NGHIÊN cứu đặc điểm tế bào và mô BỆNH học tủy XƯƠNG ở BỆNH NHÂN đa u tủy XƯƠNG tại KHOA HUYẾT học TRUYỀN máu, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VƯƠNG SƠN THÀNH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO VÀ MÔ BỆNH HỌC
TỦY XƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG
TẠI KHOA HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU,
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

HA NỘI - 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VƯƠNG SƠN THÀNH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO VÀ MÔ BỆNH HỌC
TỦY XƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG
TẠI KHOA HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU,
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
Chuyên ngành : Huyết học-Truyền máu
Mã số
: CK 62722501

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. Vũ Minh Phương

HA NỘI - 2016


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

WHO

Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

IMWG

Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế
(International Myeloma Working Group)

CKD

Bệnh thận mạn tính (Chronic kidney disease)

MLCT

Mức lọc cầu thận

SLHC

Số lượng hồng cầu

Hgb

Hemoglobin

SLBC

Số lượng bạch cầu

SLBCTT

Số lượng bạch cầu trung tính

SLTBTX

Số lượng tế bào tủy xương

ISS

Hệ thống phân loại bệnh quốc tế
(International Staging System)

G

Giai đoạn (Grade)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU....................................................................3
1.1. TỔNG QUAN BỆNH LÝ ĐA U TỦY XƯƠNG............................................3
1.1.1. Định nghĩa...............................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học..............................................................................................3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh.....................................................................................4

1.1.4. Mối liên quan giữa đa u tủy xương và suy thận......................................7
1.2. LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG..............................................................8
1.2.1. Lâm sàng.................................................................................................8
1.2.2. Cận lâm sàng...........................................................................................9
1.3. CHẨN ĐOÁN..............................................................................................12
1.3.1. Chẩn đoán xác định...............................................................................12
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh.....................................................................13
1.3.3. Chẩn đoán phân biệt..............................................................................14
1.3.4. Chẩn đoán mức độ tuy thận nếu có.......................................................14
1.4. ĐIỀU TRỊ.....................................................................................................14
1.4.1. Điều trị ban đầu.....................................................................................14
1.4.2. Điều trị hỗ trợ........................................................................................17
1.5. VAI TRÒ XÉT NGHIỆM TẾ BÀO HỌC VÀ MÔ BỆNH HỌC MÁU VÀ
TỦY XƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN ĐA U TỦY XƯƠNG.....................18
1.5.1. Vai trò xét nghiệm tế bào học máu và tủy xương..................................18
1.5.2. Xét nghiệm mô bệnh học trong chẩn đoán đa u tủy xương...................19
1.5.3. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết tủy xương trong chẩn
đoán đa u tủy xương.............................................................................20
1.5.4. Hình thái tổn thương trên mô tủy xương sinh thiết của bệnh đa u tủy
xương...................................................................................................23
1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH LÝ ĐA U TỦY XƯƠNG TẠI VIỆT NAM....26
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................28
2.1. ĐỐI TƯƠNG NGHIÊN CỨU......................................................................28
2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU..............................................28
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................28


2.3.1. Thiết kế nghiên cứu...............................................................................28
2.3.2. Các biến số nghiên cứu và phương pháp thu thập thông tin..................28
2.4. PHÂN TÍCH SỬ LÝ SỐ LIỆU....................................................................35

2.4.1. Mô tả kết quả........................................................................................35
2.4.2. Đánh giá sự khác biệt............................................................................35
2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU............................................35
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................36
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG...................................................................................36
3.1.1. Đặc điểm về giới tính và tuổi................................................................36
3.1.2. Đặc điểm chẩn đoán Đa u tủy xương....................................................36
3.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ TẾ BÀO, MÔ BỆNH HỌC MÁU VÀ TỦY XƯƠNG..............38
3.3. ĐẶC ĐIỂM HÓA MÔ MIỄN DỊCH MẢNH SINH THIẾT TỦY XƯƠNG Ở
BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG............................................................47
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN......................................................................................48
KẾT LUẬN.............................................................................................................48
KIẾN NGHỊ............................................................................................................48
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.
Bảng 1.2.
Bảng 1.3.
Bảng 1.4.
Bảng 2.1.
Bảng 2.2.
Bảng 2.3.
Bảng 2.4.
Bảng 2.5.
Bảng 2.6.
Bảng 2.7.
Bảng 2.8.

Bảng 2.9.
Bảng 3.1.
Bảng 3.2:
Bảng 3.3:
Bảng 3.4:
Bảng 3.5:
Bảng 3.6:
Bảng 3.7:
Bảng 3.8:
Bảng 3.9:
Bảng 3.10:
Bảng 3.11.
Bảng 3.12:
Bảng 3.13:
Bảng 3.14:
Bảng 3.15:
Bảng 3.16.

