩy thai

Đủ tháng

<4

4-6

7 - 12

> 12

tháng

tháng

tháng

tháng

< 103

103 - 104

104- 105

> 105

thai nghén cuối cùng cho đến
khi bắt đầu điều trị
4. Hàm lượng hCG (IU/ L)
5. Nhóm máu ABO
6. Kích thước của khối u (cm)

O hoặc A
<3

3-5

7. Vị trí di căn

B hoặc AB
>5
Gan, tiêu

Lách, thận

Não
hoá

8. Số lượng di căn

1-3

4-8

9. Điều trị hóa chất lần trước

>8
≥2

1 loại
loại

Kết quả: ≤ 4 điểm : nguy cơ thấp; 5 - 7 điểm: nguy cơ trung bình và ≥ 8
điểm: nguy cơ cao.
So với hệ thống đánh giá của Viện Ung thư Hoa Kỳ và của FIGO (1992)

thì hệ thống cho điểm các yếu tố tiên lượng của Tổ chức Y tế Thế giới có thể
dự báo tốt hơn đối với những trường hợp bệnh UNBN có nguy cơ cao về điều
trị thất bại. Hệ thống cho điểm của Tổ chức Y tế Thế giới có nhược điểm là
phức tạp, trong những nghiên cứu phân tích đa biến về nhóm máu thì nhóm
máu ABO của người chồng không phải là yếu tố tiên lượng độc lập . Vì vậy
năm 2006 theo đề nghị của FIGO, WHO đã cải tiến lại bảng phân loại các yếu
tố nguy cơ cho phù hợp.


15

Bảng 1.3. Phân loại các yếu tố tiên lượng của WHO cải tiến năm 2006
Điểm
Yếu tố tiên lượng
Tuổi
Tiền sử sản khoa
Số tháng từ lần có thai cuối
đến lúc điều trị
hCG (IU/1)
Kích thước khối u (cm)
Vị trí di căn
Số lượng nhân di căn
Điều trị hoá chất trước đó

Điểm
0

1

2

< 40
CT

≥ 40
Sẩy thai

Thai đủ

Nạo thai

tháng

<4

4-6

7 - 12

>12

< 103

103 - 104
3-5
Lách, thận
1-4

104 - 105
>5

Ruột
5–8
Đơn hoá

> 105
Gan, não
>8
≥ Hai

chất

hoá chất

Phổi

4

Cách tính điểm:
Nguy cơ thấp: 0-6 điểm
Nguy cơ cao: ≥ 7 điểm.
1.5. Điều trị u nguyên bào nuôi
1.5.1. Hóa trị liệu
Hóa chất là những tác nhân gây độc do đó phải có chỉ định của bác sĩ khi
sử dụng, nếu chỉ định sai liều lượng hoặc cách thức điều trị sẽ xảy ra nhiều tai
biến nặng nề cho BN, thậm chí có thể dẫn đến tử vong. Do đó phải cân nhắc
kỹ trước khi quyết định điều trị hóa chất. Từ những năm cuối của thập liên 50,
lần đầu tiên hoá trị liệu (HTL) chống ung thư đã được Hertz sử dụng thành
công trên các UNBN, mà không cần phối hợp với các phương pháp điều trị
ung thư cổ điển như phẫu thuật và tia xạ . Đó cũng là thành công ban đầu của
HTL chống ung thư trên người.

Từ đó đến nay, với sự phát minh nhiều hóa chất chống ung thư đặc hiệu
và những công thức phối hợp nhiều loại thuốc cho từng loại ung thư khác


