NGHIÊN cứu đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH và hóa mô MIỄN DỊCH của u xơ đơn độc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ



NGUYỄN THỊ LUÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH VÀ
HÓA MÔ MIỄN DỊCH CỦA U XƠ ĐƠN ĐỘC
Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh
Mã số
: 60.72.01

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Thúy Hương

HÀ NỘI - 2017


MỤC LỤC
ĐẶT VẪN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................3
1.1. Lịch sử chẩn đoán bệnh...........................................................................3
1.2. Các thuyết về cơ chế sinh u.....................................................................4
1.3. Các vị trí tổn thương thường gặp............................................................4
1.3.1. U xơ đơn độc màng phổi...................................................................5
1.3.2. U xơ đơn độc mô mềm......................................................................6
1.3.3. U tế bào quanh mach màng não/ u xơ đơn độc màng não................6

1.4. Mô bệnh học............................................................................................8
1.4.1. Phân loại mô bệnh học......................................................................8
1.4.2. Các biến thể của u xơ đơn độc........................................................11
1.5. Hóa mô miễn dịch.................................................................................14
1.5.1. Các marker dương tính với u xơ đơn độc.......................................14
1.5.2. Các marker hóa mô miễn dịch dự báo tiến triển và tiên lượng trong
u xơ đơn độc...................................................................................16
1.6. Sinh học phân tử....................................................................................18
1.7. Điều trị và tiên lượng............................................................................19
1.8. Các nghiên cứu trong và ngoài nước.....................................................22
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............24
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................24
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................24
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................24
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................24
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................24
2.2.2. Cỡ mẫu............................................................................................24
2.2.3. Kỹ thuật thu thập số liệu.................................................................25
2.2.4. Quy trình nghiên cứu......................................................................25
2.2.5. Các biến số và chỉ số nghiên cứu....................................................28
2.3. Xử lý số liệu..........................................................................................29


2.4. Hạn chế sai số của nghiên cứu..............................................................29
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.........................................................29
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................31
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...........................................31
3.2. Đặc điểm đại thể....................................................................................32
3.3. Đặc điểm vi thể.....................................................................................32
3.4. Đặc điểm hóa mô miễn dịch..................................................................35

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN............................................................36
DỰ KIẾN KẾT LUẬN....................................................................................36
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tổng hợp các nghiên cứu sử dụng tiêu chuẩn ác tính khác nhau....23
Bảng 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi...............................................................31
Bảng 3.2: Phân bố vị trí u.............................................................................32
Bảng 3.3: Phân bố kích thước u....................................................................32
Bảng 3.4: Đặc điểm cấu trúc.........................................................................32
Bàng 3.5: Các thểể̀ mô bệnh học....................................................................33
Bảng 3.6: Phân loại u dựa trên ki-67............................................................33
Bảng 3.7: Phân loại u ác tính........................................................................33
Bảng 3.8: So sánh với các nghiên cứu sử dụng tiêu chí 1 trong 4 để phân
loại ung thư..................................................................................34
Bảng 3.9: Phân loại u ác tính dựa vào tổ hợp các tiêu chí 2 trong 4 tiêu
chuẩn............................................................................................34
Bảng 3.10: Phân loại u dựa vào tổ hợp các tiêu chí 3 trong 4 tiêu chuẩn.......35
Bảng 3.11: Đặc điểm bộc lộ hoá mô miễn dịch..............................................35


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. CT scans ngực (cửa sổ phổi) cho thấy khối u lớn ranh giới rõ, dính
liền với màng phổi (mũi tên) của thùy dưới phổi phải....................5
Hình 1.2. Đại thể u xơ đơn độc.......................................................................8
Hình 1.3. U xơ đơn độc thể xơ.......................................................................9
Hình 1.4. U xơ đơn độc thể giàu tế bào........................................................10
Hình 1.5. U xơ đơn độc ác tính.....................................................................11