Bảng phân loại giai đoạn bệnh theo ISS.............................................13
Các nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào............................................14
Quy trình tóm tắt nhuộm CD 38 và CD 138......................................21
Bảng phân biệt tương bào bình thường (hoạt hóa) và tương bào bệnh
lý (ác tính) bằng hóa mô miễn dịch....................................................22
Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS......................................................29
Phân loại mức độ suy thận theo hiệp hội thận Hoa Kỳ.......................29
Quy trình tóm tắt xét nghiệm tế bào học máu ngoại vi.......................30
Bảng phân loại thiếu máu theo WHO.................................................31
Phân loại giảm số lượng bạch cầu theo Bệnh viện Mayo Clinic........31
Phân loại giảm bạch ầu trung tính theo WHO....................................31
Phân loại mật độ tế bào tủy xương.....................................................32

Quy trình tóm tắt xét nghiệm tế bào học tủy xương...........................32
Quy trình tóm tắt nhuộm hóa mô miễn dịch.......................................34
Đặc điểm giới tính và tuổi..................................................................36
Đặc điểm về chẩn đoán thể đa u tủy xương........................................36
Đặc điểm chẩn đoán giai đoạn bênh theo ISS....................................37
Đặc điểm chẩn đoán giai đoạn suy thận.............................................37
Giá trị trung bình các chỉ số tế bào máu ngoại vi...............................38
Đặc điểm thiếu máu theo giới............................................................38
Đặc điểm thiếu máu theo tuổi............................................................38
Đặc điểm bạch cầu theo giới và tuổi..................................................39
Đặc điểm bạch cầu trung tính theo tuổi..............................................39
Đặc điểm tiểu cầu theo giới và tuổi....................................................39
Giá trị trung bình các chỉ số tế bào học tủy xương.............................40
Đặc điểm tế bào học tủy xương theo giới và tuổi...............................40
Đặc điểm tỷ lệ tương bào trong tủy xương.........................................40
Đặc điểm liên quan giữa mức độ thiếu máu và thể bệnh....................41
Đặc điểm liên quan giữa mức độ thiếu máu và giai đoạn bệnh..........41
Đặc điểm liên quan giữa mức độ thiếu máu và mức độ suy thận của
bệnh nhân...........................................................................................42


Bảng 3.17.
Bảng 3.18.
Bảng 3.19.
Bảng 3.20.
Bảng 3.21.
Bảng 3.22:
Bảng 3.23:
Bảng 3.24:
Bảng 3.25:

Bảng 3.26

Đặc điểm liên quan giữa mức độ thiếu máu và thể bệnh....................42
Đặc điểm liên quan giữa mức độ thiếu máu và giai đoạn bệnh..........43
Đặc điểm liên quan giữa mức độ thiếu máu và mức độ suy thận của
bệnh nhân...........................................................................................43
Đặc điểm liên quan giữa mức độ tăng tương bào trong tế bào học tủy
xương và thể bệnh..............................................................................44
Đặc điểm liên quan giữa mức độ tăng tương bào trong tế bào học tủy
xương và giai đoạn bệnh....................................................................44
Đặc điểm liên quan giữa mức độ tăng tương bào trong tế bào học tủy
xương và mức độ suy thận của bệnh nhân.........................................45
Đặc điểm liên quan giữa mức độ tăng tương bào trong mô bệnh học
học tủy xương và thể bệnh.................................................................45
Đặc điểm liên quan giữa mức độ tăng tương bào trong mô bệnh học
tủy xương và giai đoạn bệnh..............................................................46
Đặc điểm liên quan giữa mức độ tăng tương bào trong mô bệnh học
tủy xương và mức độ tuy thận của bệnh nhân....................................46
Đặc điểm hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết tủy xương....................47


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Biểu đồ đặc điểm giới tính nhóm bệnh nhân nghiên nghiên cứu........36
Biểu đồ 3.2 Đặc điểm về chẩn đoán thể đa u tủy xương........................................36
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm chẩn đoán giai đoạn bệnh theo ISS....................................37
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm chẩn đoán giai đoạn suy thận.............................................37
Biểu đồ 3. 5 Phân bố đặc điểm hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết tủy xương theo
tuổi và giới.........................................................................................47
Biểu đồ 3. 6 Phân bố đặc điểm hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết tủy xương theo
thể bệnh..............................................................................................47

Biểu đồ 3. 7 Phân bố đặc điểm hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết tủy xương theo
mức độ suy thận.................................................................................47
Biểu đồ 3. 8 Đặc điểm hình thái mô bệnh học tủy xương.......................................47

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1

Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trên tiêu bản máu giọt đàn....................9

Hình 1.2

Tương bào tăng sinh trong tủy xương................................................10

Hình 1.3.

Tương bào tăng sinh trong tủy xương................................................10

Hình 1.4.

Tương bào tăng sinh trong tủy xương................................................11

Hình 1.5.

Hình ảnh tổn thương xương trên phim chụp X quang ở bệnh nhân bị
đa u tủy xương...................................................................................12

Hình 1.6.

Hình thái tổn thương lan tỏa– CD138................................................24

Hình 1.7.

Hình thái tổn thương mô kẽ - CD38..................................................24

Hình 1.8

Hình thái tổn thương dạng nốt - CD138............................................25

Hình 1.9

Hình thái tổn thương cụm nhỏ - CD138............................................25

Hình 1.10.

Hình thái tổn thương hỗn hợp (lan tỏa- mô kẽ) - CD138..................26


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy xương (Multiple Myeloma: MM) là một bệnh lý ung thư huyết học,
đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính tế bào dòng tương bào trong tủy xương, tiết ra
protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu [1]. Trong các bệnh lý ung thư, đa
u tủy xương chiếm 1% [2]. Trong các bệnh huyết học ác tính, đa u tủy xương chiếm
13%, đứng thứ hai sau U lympho ác tính [2].
Dựa vào con số ước tính của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2015, mỗi năm
toàn thế giới có khoảng 14 triệu người mắc bệnh ung thư và trong đó bệnh lý đa u
tủy xương chiếm khoảng 1% [3].
Theo các số liệu thống kê của Hoa Kỳ, bệnh Đa u tủy xương chiếm khoảng
1% các bệnh ung thư và chiếm khoảng 10% các bệnh máu ác tính với tỷ lệ mắc mới