16

nhau, HTL chống ung thư đã trở thành một phương pháp điều trị chính, nhất
là các khối UNBN.
Các phác đồ hóa chất
 Phác đồ đơn hóa chất (hóa chất dòng 1)
- Methotrexat (MTX) liều lượng 0,4 mg/ kg tiêm bắp trong 5 ngày, các
đợt điều trị cách nhau 12 - 14 ngày. Tại Việt Nam liều dùng thống nhất là 15
mg/ ngày tiêm bắp trong 5 ngày.
- Hoặc tiêm bắp MTX với liều 1 mg/ kg (tại Việt Nam dùng liều 50 mg/
ngày) tiêm bắp vào ngày thứ 1, 3, 5, 7 và acid folic với liều 0,1 mg/kg tiêm
bắp vào ngày thứ 2, 4, 6, 8.
Đợt điều trị nhắc lại cứ 14 ngày 1 lần.
- Tiêm vào nhân di căn âm đạo 15 mg/ ngày trong 5 ngày, tiêm một vài
đợt cách nhau 12 - 14 ngày cho đến khi nhân tan hoặc xơ hoá.
- Actinomycin D 1,25 mg/m2 da truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần
- Actinomycin D 0,5 mg, tiêm tĩnh mạch 5 ngày mỗi 2 tuần.
 Phác đồ đa hoá chất
- Phác đồ EMA – CO: hóa chất dòng 2
Kết hợp Etoposide, MTX, Actinomycin-D, Cyclophosphamide và
Oncovine.
Điều trị phác đồ EMA-CO cho nhóm bệnh nhân nguy cơ cao có tỷ lệ
khỏi hoàn toàn cao từ 76% đến 90,6%, ngay cả những trường hợp bệnh
nhân đã có di căn não.
+ Ngày 1:

17

Actinomycine D 500µg tiêm tĩnh mạch
Etoposid 100mg/m² truyền tĩnh mạch trong 30 phút
Methotrexat100mg/m² tiêm tĩnh mạch
200mg/m² truyền tĩnh mạch trong vòng 12 giờ
+ Ngày 2:
Actinomycine D 500µg tiêm tĩnh mạch
Etoposid 100mg/m² truyền tĩnh mạch trong 30 phút
Acid folic 15mg tiêm bắp/ uống cách nhau 6 tiếng một liều, bắt đầu 12
tiếng sau khi kết thúc truyền MTX.
+ Ngày 8:
Vincristin 1,0mg/m² tiêm tĩnh mạch
Cyclophosphamide 600mg/m² truyền tĩnh mạch
+ Ngày thứ 15: Bắt đầu điều trị đợt tiếp.
- Phác đồ EMA – EP: Hóa chất dòng 3
Thay thế ngày điều trị CO trong phác đồ EMA - CO bằng EP (Etoposide
và Cisplatin).
+ Etoposid 150mg/m² truyền tĩnh mạch trong 30 phút
+ Cisplastin 75mg/m² truyền tĩnh mạch
- Phác đồ BEP:
+ Cisplastin 20mg/m² da truyền tĩnh mạch
+ Etoposide 100mg/m² truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 1-4
+ Bleomycin 30mg tiêm tĩnh mạch hàng tuần.


18

Phác đồ này thường áp dụng cho những bệnh nhân kháng lại với điều trị

bằng công thức EMA-CO hoặc EMA-EP, lặp lại sau 3 tuần.
- Phác đồ TP – TE: dùng trong trường hợp bệnh nhân kháng lại với
những phác đồ trên, kết hợp Taxol với Cisplatin (TP) và với Etoposide (TE) :
Ngày thứ 1:
+ Parlitaxel 135 mg/m² da
+ Cisplatin 60 mg/m² da
Ngày thứ 15:
+ Parlitaxel 135 mg/m² da
+ Etoposide 150 mg/ m² da
 Các tác dụng không mong muốn của hóa chất
- Viêm da, lở loét niêm mạc miệng, lưỡi, rụng tóc, ỉa chảy, ...
- Giảm số lượng bạch cầu (< 3000/mm3), bạch cầu đa nhân trung tính <
1500/mm3, giảm số lượng tiểu cầu (<100.000/mm3)
- Suy gan
- Suy thận
 Để đề phòng các tác dụng không mong muốn của hóa chất, trước mỗi
đợt điều trị, người bệnh cần phải làm các xét nghiệm: công thức máu, chức năng
gan thận cùng với việc định lượng β hCG (đánh giá hiệu quả điều trị).
1.5.2. Phẫu thuật
 Phẫu thuật tại đường sinh dục
• Phẫu thuật cắt tử cung: chỉ định cắt tử cung chủ yếu cho những người