Hình 1.6. U xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ...............................................12
Hình 3.1. Các tế bào u dương tính bào tương với CD34..............................26
Hình 3.2. Các tế bào u dương tính nhân với STAT6.....................................27


1

ĐẶT VẪN ĐỀ
Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới trong phân loại các u mô mềm
và xương năm 2013, u xơ đơn độc là u trung mô, típ tế bào xơ với đặc trưng
về hình thái học gồm các cấu trúc mạch máu thành mỏng, chia nhánh, giống
cấu trúc u tế bào quanh mạch [1].
Thuật ngữ u tế bào quanh mạch được Stout và Murray lần đầu tiên mô
tả cho các u được cho có nguồn gốc từ tế bào quanh mạch, là một biến thể của
tế bào cơ trơn giống các tế bào nhánh quây xung quanh các mạch máu. Tuy
nhiên, thuật ngữ này không còn chính xác vì rõ ràng có nhiều tổn thương khác
nhau nằm trong nhóm này, ví dụ u xơ cơ (myofibroma). Bởi vậy, thuật ngữ u
tế bào quanh mạch ngày càng được hạn chế sử dụng [2].
U xơ đơn độc có thể gặp ở bất kỳ vị trí nào của cơ thể, chủ yếu xuất
hiện ở các vị trí sâu trong mô mềm ở các chi hoặc ở vùng đầu mặt cổ đặc biệt
ổ mắt, ở thành ngực, màng tim, trung thất, khoang sau phúc mạc và khoang ổ
bụng. Một số vị trí khác đã được ghi nhận như màng não, tủy sống, tuyến
nước bọt, phổi, tuyến giáp, gan, đường tiêu hóa, thận, tuyến thượng thận,
bàng quang… [1]. Biểu hiện lâm sàng của u xơ đơn độc đa dạng phụ thuộc
vào vị trí của khối u như đau đầu, chóng mặt, khó thở...nhưng đa số các
trường hợp u xơ đơn độc được phát hiện tình cờ.
U xơ đơn độc thường có ranh giới rõ, xuất hiện dưới dạng một khối có
vỏ không hoàn toàn, kích thước từ 1cm đến 25cm (trung bình, 5-8 cm), diện
cắt qua u có thể chảy máu và nang hóa. Trên vi thể, u xơ đơn độc điển hình
cho thấy một cấu trúc không có hình thái xác định, đó là sự kết hợp giữa các

vùng giàu và vùng nghèo tế bào, ngăn cách nhau bởi các bó, các sợ xơ
collagen xen lẫn các mạch máu thành mỏng, chia nhánh, giống cấu trúc u tế


2
bào quanh mạch. Các tế bào u có hình thoi hoặc ô van với chất nhiễm sắc
phân tán bên trong nhân hốc hóa, bào tương nhạt, không rõ ranh giới. Các dấu
hiệu u xơ đơn độc ác tính trên mô bệnh học bao gồm mật độ tế bào tăng, tăng
tỉ lệ nhân chia (> 4 nhân chia/10 vi trường độ phóng đại cao), xuất hiện nhân
không điển hình, hoại tử và xâm lấn xung quanh [1], [3]. Hóa mô miễn dịch
giúp khẳng định chẩn đoán với CD34 dương tính ở bào tương tế bào u;
STAT6 một dấu ấn đặc hiệu, dương tính nhân các tế bào u, chứng minh sự hòa
nhập của gen NAB2-STAT6 đặc hiệu cho u xơ đơn độc. Bên cạnh đó các dấu
ấn như Ki67, P16, P53 giúp tiên lượng sự tiến triển của u [4], [5].
Trong thời gian vừa qua tại Việt Nam đã có một số nghiên cứu về mô u
mô mềm nói chung như nghiên cứu của Bùi Thị Mỹ Hạnh trên 246 bệnh nhân
sacôm mô mềm có 4 trường hợp u xơ đơn đơn độc; nghiên cứu của Ngô Trường
Sơn trên 95 trường hợp sacôm mô mềm có 5 trường hợp u xơ đơn độc. Tuy
nhiên chưa có nghiên cứu cứu riêng lẻ về đặc điểm mô bệnh học và vai trò hóa
mô miễn dịch trong việc chẩn đoán u xơ đơn độc. Chính vì vậy chúng tôi tiến
hành đề tài “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh
học và hóa mô miễn dịch của u xơ đơn độc” với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh của u xơ đơn độc.
2. Đánh giá sự bộc lộ các dấu ấn miễn dịch STAT 6, CD34 và đối chiếu
với típ mô học của u xơ đơn độc.