hàng năm là 4.3/100.000 dân [4]. Cũng theo các số liệu thống kê của Hoa Kỳ năm
2016 có 33330 ca đa u tủy xương mới, trong đó nam giới chiếm 17900 ca, nữ chiếm
12430 ca; khoảng 12450 người chết bởi bệnh lý này [5].
Hiện nay, tại Việt Nam chưa có những con số thống kê cụ thể về bệnh lý đa u
tủy xương. Tuy vậy, có một số bệnh viện điều trị hiệu quả bệnh lý này như Bệnh
viện Truyền máu – Huyết học TP Hồ Chí Minh, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện Đa
khoa Trung ương Huế, Bệnh viện Trung ương quân đội 108, Viện Huyết học –
Truyền máu TƯ…Việc chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh lý đa u tủy xương
ngày càng đạt được nhiều tiến bộ vượt bậc nhờ ứng dụng phương pháp khoa học kỹ
thuật mới trong đó có sự ứng dụng các xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học. Bệnh
nhân đa u tủy xương ngày càng được phát hiện sớm, góp phần quan trọng trong việc
nâng cao hiệu quả điều trị, kéo dài thời gian sống, giảm tỷ lệ biến chứng do bệnh.
Tại Khoa Huyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai mỗi năm có hơn 50
bênh nhân đa u tủy xương mới, các bệnh nhân được ứng dụng những phương pháp
chẩn đoán hiện đại và kịp thời, trong đó quan trọng là các xét nghiệm chẩn đoán tế
bào học và mô bệnh học máu và tủy xương. Nhờ đó, bệnh nhân đa u tủy xương điều


2
trị tại Khoa Huyết học –Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai luôn được chẩn đoán
sớm, điều trị hiệu quả dựa các phác đồ cập nhật của các nước tiên tiến trên thế giới,
giảm bớt được các biến chứng nặng do bệnh lý này gây ra.
Nhằm góp phần nâng cao hơn nữa chất lượng chẩn đoán bệnh lý này, chúng
tôi đã thực hiện nghiên cứu đặc điểm tế bào và mô bệnh học tủy xương ở bệnh nhân
đa u tủy xương tại Khoa Huyết học - Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai với hai mục
tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm tế bào, mô bệnh học tủy xương ở bênh nhân đa u tủy xương.
2. Bước đầu phân tích kết quả hóa mô miến dịch tủy xương ở nhóm bệnh
nhân nghiên cứu.

3
CHNG 1

TNG QUAN TI LIU
1.1. TNG QUAN BNH Lí A U TY XNG
1.1.1. nh ngha
a u ty xng (Multiple Myeloma, bnh Kahler) l mt bnh ly ung th
huyt hc, c trng bi s tng sinh ỏc tớnh t bo dũng tng bo trong ty
xng, tit ra protein n dũng trong huyt thanh v nc tiu.
Bệnh cảnh của bệnh là hậu quả của các hiện tợng trên
Phát triển xâm lấn các tế bào plasmocyte ở tuỷ xơng có thể
gây ra:
+ Đau xơng, có các biểu hiện nh huỷ xơng, tăng can xi máu
+ Gây giảm sinh tuỷ thể hiện là thiếu máu, nhiễm trùng,
xuất huyết.
Các tế bào plasmocyte tiết ra nhiều globulin đơn dòng, giảm
các globulin miễn dịch bình thờng có thể gây ra các biểu hiện:
rối loạn lu thông máu, gan, lách có thể to, thờng có suy thận, đặc
biệt xét nghiệm máu và nớc tiểu có thể phát hiện đợc các thành
phần này.
1.1.2. Dch t hc
a u ty xng l mt bnh ly ng th hai trong cỏc bnh ung th huyt hc
sau bnh ly u lympho. Theo kt qu ca mt s nghiờn cu thi t l mc bnh nam
cao hn n vi t l 1,4/1 [6].
1.1.2.1. V tui mc bnh: Tui mc bnh trung binh l 65, bnh nhõn a u ty
xng di 35 tui chim di 1% [7].
1.1.2.2. Yu t a lý: Khụng cú s khỏc bit v t l mc bnh theo a ly. Chõu
u, t l mc bnh cao Anh, Thu in v Israel, t l mc bnh thp hn Phỏp,
c, ỏo [8]. Cỏc nc ang phỏt trin cú t l mc bnh thp nht. S khỏc bit ny