19

bệnh lớn tuổi, đủ con, không còn muốn sinh con nữa hoặc không đáp
ứng điều trị hóa chất.
- Tuổi ≥ 40.
- Tuổi < 40 mà có ≥ 3 con, hay không muốn có con.
- Băng huyết.

- Vỡ nhân chorio.
- Cầm máu khó khăn trong phẫu thuật bóc nhân chorio ở TC.
- Không đáp ứng hóa trị.
• Phẫu thuật bảo tồn tử cung: với những bệnh nhân < 40 tuổi, mong có
thêm con, đáp ứng với hóa trị... Chỉ định bóc nhân di căn tử cung hoặc
nút mạch.
• Bóc nhân di căn âm đạo khi có dấu hiệu vỡ nhân, chảy máu.
 Phẫu thuật các nhân di căn khác
• Mở bụng xử lý theo tổn thương với các nhân di căn gan, lách, thận, ...
• Phẫu thuật sọ não khi có dấu hiệu xuất huyết hoặc tăng áp lực nội sọ.
• Những nhân di căn đơn độc ở phổi có thể chỉ định cắt thùy phổi.
1.5.3. Xạ trị
Vai trò của xạ trị đối với UNBN còn giới hạn, thường chỉ định trong di
căn não và gan, hoặc trong trường hợp chưa thể mổ ngay được, với liều 3000
rads đối với não và 2000 rads đối với gan . Tuy nhiên UNBN ít đáp ứng với
xạ trị, mặt khác hay gây teo buồng trứng (nếu xạ vùng tiểu khung), trong khi
bệnh nhân UNBN lại ở độ tuổi khá trẻ.
1.6. Theo dõi u nguyên bào nuôi


20
Tiêu chuẩn khỏi bệnh đối với bệnh UNBN khi nồng độ βhCG huyết thanh
< 5 UI/L, với 3 lần xét nghiệm liên tiếp mỗi lần cách nhau 1 tuần
Tất cả các bệnh nhân sau khi điều trị khỏi bệnh UNBN đều phải được theo
dõi chặt chẽ về tình trạng tại chỗ: âm hộ, âm đạo, cổ tử cung, tử cung, hai phần
phụ, cũng như tình trạng toàn thân và làm xét nghiệm hCG trong 5 năm.
• 6 tháng đầu: 1 tháng 1 lần
• 6 tháng tiếp theo: 2 tháng 1 lần
• Năm thứ 2, năm thứ 3: 3 tháng 1 lần
• Năm thứ 4, năm thứ 5: 6 tháng 1 lần.

Với những bệnh nhân còn tử cung, cần tránh thai trong 2 năm đầu tốt nhất
bằng bao cao su, nếu không cũng có thể dùng thuốc tránh thai. Nếu chẳng may
có thai trong thời gian này nhất thiết phải phá thai để tránh tái phát.
 Kháng thuốc
• Nồng độ β-hCG huyết thanh tăng lên hoặc giảm dưới 10%
• Xuất hiện nhân di căn mới.
 Điều trị thất bại :
• Không đánh giá hết tổn thương di căn, do đó điều trị đơn hóa trị liệu
cho những bệnh nhân nguy cơ cao.
• Điều trị phác đồ MTX tiêm bắp hằng tuần cho những bệnh nhân có do
căn, điểm nguy cơ ≥ 7, hoặc điều trị cho những bệnh ung thư nguyên
bào nuôi không có tiền sử chửa trứng.
1.7. U nguyên bào nuôi tái phát