3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Lịch sử chẩn đoán bệnh
U xơ đơn độc là u tế bào hình thoi trung mô. Nó được đề cập lần đầu tiên
ở màng phồi bởi Wagner vào năm 1870 nhưng mô tả đặc điểm lâm sàng và
mô bệnh học của u này lần đầu vào năm 1931 bởi Klemperer, ông gọi nó là “u
trung biểu mô xơ khu trú” [6]. Trước kia, hầu hết các trường hợp u xơ đơn
độc đều được chẩn đoán là u tế bào quanh mạch. Thuật ngữ u tế bào quanh
mạch được dùng lần đầu tiên bởi Stout va Murray năm 1942 để mô tả cho một
tân sản có nguồn gốc tế bào quanh mạch [2]. Thuật ngữ này đã từng được sử
dụng khá tùy tiện để chỉ những u có mạch máu thành mỏng, chia nhánh. Mặc
dù hầu hết được nhìn thấy ở u xơ đơn độc nhưng đặc điểm mạch máu thành
mỏng, chia nhánh sừng hươu cũng có thể được thấy xuất hiện trong nhiều loại
u khác không có liên quan như: sacôm bao hoạt dịch, sacôm sụn trung mô,
sacôm xơ típ trẻ em và các u khác bao gồm các khối u có biệt hóa tế bào
quanh mạch thực sự. Chính vì vậy rất nhiều trường hợp các loại u khác nhau
trước kia đã bị che lấp dưới thuật ngữ u tế bào quanh mạch [7].
Các tổn thương trước kia được coi là u tế bào quanh mạch được phân
chia thành ba nhóm như sau:
 Nhóm thứ nhất bao gồm các u tế bào quanh mạch thực sự - tổn thương
có bằng chứng về biệt hóa tế bào quanh mạch và dạng cơ rõ ràng. Các tổn
thương bao gồm u tế bào quanh mạch mũi xoang, u xơ cơ dưới da típ trẻ em
(hay u tế bào quanh mạch típ trẻ em) và u tế bào quanh mạch cơ
(myopericytoma) hay u tế bào quanh cuộn mạch (glomangiopericytoma).
 Nhóm thứ hai bao gồm các tổn thương có đặc điểm giống u tế bào
quanh mạch. Những tổn thương thương thường bị phân loại nhầm; đặc biệt


4
nhất là biến thể tế bào thoi của sacôm màng hoạt dịch típ đơn pha có thể bị
nhầm vơi u tế bào quanh mạch.