cú th do tui th trung binh kộo di v theo dừi sc kho thng xuyờn hn cỏc


4
nước phát triển. Ở Hoa Kỳ, tỷ lệ bệnh nhân đa u tủy xương gốc Châu Phi cao gấp 2
lần so với người gốc Châu Âu [9].
1.1.2.3. Thời gian sống thêm: Thời gian sống thêm 5 năm cho tất cả các bệnh nhân
khoảng 20-30% [10], tỷ lệ này thấp hơn ở những bệnh nhân trên 65 tuổi (20-25%)
và cao hơn ở bệnh nhân dưới 65 tuổi (30-35%) [10], [11].
1.1.2.4. Yếu tố nguy cơ
Hiện tại chưa có yếu tố nguy cơ nào được xác định có liên quan đến sự phát
triển bệnh đa u tuỷ xương.
- Môi trường: Một số yếu tố gợi ý liên quan đến bệnh như tiếp xúc với tia
phóng xạ (các nhà chẩn đoán hình ảnh, các công nhân tiếp xúc phóng xạ), yếu tố
nghề nghiệp (công nhân nông nghiệp, hoá học, cao su, sản xuất giấy...), và sự tiếp
xúc với benzene, formaldehyde, chất nhuộm tóc, sơn tường.... Các yếu tố này qua
các nghiên cứu chưa được chứng minh có sự liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh một cách
có ý nghĩa thống kê, kết quả nghiên cứu ban đầu ở Nhật Bản về tỷ lệ mắc bệnh đa u
tuỷ xương ở những nạn nhân sống sót sau vụ nổ bom hạt nhân đã bị bác bỏ ở những
nghiên cứu kéo dài hơn sau này [12].
- Vi rút: Trong một nghiên cứu trước đây người ta cho rằng có sự liên quan về
tỷ lệ mắc bệnh đa u tuỷ xương và nhiễm vi rus Herpes 8 (HPV8) ở các tế bào thần
kinh. Tuy nhiên, theo kết quả các nghiên cứu với số lượng lớn hơn sau này đã bác
bỏ kết quả ban đầu và các bệnh nhân đa u tuỷ xương không có đáp ứng miễn dịch
kháng lại HPV8 [13].
- Yếu tố gen: Mặc dù đa u tuỷ xương không phải là bệnh di truyền, người ta có
ghi nhận nhiều trường hợp mắc bệnh trong cùng gia đình [14]. Một số báo cáo cho
rằng người có bố mẹ mắc bệnh đa u tủy xương thì có nguy có cao mắc bệnh lý này
cao gấp bốn lần so với người bình thường [15]. Tuy nhiên, các nghiên cứu không
đưa ra kết luận về nguy cơ mắc bệnh đa u tuỷ xương, bệnh lý hệ tạo máu hay bệnh

lý ác tình khác ở họ hàng của các bệnh nhân đa u tuỷ xương.


5
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh
Trong bệnh đa u tủy xương, các nhà nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế bào
tương ác tính có nguồn gốc từ các tế bào dòng lympho B. Trong cơ thể các bệnh nhân
đa u tủy xương có một dòng tế bào B thể hiện trật tự gene Ig tương tự như dòng tế
bào tương bào gây bệnh đa u tủy xương. Khi sử dụng kỹ thuật FISH, một số nghiên
cứu đã phát hiện ra là các đột biến nhiễm sắc thể của các tế bào đa u tủy cũng được
thấy ở các tế bào B CD19+ [16]. Nghiên cứu về hình thái, di truyền và chức năng của
các tế bào B này đã xác định đây là các tế bào B nhớ có các kháng nguyên bề mặt
CD19, CD27 và không có CD38 [17]. Việc phân tích trật tự gene chuỗi nặng của các
bệnh nhân đa u tủy xương đã chứng minh các tế bào B nhớ này xuất xứ từ khu vực
hậu trung tâm mầm. Các nghiên cứu invitro bằng kỹ thuật nuôi cấy tạo dòng tế bào
trên môi trường bán đặc như thạch agar hoặc methylcellulose chứng minh rằng,ở vào
một thời điểm nhất định, khả năng tăng sinh và phát triển dòng chỉ có ở một số rất ít
tế bào đa u tủy mặc dù tất cả đều có đặc tính tăng sinh [18]. Nghiên cứu của
Hamburger và Salmon cho thấy tỷ lệ các tế bào gốc đa u tủy có khả năng tạo cụm chỉ
chiếm khoảng 0,001% đến 0,1% của tổng số các tế bào u [19].
Trong bệnh đa u tủy xương, các bất thường di truyền được chia thành 2 nhóm:
nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng 40 45% [20]. Gần một nửa các bệnh nhân MGUS và đa u tủy xương thuộc nhóm đa bội
có 48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9,11, 15,
19, và 21 [21]. Các bất thường di truyền khác như mất 17p hoặc đột biến p53, đột
biến RAS, chuyển đoạn MYC… có tần xuất tương đương nhau ở cả hai nhóm đa
bội và không đa bội [22]. Trong bệnh đa u tủy xương, nhóm bất thường không đa
bội chủ yếu là các đột biến của gene mã hóa Ig. Dạng đột biến hay gặp là chuyển
đoạn nhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc thể 14q32 [23]. Đa
số các đột biến gene đều do những sai sót xảy ra ở một trong ba quá trình biến đổi
gene đặc hiệu của tế bào B: quá trình tái tổ hợp ba đoạn gene VDJ, quá trình tái tổ

hợp chuyển đổi Ig hoặc đột biến soma quá mức. Các đột biến gene kiểu chuyển
đoạn sẽ dẫn đến tình trạng mất điều khiển hoặc thể hiện quá mức một gene ung thư