21

UNBN tái phát đã được định nghĩa là sự tăng nồng độ βhCG huyết thanh
hai lần liên tiếp, trong sự vắng mặt của một thai nghén bình thường, sau khi
điều trị thuyên giảm hoàn toàn (βhCG<5UI/L) bằng hóa chất. Bệnh có thể
xuất hiện ở TC hoặc ở bất cứ cơ quan nào trong cơ thể hoặc không có biểu
hiện trên lâm sàng nhưng được phát hiện trong quá trình đi khám định kỳ khi
xét nghiệm βhCG tăng lên .
Tuy nhiên khi dựa vào nồng độ βhCG cần phân biệt với một số tình
huống sai lệch kết quả dẫn đến chẩn đoán nhầm là có biến chứng UNBN,
UNBN kháng thuốc hoặc UNBN tái phát sau điều trị khỏi. Các trường hợp
này gồm:
+ Dương tính giả (Phantom)
Nồng độ có thể đạt tới 800 mIU/ml
Nguyên nhân : Do một loại enzym thủy phân protein tạo ra các dạng

protein không đặc hiệu hay các kháng thể đa loài (heterophil antibody).
Kháng thể này gặp ở 3-4 % người bình thường trong độ tuổi sinh đẻ, do có
thể bắt chước các phản ứng miễn dịch của hCG nên dẫn đến sai lệch kết quả
Cách phân biệt dương tính giả:
Cách 1: Xét nghiệm hCG nước tiểu cho bệnh nhân vì dạng protein này
không bài tiết qua nước tiểu
Cách 2: Pha loãng huyết thanh nhiều lần sẽ thấy không có sự giảm tương
ứng của nồng độ βhCG so với tỷ lệ pha loãng.
Cách 3: Gửi mẫu xét nghiệm huyết thanh và nước tiểu tới phòng xét
nghiệm nơi khác để đối chứng
+ Dương tính giả ở nhóm bệnh nhân tiền mãn kinh và mãn kinh


22

Nguyên nhân: do có sự tăng của FSH và LH tuyến yên
Tình trạng này có thể xử lý bằng uống thuốc viên tránh thai sẽ giảm
được FSH và LH
1.7.1. Những nghiên cứu nước ngoài
Trong một nghiên cứu Mutch và Cộng sự đã cho thấy bệnh tái phát đối
với bệnh nhân không có di căn là 2,5%, 3,7% tái phát đối với những trường
hợp di căn tiên lượng nhẹ và 13% đối với những trường hợp di căn tiên lượng
nặng, kháng điều trị hóa chất có liên quan tới sự tái phát của UNBN song
không đưa ra con số chứng minh cụ thể . Kim và Cộng sự đã chứng minh
được rằng việc điều trị hóa chất phối hợp ngay từ đầu đối với nhóm UNBN có
di căn tiên lượng nặng sẽ làm giảm tỷ lệ tái phát trong nhóm này .
Hầu hết tất cả bệnh tái phát xảy ra trong vòng 3 năm sau khi khỏi bệnh
(85% trước 18 tháng). Một bệnh nhân bị bệnh tiến triển sau khi điều trị phẫu
thuật lúc đầu thông thường được điều trị bằng đơn HTL trừ một trong yếu tố
tiên lượng tồi cần đòi hỏi việc điều trị bằng đa HTL. Tái phát sau khi điều trị

thất bại bằng HC được xếp vào loại có nguy cơ cao.Những bệnh nhân đó phải
điều trị bằng hóa chất tích cực. Có nhiều báo cáo về việc điều trị bằng đa HTL
trong một loạt nghiên cứu hồi cứu. Đối với BN điều trị khỏi, có nhiều hơn
50% được điều trị bằng phác đồ đa HTL .
Đối với điều trị bệnh tiến triển nặng giai đoạn ban đầu có nguy cơ tái
phát cao (Bảng 1.5), đặc biệt là bệnh nhân UNBN có di căn tiên lượng nhẹ
hoặc nặng sau khi điều trị hóa chất đến khi nồng độ βhCG trở về bình thường
thì cần đưa ra giải pháp để làm giảm nguy cơ tái phát. Điều quan trọng nhất
đối với bệnh nhân đã khỏi phải có phác đồ điều trị rất chặt chẽ và phải dùng
rất nhiều giải pháp tích cực qua những bác sĩ rất nhiều kinh nghiệm. Đối với