 Nhóm thứ ba bao gồm các u xơ đơn độc típ thông thường, u xơ đơn
độc dạng mỡ (fat-forming solitary fibrous tumor), u xơ đơn độc giàu tế bào
khổng lồ (hay u xơ mạch tế bào khổng lồ).
Ngày nay, thuật ngữ u tế bào quanh mạch ít chẩn đoán để tránh sự lẫn lộn
chẩn đoán và chủ yếu được các nhà giải phẫu bệnh thần kinh sử dụng dưới thuật
ngữ kết hợp u xơ đơn độc/ u tế bào quanh mạch, còn thuật ngữ u xơ đơn độc
được các nhà giải phẫu bệnh mô mềm sử dụng chẩn đoán là chính [8].
1.2. Các thuyết về cơ chế sinh u
Nguồn gốc phát sinh u của u xơ đơn độc hiện nay vẫn còn chưa sáng tỏ.
Có hai giả thuyết trái ngược nhau đã được đưa ra để giải thích cơ chế sinh u.
Giả thuyết thứ nhất cho rằng các khối u xơ đơn độc phát sinh từ các tế bào
cận trung biểu mô có khả năng biệt hóa thành trung biểu mô bề mặt [9], [10].
Trái ngược lại hoàn toàn, giả thuyết thứ hai lại cho rằng u có nguồn gốc
nguyên bào xơ cơ - trung mô thuần túy [11], [12]. Giả thuyết thứ hai hiện giờ
được ủng hộ và chấp nhận hiều hơn bởi các nghiên cứu mô bệnh học, hóa mô
miễn dịch và cấu trúc siêu vi của u.
1.3. Các vị trí tổn thương thường gặp
U xơ đơn độc được phát hiện lần đầu tiên ở màng phổi. Tuy nhiên, qua
thời gian nhận thấy ngoài màng phổi thì có thể gặp u xơ đơn độc ở hầu hết các
vị trí giải phẫu trong cơ thể bao gồm mô dưới da, mô mềm sâu và các cơ quan
nội tạng [7].
Trong thực hành lâm sàng u xơ đơn độc được chia thành 3 thể lâm sàng
kinh điển đó là:
 U xơ đơn độc màng phổi
 U xơ đơn độc mô mềm


U tế bào quanh mạch/u xơ đơn độc màng não [8]

5
1.3.1. U xơ đơn độc màng phổi
Màng phổi là vị trí mà u xơ đơn độc xuất hiện nhiều nhất, tuy nhiên u xơ
đơn độc không phải là loại u phổ biến của màng phổi. U này chỉ chiếm dưới
5% các khối u màng phổi [13]. U có thể xảy ra ở bất kì độ tuổi nào nhưng phổ
biến nhất 60 - 70 tuổi và không có sự khác biệt giữa hai giới. U thường xuất
hiện ở màng phổi tạng hiếm khi xuất hiện ở màng phổi thành. Các khối u hầu
hết là các tân sản lành tính, phát triển chậm, nhưng đến 10% ác tính. Mặc dù
kích thước của các khối u rất lớn (đường kính lớn nhất có thể lên đến 40 cm)
nhưng hơn một nửa các khối u không có triệu chứng lâm sàng và chỉ tình cờ
phát hiện được. Các triệu chứng lâm sàng có thể xuất hiện là ho, khó thở, đau
tức ngực, ngón tay dùi trống và đôi khi có thể gặp triệu chứng hạ đường
huyết (liên quan với việc sản xuất yếu tố ILGF- chất có tác dụng giống
insulin) [14].
Chẩn đoán hình ảnh, các khối u có hình ảnh là các khồi mô mềm ranh
giới rõ, bờ sắc nét dính với màng phổi và không có bất thường thành ngực. U
thường đơn độc nhưng cũng có thể là đa ổ tổn thương [14].

Hình 1.1. CT scans ngực (cửa sổ phổi) cho thấy khối u lớn ranh giới
rõ, dính liền với màng phổi (mũi tên) của thùy dưới phổi phải [15]


6

1.3.2. U xơ đơn độc mô mềm
Ngoài màng phổi, ta có thể thấy u ở bất kì vị trí nào của cơ thể. Ví trí hay
gặp nhất là mô dưới da (40); mô mềm sâu của chi thể, vùng cổ; thành ngực;
trung thất; màng tim; sau phúc mạc và khoang ổ bụng. Các vị trí khác ít gặp
hơn bao gồm tuyến nước bọt, tuyến giáp, phổi, gan, dạ dày ruột, tuyến thượng
thận, thận, đường tiết niệu, bàng quang, tiền liệt tuyến, dây sinh dục, dương