6
nào đó nằm gần các gene tăng cường Ig [24]. Theo các nghiên cứu đa trung tâm, tần
suất của các chuyển đoạn gene IgH tăng dần qua các giai đoạn tiến triển của bệnh:
khoảng 50% trong MGUS hoặc SMM, 55% - 70% trong đa u tủy xương, 85%
trong lơ xê mi dòng tương bào [25]. Các chuyển đoạn gene IgL ít xảy ra hơn với
tần suất khoảng 10% trong MGUS/ SMM và khoảng 15–20% trong đa u tủy xương
[26]. Cho đến nay, các nghiên cứu đã phát hiện ra 7 dạng đột biến gene chuỗi
nặng IgH, gặp trong khoảng 40% các trường hợp đa u tủy xương [27]. Trong giai
đoạn sớm của bệnh thường gặp bốn dạng bất thường di truyền: các chuyển đoạn
gene IgH chủ yếu do những sai sót xảy ra trong quá trình tái tổ hợp chuyển đổi hoăc
đột biến soma quá mức của các tế bào B tại trung tâm mầm và được gọi là các
chuyển đoạn IgH nguyên phát, đa bội với các trisomie, mất đoạn nhiễm sắc thể 13,
và rối loạn điều khiển gene CYCLIN D. Các bất thường di truyền khác như đột biến
của K- hoặc N-RAS hoặc FGFR3 trong những trường hợp có chuyển đoạn t(4;14),
các chuyển đoạn gene MYC, và hiện tượng bất hoạt p53 là những sự kiện xảy ra
trong quá trình tiến triển của bệnh, và được gọi là các chuyển đoạn IgH thứ phát.
Các đột biến di truyền tham gia vào sự kiện hoạt hóa con đường NF-κB hoặc bất
hoạt con đường RB tạo điều kiện thuận lợi cho sự xuất hiện bệnh đa u tủy xương và
góp phần vào sự tiến triển của MGUS/SMM sang đa u tủy xương [28].
Vi môi trường tủy xương gồm có các tế bào của hệ thống tạo máu, các tế bào
không thuộc hệ thống tạo máu, thành phần ngoài tế bào và dịch lỏng. Trong bệnh đa
u tủy xương, sự cân bằng giữa các thành phần tế bào, thành phần ngoài tế bào và
thành phần dịch lỏng trong tủy xương bị phá vỡ. Các bất thường di truyền dẫn đến
sự thể hiện quá mức các phân tử kết dính trên bề mặt các tế bào đa u tủy đồng thời
làm cho các tế bào này nhạy cảm hơn đối với các chất kích thích tăng trưởng. Hiện
tượng kết dính và tương tác giữa tế bào đa u tủy với các tế bào trong vi môi trường

tủy xương sẽ hoạt hóa các tế bào này, khởi động và tăng quá trình sao chép gene
dẫn đến sinh tổng hợp nhiều loại cytokine và các yếu tố tăng trưởng như : IL-6,
IGF-1, VEGF, TNF-a, SDF-1a, TGF-b, bFGF, MIP-1a, SCF, HGF, IL-1b, IL-3, IL10, IL-15, và IL-21, Ang- 1 và matrix metalloproteinases (MMP-2 và MMP-9). Các


7
cytokine và các yếu tố tăng trưởng có khả năng thúc đẩy quá trình tăng sinh mạch
máu, quá trình tồn tại, phân chia và tăng sinh cũng như phát triển khả năng kháng
thuốc của các tế bào đa u tủy xương. Một số cytokine như IL-1, IL-5, TNFα, TNFβ
có khả năng làm tăng hoạt động huỷ cốt bào đồng thời ức chế tạo cốt bào gây nên
tình trạng tiêu xương, huỷ xương và gãy xương bệnh lý [29].
1.1.4. Mối liên quan giữa đa u tủy xương và suy thận
Trong bệnh đa u tủy xương, các tương bào ác tính ở tủy xương gây ra một
phản ứng dây chuyền của các quá trình trong cơ thể. Suy thận là một trong những
liên kết cuối cùng trong chuỗi này [30]. Sự tăng trưởng nhanh chóng của các tế bào
ác tính ngăn chặn tái tạo xương. Kể từ khi xương tự tái tạo lại, chúng bắt đầu bị
thoái hóa [31].
Xương thoái hóa giải phóng một lượng lớn canxi và protein vào máu. Thận cố
gắng để xử lý tất cả các canxi và protein, nhưng chúng không thể, và phải làm việc
quá sức. Nếu thận làm việc quá tải quá lâu, sẽ dẫn tới suy thận [32].
Ngăn chặn suy thận
Rất may mắn là có nhiều cách để giữ cho thận khỏe mạnh ở những người bị u
tủy, đặc biệt là khi bệnh được phát hiện sớm. Thuốc bisphosphonates, thường được
dùng để điều trị loãng xương, có thể được dùng để làm giảm tổn thương xương và
tăng canxi huyết [32]. Bệnh nhân có thể được điều bù dịch cho cơ thể qua đường
uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Thuốc chống viêm glucocorticoids có thể làm giảm hoạt
động của tế bào. Lọc máu có thể được thực hiện ở những bệnh nhân mất chức năng
thận. Cuối cùng, sự cân bằng của các loại thuốc dùng trong hóa trị liệu có thể được
điều chỉnh để không làm tổn hại thêm cho thận.
Tiên lượng

Suy thận là một biến chứng thường gặp của đa u tủy xương. Nếu bệnh được
chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn sớm, những tổn thương thận có thể được hạn chế ở


8
mức tối thiểu. Khi ở giai đoạn muộn, những giải pháp được lựa chọn để điều trị ung
thư sẽ có những ảnh hưởng đến chức năng thận.
1.2. LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
1.2.1. Lâm sàng
Các biểu hiện bệnh lý xương:
Đau xương, đau các xương dẹt như đốt sống lưng, xương sườn, xương sọ,
xương bả vai, xương chậu, xương đùi, xương đòn. Đau xương chiếm 60% tổng số
bệnh nhân. Nguyên nhân đau do tương bào thâm nhập vào xương, do tăng một số
cytokin gây đau như TNF, IL-I, IL-6, do loãng xương, làm xương dễ gẫy, nhất là
các xương dài : xương đùi, cánh tay, xương sườn.
Biểu hiện thiếu máu: Bệnh nhân đa u tủy xương thường có thiếu máu vừa hoặc
nhẹ. Ngoài ra, bệnh nhân có thể có các biểu hiện khác như giảm bạch cầu, tiểu cầu,
có thể có xuất huyết.
Toàn thân có thể gầy sút, mệt mỏi, suy nhược, giảm cân. Cũng giống như các
bệnh lý ung thư nói chung, bệnh nhân đa u tủy xương cũng có các biểu hiện toàn
trạng suy giảm như mệ mỏi, gầy sút cân, suy nhược cơ thể kéo dài. Các biểu hiện
này ngày càng trầm trọng nếu không được chẩn đoán và điều trị sớm.
Thận: Viện lắng đọng các paraprotein lên phức hợp cầu thận gây nên các biến
chức suy giảm chức năng thận. Bệnh nhân có thể có các biểu hiện giảm thiểu chức
năng thận: đái ít, phù... thậm chí vô niệu và phải chỉ định thận chu kỳ.
Gan to (gần 20%), lách to (5%).Đây là các biểu hiện có thể gặp phải ở bệnh
nhân đa u tủy xương [33].
Nhiễm trùng: Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng vì không có -globulin MD
bình thường.Bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm trùng chủ yếu trong giai đoạn
tiếntriển của bệnh.