23

bệnh không di căn hoặc di căn tiên lượng nhẹ thì có 100% khỏi bệnh, chỉ có
2/3 bệnh nhân di căn tiên lượng nặng được khỏi bệnh và 1/3 không khỏi bệnh.
Số lượng này sẽ tăng lên theo thời gian, 90% trong đó điều trị khỏi bệnh trong
3 năm đầu (Bảng 1.6). Thực tế bệnh UNBN có tiềm năng điều trị 100%
nhưng phải cần chuyên gia chuyên sâu về mặt y học cao, nhẫn nại điều trị tình
trạng bệnh .
Bảng 1.4. U nguyên bào nuôi tái phát
Bệnh

Tái phát

Tỷ lệ

Không di căn

3/139

2,1%

Di căn tiên lượng nhẹ

3/55

5,4%

Di căn tiên lượng nặng

13/63

21%

Bảng 1.5. Kết quả điều trị (Duke University)
Bệnh

Khỏi

Tỷ lệ

Không di căn

139/139

100%

Di căn tiên lượng nhẹ

55/55

100%

Di căn tiên lượng nặng

42/63

66%

Tổng

236/257

92%

1.7.2. Những nghiên cứu trong nước
Nguyễn Hải Dung có nhận xét thấy trong nhóm UNBN tái phát có một
số yếu tố ảnh hưởng như tiền sử thai nghén, tuổi, số con, thời gian phát hiện,
kháng điều trị hóa chất, vị trí di căn, tổn thương giải phẫu bệnh nhưng không
chứng minh được có liên quan hay không .
1.8. Điều trị u nguyên bào nuôi tái phát


24

Hầu hết các bệnh nhân UNBN tái phát là tiên lượng nặng và cần được
điều trị tích cực. Hóa trị kết hợp với phẫu thuật là phương pháp quan trọng
nhất để tăng tỷ lệ khỏi bệnh và giảm tỷ lệ tái phát tiếp.
- Hoá liệu pháp

Hoá liệu pháp có vai trò chủ đạo trong điều trị UNBN tái phát cụ thể
dùng hai hay phối hợp nhiều hoá chất.
- Phác đồ EMA - CO, kết hợp Etoposide, MTX, Actinomycin-D,
Vincristine và Cyclophophamide.
- Phác đồ EMA - EP thay thế ngày điều trị CO trong phác đồ EMA - CO
bằng EP (Etoposide và Cisplatin).
- Phác đồ BEP, kết hợp Cisplastin, Etoposid, Bleomycin phác đồ này áp
dụng cho những bệnh nhân đã bị tái phát sau khi điều trị UNBN bằng EMA –
CO hoặc EMA – EP.
- Phác đồ TP - TE
Số đợt điều trị hoá chất tuỳ thuộc đáp ứng của mỗi bệnh nhân, cho tới
khi nồng độ βhCG trong máu giảm xuống đến mức bình thường (< 5IU/L).
- Phẫu thuật
Cắt TC đóng vai trò khởi đầu trong việc làm giảm nguy cơ di căn. Số
đợt điều trị hoá chất giảm (5,9 xuống 3,8) sau cắt TC. Một số trường hợp phải
cắt bỏ các ổ di căn tại phổi, gan . Gần đây có một số tác giả áp dụng phương
pháp gây tắc mạch có chọn lọc để tiêu diệt các nhân di căn, nhất là tại TC
nhưng kết quả còn hạn chế.
- Tia xạ


25

Vai trò điều trị giới hạn, thường chỉ định trong di căn não và gan, hoặc
trong trường hợp chưa thể mổ ngay được, với liều 3000 rads đối với não và
2000 rads đối với gan .