vật, xương và da [1], [7].
Biến thể dạng mỡ của u xơ đơn độc thường xuất hiện ở mô mềm sâu với
các vị trí giải phẫu đa dạng, bao gồm chi dưới (đặc biệt là đùi), thân mình,
vùng ổ bụng khung chậu (nhất là sau phúc mạc) và đầu cổ [7].
Hầu hết các khối u là các khối có ranh giới rõ, không đau và phát triển
chậm. Các khối u lớn gây ra các triệu chứng chèn ép đặc biệt ở khoang mũi.
Các khối u ác tính thường thâm nhiễm khu trú. Rất hiếm, các u lớn có thể gây
ra triệu chứng hạ đường huyết do u sản xuất IGF2.
1.3.3. U tế bào quanh mach màng não/ u xơ đơn độc màng não
Nhiều thập kỉ trước kia, thuật ngữ u tế bào quanh mạch vẫn được các nhà
giải phẫu bệnh thần kinh sử dụng. Theo phân loại các u hệ thần kinh trung
ương của tổ chức y tế thế giới năm 2007, u tế bào quanh mạch là một khối u
tiến triển được coi như một u hoàn toàn riêng biệt với u xơ đơn độc của màng
não. Tuy nhiên, sự xuất hiện của gen hòa nhập NAB2-STAT6 và bộc lộ
protein STAT6 bằng hóa mô miễn dịch ở cả u xơ đơn độc và u tế bào quanh
mạch đã chỉ ra rằng chúng là biến thể mô học của cùng một loại u. Chính vì lý
do này, phân loại u hệ thần kinh trung ương của tổ chức y tế thế giới 2016 đã


7
đưa ra thuật ngữ kết hợp u xơ đơn độc/ u tế bào quanh mạch để mô tả những
tổn thương như thế [6], [16].
U tế bào quanh mạch nguyên phát của hệ thần kinh trung ương hầu hết là
khối u đơn độc gắn liền với màng cứng của sọ não hay ống sống. Do vị trí của
khối u nên các triệu chứng của u tế bào quanh mạch màng não giống với các
khối u màng não. Các khối u này thường phát triển chậm và gây ra các dấu
hiệu, triệu chứng thần kinh do khối u chèn ép các cấu trúc lân cận. Đau đầu và
chóng mặt là hai triệu chứng xuất hiện nhiều nhất. Mức độ biểu hiện còn phụ
thuộc kích thước và vị trí khối u [16].
U tế bào quanh mạch màng não cần được chẩn đoán phân biệt với u

màng não đặc biệt u màng não thể xơ. Chẩn đoán hình ảnh, tổn thương có
ranh giới rõ và gây hủy xương lân cận gợi ý đến u tế bào quanh mạch, trái
ngược với triệu chứng dày xương - một đặc điểm điển hình của u màng não
không xuất hiện. Trên phim chụp mạch thấy tổn thương tăng sinh mạch máu.
Chụp CT và MRI cho thấy khối u cản âm mạnh, ranh giới rõ dính với màng
cứng; bờ u sắc nét hoặc chia thùy múi. Dấu hiệu phù nề nhu mô não bên dưới
u thường xuất hiện. Không giống với u màng não, u tế bào quanh mạch
thường không có can-xi hóa. Về mô học, phân biệt hai khối u này nhiều khi
gặp khó khăn bởi vì nhiều khối u màng não có đặc điểm hình thái của cả hai
loại u. Nhiều trường hợp phải phân biệt dựa vào hóa mô miễn dịch.
Các khối u ở màng não có tiến triển lâm sàng xấu hơn so với các khối u
tương tự ở vị trí khác, một phần vì phẫu thuật cắt bỏ khối u không hoàn toàn.
Tỉ lệ tái phát u tại chỗ cao (60-80%), và di căn (25-65%). Vị trí di căn phổ
biến nhất bao gồm xương, gan, ống tiêu hóa dạ dày ruột. Di căn thường xảy ra
trong vòng 10 năm kể từ khi cắt bỏ khối u nguyên phát. Trong thực tế, khi u


8
xơ đơn độc giàu tế bào hay ác tính được tìm thấy ở xương hay gan, khả năng
di căn từ khối u nguyên phát được gợi ý [16].