Xuất huyết: Biểu hiện xuất huyết ở bệnh nhân đa u tủy xương gặp khoảng 15%
bệnh nhân nói chung và khoảng 30% đối với thể IgA. Biểu hiện xuất huyết ngoài


9
nguyên nhân giảm số lượng tiểu cầu còn dođộ nhớt của máu tăng do tăng protein
huyết tương [34].
1.2.2. Cận lâm sàng
Tế bào học máu: Xét nghiệm huyết đồ cho thấy tình trạng thiếu máu hồng
cầu bình thường, bình sắc và không hồi phục với tỷ lệ hồng cầu lưới thấp, có thể
gặp hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền. Số lượng bạch cầu bình thường hoặc đôi khi
giảm, có thể gặp tỷ lệ tương bào trong máu.Số lượng tiểu cầu giảm ở giai đoạn
muộn có thể do lấn át, do cơ chế tự miễn.

Hình 1.1 Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền trên tiêu bản máu giọt đàn.
Tuỷ: Chọc tuỷ hoặc sinh thiết tuỷ thấy tăng tương bào, tương bào thâm nhiễm
xương, lấn át tổ chức tạo máu, có thể thấy tương bào tập trung thành hình cụm (H.2).
Tăng tương bào trong tủy có giá trị cao cho chẩn đoán bệnh lý này. Xét nghiệm tủy
đồ và sinh thiết tủy xương cho thấy hiện tượng tăng sinh ác tính dòng tương bào
chiếm tỷ lệ >10% các tế bào có nhân trong tủy xương.Tuỷ đồ và sinh thiết tủy xương
là hai xét nghiệm quan trọng và hỗ trợ nhau trong việc xác định tăng sinh dòng tương
bào ác tính. Trong trường hợp u đơn độc ngoài tủy thì cần tiến hành sinh thiết khối u
để có chẩn đoán xác định.


10

Hình 1.2 Tương bào tăng sinh trong tủy xương (tế bào học tủy xương)

Hình 1.3. Tương bào tăng sinh trong tủy xương (mô bệnh học tủy xương)

11

Hình 1.4. Tương bào tăng sinh trong tủy xương (mô bệnh học tủy xương):
Tương bào tập trung thành từng cụm 5-10 tế bào
Sinh hoá máu - nước tiểu
- Tăng canxi máu gặp khoảng 25% trường hợp, là hậu quả của tiêu xương [35].
- Nước tiểu: Ca++ tăng, protein niệu B. Jone tăng
- Uré máu: tăng > 14mol/lít
- Creatinin: tăng > 20% các trường hợp.
- Có thể có tắc nghẽn tĩnh mạch (thrombosis).
- Protein máu tăng, có khi tăng tới 120-150g/lít.
Xét nghiệm miễn dịch:
Tăng gamma globulin đơn dòng được thể hiện qua hình ảnh đỉnh đơn dòng
trên điện di protein, điện di miễn dịch huyết thanh và nước tiểu. Xét nghiệm sinh
hoá định lượng Ig đơn dòng tăng, các Ig bình thường giảm. Xét nghiệm định lượng
chuỗi nhẹ tự do cho kết quả tăng chuỗi nhẹ tự do kappa hoặc lamda.
- Có kháng thể đơn dòng : IgG, IgA hoặc giây nặng (H); giây nhẹ (L) hoặc K
hoặc Lamda ().
- XN các dấu ấn màng : CD38+, CD19+, CD20+, CD10+


12
Chẩn đoán hình ảnh :Chụp X quang xương dẹt và dài thường có hình ảnh tổn
thương dạng hình khuyết do tiêu xương và loãng xương, hình lún và xẹp thân đốt sống,
hình ảnh gãy xương bệnh lý. Chụp cộng hưởng từ và xạ hình xương giúp xác định
được những tổn thương xương với kích thước nhỏ mà trên X quang thường không thể
phát hiện được đặc biệt là các khối u tương bào đơn độc gây chèn ép tủy sống.
Hình ảnh khuyết xương thấy rõ ở xương sọ (Hình 5a), các ổ loãng xương của

xương đùi làm xương dễ gãy (Hình 5b), có thể gặp hình ảnh xẹp đốt sống thắt lưng
(Hình 5c). Ngoài ra còn gặp hình ảnh loãng xương chậu, xương sườn và các xương khác.

a

b

c

Hình 1.5. Hình ảnh tổn thương xương trên phim chụp X quang ở bệnh nhân bị
đa u tủy xương
a). Xương sọ: Hình ảnh khuyết xương như các lỗ đột, mở ra ngoài.
b). Hình ảnh loãng xương ở cổ xương đùi, vì vậy dễ bị gãy xương.
c). Cột sống: Hình ảnh loãng xương đốt xương xẹp lại.
Xét nghiệm di truyền:
Xét nghiệm di truyền tế bào và FISH phá thiện các bất thường nhiễm sắc thể
như chuyển đoạn t (4; 14), t (11; 14)… mất đoạn 17p13, và bất thường nhiễm sắc
thể số 1.
1.3. CHẨN ĐOÁN
1.3.1. Chẩn đoán xác định
Năm 2009, Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế - IMWG đã đưa ra
các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đa u tủy xương [36].