9
1.4. Mô bệnh học
1.4.1. Phân loại mô bệnh học
Hầu hết các u xơ đơn độc là các khối đặc, ranh giới rõ, có vỏ trong một
phần, bề mặt có thể chia thùy múi. Diện cắt qua thấy u mềm hoặc hơi chắc,
màu xám nhạt hay nâu đỏ, có thể thấy nhày hoặc chảy máu, nang hóa. Hoại tử
u và xâm nhập bờ h ̣ ầu hết xuất hiện ở các u ác tính [1], [16].

A

B
Hình 1.2. Đại thể u xơ đơn độc

A, Mặt cắt qua, tổn thương có bờ rõ, nhiều nốt, trắng đục. B, U xơ đơn độc
dạng mỡ. U có ranh giới rõ; mặt cắt qua có các nhánh xơ chia cắt tổn thương
từ trung tâm ra ngoại vi. [1]
Đa phần u xơ đơn độc là các khối u lành tính, chỉ khoảng 10% là các
khối u ác tính [17].
1.4.1.1. Đặc điểm mô bệnh học của u xơ đơn độc lành tính
U xơ đơn độc có các hình thái mô bệnh học rất đa dạng từ các tổn
thương giàu tế bào cho đến các tổn thương chủ yếu là xơ collagen.
Thể xơ của u xơ đơn độc đặc trưng bởi sự đan xen của vùng giàu tế bào
và vùng xơ nghèo tế bào [18], [19]. Các vùng nghèo tế bào rất giàu xơ
collagen. Trong khi đó vùng giàu tế bào chủ yếu là những tế bào hình thoi
hoặc tròn, không có ranh giới rõ ràng giữa các tế bào. Nhân tế bào hình thoi
hoặc o-van, chất nhiễm sắc phân tán, có thể có giả thể vùi trong nhân. Đặc
điểm mạch máu ở thể xơ là các mạch máu có kích thước trung bình; hình tròn


10
với thành dày, kính hóa. Các thể giống amiang do sự kết tụ collagen ngoài tế
bào có thể thấy xuất hiện trong tổn thương [7].

A

B
Hình 1.3. U xơ đơn độc thể xơ

A, Thể xơ điển hình có vùng giàu tế bào, mô đệm collagen và cấu trúc patternless.
B, Mạch máu tròn, thành dày hyalin là một đặc điểm điền hình [7]
Thể giàu tế bào của u xơ đơn độc rất giống với những u trước đây được
gọi là u tế bào quanh mạch. Trái ngược với thể xơ, thể giàu tế bào có cấu trúc
đơn dạng với mật độ tế bào từ vừa đến cao, xơ xen collagen xen giữa rất ít.
Điển hình thể giàu tế bào có rất nhiều mạch máu thành mỏng chia nhánh sừng
hươu. Nhân tế bào u đơn hình, tròn hoặc o-van. Các chuyển đổi vi nang hoặc
dạng nhày, hàng rào nhân, ổ viêm mạn tính và các dưỡng bào thường được
nhìn thấy ở thể này; thêm vào đó đôi khi có thể thấy các tế bào mô đệm khổng
lồ nhiều nhân và các khoang mạch máu giả, giống với những gì được nhìn thấy
trong u xơ mạch tế bào khổng lồ. Can-xi hóa và xương hóa hiếm khi có [20].
Các tổn thương lành tính không có nhân không điển hình, hoại tử và
nhân chia hiếm [3].