13
Bệnh nhân Đa u tủy xương được chẩn đoán khi có 1 trong hai tiêu chuẩn sau:
1. Hoặc có u tương bào trên mô bệnh học hoặc có ít nhất 10% số tế bào trong
tủy xương là tương bào và 1 trong các biểu hiện sau:
Tăng can xi máu> 2.75 mmol/l
Giảm chức năng thận (Độ thanh thải Creatinin < 40 hoặc Creatinin >177

mcmol/l)
Thiếu máu (Hgb < 100g/l)
Tổn thương xương: Một hoặc nhiều tổn thương trên xương xương được phát
hiện bởi X quang, CT, PET CT
Tăng nồng độ một trong các chuỗi nhẹ ở máu trên 100 lần so với bình thường.
Có ít nhất một tổn thương xương trên phim MRI với kích thước lớn hơn 5mm.
2. Hoặc tương bào trong tủy xương trên 60%
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Hệ thống chẩn đoán giai đoạn bệnh Đa u tủy xương của Durie–Salmon đã
được ứng dụng rộng rãi trong hơn 30 năm.Năm 2005, IMWG đã đề xuất Hệ thống
chẩn đoán giai đoạn quốc tế (ISS) dựa trên beta 2 microglobuline (β2M) và albumin
huyết thanh. Hệ thống ISS đã chia quá trình tiến triển bệnh Đa u tủy xương thành 3
giai đoạn: giai đoạn I có thời gian sống thêm trung bình là 62 tháng, giai đoạn II có
thời gian sống thêm trung bình 44 tháng và giai đoạn III có thời gian sống thêm
trung bình 29 tháng [37].
Bảng 1.1. Bảng phân loại giai đoạn bệnh theo ISS [37]
Giai đoạn
I
II
III

Tiêu chuẩn
β2Microglobulin< 3,5 mG/L.
Albumin ≥ 3,5 g/dl.
β2Microglobulin < 3,5 mG/L và albumin < 3,5 g/dl, hoặc:
β2Microglobulin 3,5 - 5,5 mG/L và nồng độ albumin bất kỳ.
β2Microglobulin ≥ 5,5 mG/L.

Phân nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào

14
Phân nhóm theo tổn thương di truyền của nhóm nghiên cứu Bệnh viện Mayo
Clinic giúp định hướng điều trị
Bảng 1.2. Các nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào [38]
Nguy cơ thấp

Nguy cơ trung bình

Nguy cơ cao

- Đa bội (Hyperdiploidy)

- t (4;14)

- Del 17p

- t (11;14)

- Del 13 hay thiểu bội

- t (14;16)

- t (6;14)

(Hypodiploidy)

- t (14;20)

1.3.3. Chẩn đoán phân biệt

- U tế bào dòng plasmo ngoài tuỷ: Tăng sinh tế bào dòng plasmo thể hiện trên
sinh thiết tổn thương ở xương hay phần mềm, không có bằng chứng của tăng sinh tế
bào dòng plasmo trong tuỷ xương trên tuỷ đồ và sinh thiết.
- Lơ xê mi tế bào dòng plasmo: Có thể nguyên phát hay thứ phát sau Đa u tủy
xương, được chẩn đoán khi máu ngoại vi có tỷ lệ tế bào dòng plasmotrên 20% hay
số lượng tuyệt đối > 2 G/L.
- Bệnh Waldenstrom: Tăng IgM > 3 g/dl, tăng sinh lympho và tế bào lympho
dạng tế bào dòng plasmotrong tuỷ xương [39].
1.3.4. Chẩn đoán mức độ tuy thận nếu có
Bệnh nhân đa u tủy xương có tỷ lệ lớn suy giảm chức năng thận. bệnh nhân
được xét nghiệm creatinin. Dựa vào tuổi, giới và nồng độ creatinin huyết thanh,
bệnh nhân sẽ được xác định độ thanh thái clearance huyết thanh, từ đó chẩn đoán
xem liệu bệnh nhân có hay không suy giảm chức năng thận, giảm mức độ nào.
1.4. ĐIỀU TRỊ
1.4.1. Điều trị ban đầu
- Người bệnh thuộc nhóm bệnh lý gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác
định và Đa u tủy xương tiềm tàng: Không có chỉ định điều trị ngay.
- Cần dựa vào khả năng có thể thực hiện việc ghép tế bào gốc tự thân cho từng
ca bệnh mà lựa chọn các phác đồ điều trị cho thích hợp và hiệu quả.


15
1.4.1.1. Người bệnh không có chỉ định ghép tế bào gốc (thường > 65 tuổi và thể trạng
bệnh kém). Thể trạng bệnh có ý nghĩa lựa chọn ghép hơn tuổi của người bệnh.
- MP: Melphalan và Methylprednisone: Cách 4-6 tuần/đợt x12 đợt. Điều chỉnh
liều melphalan theo số lượng bạch cầu (BC) và tiểu cầu (TC).
Kết hợp uống melphalan và methylprednisone (MP) với các thuốc mới:
- MPT: Melphalan + methylprednisone + thalidomide
Thuốc

Liều
0,25mg/kg or

Melphalan

Đường dùng

Ngày dùng

Uống
4mg/m2/ngày
Methylprednisone
2mg/kg/ngày
Uống
Thalidomide
100-400mg/ngày
Uống
MP: Cách 4-6 tuần/đợt x 12 đợt. Điều chỉnh liều melphalan

Ngày 1-4
Ngày 1-4
Liên tục
theo số lượng

bạch cầu và tiểu cầu. Thalidomide: Kéo dài 72 tuần.
- VMP: Bortezomib + melphalan + methylprednisone.
Thuốc
Melphalan
Methylprednisone

Liều
9mg/m2/ngày
60mg/m2/ngày

Bortezomib

1,3mg/m2

Đường dùng
Uống
Uống
Tiêm tĩnh mạch
hoặc tiêm dưới da

Ngày dùng
Ngày 1-4
Ngày 1-4
Ngày 1, 4, 8, 11 (4 đợt
đầu); ngày 1, 8, 15, 22
(4 đợt tiếp)

Cách 5 tuần/đợt x 8 đợt.
- Lenalidomide kết hợp với dexamethasone liều thấp.
- Bendamustine kết hợp methylprednisone: Chỉ định cho người bệnh không
thể ghép tuỷ và có biểu hiện bệnh lý thần kinh ngoại biên chống chỉ định điều trị
bortezomib và thalidomide.


16
1.4.1.2. Người bệnh có khả năng ghép tế bào gốc (<65 tuổi, tình trạng lâm sàng

tốt)
a. Điều trị tấn công
* Một số phác đồ cụ thể theo thứ tự ưu tiên:

- VTD:
Thuốc

Liều

Bortezomib

1,3 mg/m2

Thalidomide
Dexamethasone

100-200 mg
40mg/ngày

Đường dùng
Tiêm dưới da

Ngày dùng
Ngày 1,4,8,11 (4 đợt đầu),

hay tĩnh mạch
Uống
Uống

ngày 1,8,15,22 (4 đợt tiếp).

Liên tục
Ngày 1-4

- VCD:
Thuốc

Liều

Bortezomib

1,3 mg/m2

Cyclophosphamide

300mg/m2/ngày

Dexamethasone

40mg/ngày

Đường dùng
Tiêm dưới da
hay tĩnh mạch
Truyền tĩnh
mạch
Truyền tĩnh

mạch
- PAD: Bortezomib + Doxorubicin + Dexamethasone

Ngày dùng
Ngày 1,4,8,11 (4 đợt
đầu), ngày 1,8,15,22
(4 đợt tiếp)
Ngày 1,8,15,22
Ngày 1-4

- VRD: Bortezomib + Lenalidomide + Dexamethasone
b. Điều trị ghép tế bào gốc tự thân: tham khảo phần quy trình ghép TBG tự thân.
c. Điều trị duy trì
- Sau ghép không đạt được lui bệnh: Nên điều trị duy trì lenalidomide.
- Sau ghép đạt lui bệnh: Duy trì thalidomide 100 mg/ngày trong 2 năm.
- Người bệnh thuộc nhóm nguy cơ cao: Điều trị duy trì bằng phác đồ có
bortezomib: 1,3 mg/m2 mỗi 2 tuần trong 2 năm.
1.4.1.3. Điều trị bệnh tái phát và kháng thuốc
- Phác đồ lenalidomide kết hợp với dexamethasone.
- Kết hợp bộ ba như VTD, VCD... cho tái phát sau ghép tế bào gốc tự thân.
- Phác đồ bortezomib kết hợp với pegylated liposomal doxorubicin (PLD).


17
- Ở những người bệnh trẻ tuổi tái phát, chỉ định ghép tự thân lần hai.
1.4.2. Điều trị hỗ trợ
a. Suy thận
- Nên điều trị phác đồ có bortezomib và không cần điều chỉnh liều bortezomib.
Có thể kết hợp lenalidomide vàdexamethasone, lenalidomide.
- Chăm sóc chức năng thận: Giảm canxi, giảm acid uric, có thể trao đổi huyết
tương. Phòng suy thận: hạn chế: Kháng sinh nhóm aminoglycoside, thuốc chống
viêm non-steroid...
b. Thiếu máu

- Erythropoietin tái tổ hợp: Liều 4.000 UI/ ngày hoặc liều 10.000UI/ 1 lần x 3
lần/ tuần. Mục đích huyết sắc tố đạt trên 12G/L.
- Truyền khối hồng cầu.
c. Tổn thương xương
- Điều trị tăng canxi máu:
+ Truyền dịch, lợi tiểu.
+ Ức chế huỷ xương: Biphosphonate, calcitonine (4-8 UI/kg pha NaCl
0,9% truyền trong 6-8 giờ), solumedrol (50-100mg/ngày).
+ Lọc máu: Khi tăng canxi máu nặng đe doạ tính mạng, có suy thận, phù phổi.
- Bisphosphonate:
+ Zoledronic acid: Liều 4 mg/lần/tháng, cósuy thận phải giảm liều.
+ Pamidronate:Liều hàng tháng là 90 mg, truyền tĩnh mạch trong2 giờ.
- Trường hợp đau nhiều và có tính khu trú có thể tia xạ.
d. Nhiễm trùng: Phòng nhiễm trùng có thể dùng gammaglobulin, nếu có nhiễm
trùng thì phải điều trị kháng sinh ngay.
e. Tổn thương hệ thống thần kinh
- Ép tuỷ: Dexamethasone liều cao, ban đầu 100mg sau đó 25mg mỗi 6 giờ,
giảm dần liều. Tia xạ tại chỗ càng sớm càng tốt, đồng thời kết hợp dexamethasone
liều cao.
- Thâm nhiễm thần kinh trung ương: Tiêm tủy sống, tia xạ và điều trị toàn thân.
f. Tăng độ quánh máu