11

A

B

Hình 1.4. U xơ đơn độc thể giàu tế bào.
A, Khối u có mật độ tế bào cao, các tế bào đồng dạng, xơ đan xen giữa các tế
bào rất ít, mạch máu giãn rộng. B, Các tế bào u đồng dạng với nhân hình
trứng và bào tương hẹp không rõ ràng. Đáng chú ý có các mạch máu giãn
rộng. Giống như các khối u được gọi là u tế bào quanh mạch. [7]
1.4.1.2. Đặc điểm mô bệnh học của u xơ đơn độc ác tính
Các khối u mà được gọi là u xơ đơn độc “ác tính” có một số đặc điểm
hình thái mô bệnh học. Những đặc điểm mô bệnh gợi ý u xơ đơn độc ác tính
(những đặc điểm này cũng được ghi nhận ở cả những vùng chuyển dạng ác

tính hoặc mất biệt hóa xuất phát từ các u xơ đơn độc lành tính) [1], [14], [16]:
Tăng mật độ tế bào
Tỉ lệ nhân chia cao (> 4/10 vi trường)
Tế bào không điển hình
Hoại tử u


12

Hình 1.5. U xơ đơn độc ác tính
A, Ở vật kính nhỏ, khối u có hình ảnh như u xơ đơn độc thể giàu tế bào.
B, Nhân không điển hình, tỉ lệ nhân chia cao. [7]
1.4.2. Các biến thể của u xơ đơn độc
1.4.2.1. U xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ (u xơ mạch tế bào khổng lồ)
Thuật ngữ u xơ mạch tế bào khổng lồ (giant cell angiofibroma) được giới
thiệu vào năm 1995 để mô tả một khối u hốc mắt đặc biệt. Khối u này có rất
nhiều tế bào khổng lồ mô đệm và chúng thường lợp các khoang mạch máu
giả. U xuất hiện ở những người trung niên [21]. Theo như mô tả ban đầu, các
tổn thương tương tự được ghi nhận ở các vị trí ngoài hốc mắt. Hiện nay, u xơ
mạch tế bào khổng lồ được công nhận thực chất chính là biến thể hình thái
giàu tế bào khổng lồ của u xơ đơn độc và được gọi là u xơ đơn độc giàu tế
bào khổng lồ.
U xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ thường là khối nhỏ (trung bình 3 cm),
ranh giới rất rõ nhưng không có vỏ trong. U xuất hiện ở hốc mắt nhiều nhất
(đôi khi ở mí mắt), ngoài ra có thể thấy ở da đầu, tuyến nước bọt mang tai,
các khối dưới hàm, trung thất sau, sau phúc mạc và âm hộ [22].
Mô bệnh học, u xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ có hình thái giống với u
xơ đơn độc thể kinh điển, trừ thể nhiều tế bào không lồ thì có nhiều tế bào
khổng lồ mô đệm. Chúng rải rác khắp tổn thương hoặc lợp các khoang mạch
máu giả. Các tế bào khổng lồ có nhiều nhân tập trung ở trung tâm hoặc phân

13
tán dạt ra phía ngoại vi của tế bào. Các tế bào này cũng có thể bắt gặp trong
một số ít u xơ đơn độc thể kinh điển. Đặc điểm hóa mô miễn dịch cũng giống
như thể kinh điển.
Chẩn đoán phân biệt u xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ cũng gần giống
như thể kinh điển u xơ đơn độc. U nguyên bào xơ tế bào khổng lồ (giant cell
fibroblastoma), một tân sản không di căn nhưng hay tái phát của trẻ con liên
quan với sacôm xơ bì lồi, là tổn thương hay bị nhẫm lẫn về mô học nhất. U
nguyên bào xơ tế bào khổng lồ chỉ xảy ra ở mô dưới da và hạ bì. Các tổn
thương thâm nhập vỏ, không có các mạch máu tròn, thành dày hyalin hóađặc điểm điển hình của u xơ đơn độc. Thêm vào đó, u này còn có bất thường
về nhiễm sắc thể, chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(17,22), bất thường gen tế bào
mà không tìm thấy ở u xơ đơn độc.
Tỉ lệ tái phát của u xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ rất thấp. Nghiên cứu
trên một loạt bệnh nhân, chỉ có một trường hợp có tái phát tại chỗ sau 5 năm
và không có một trường hợp di căn nào [21].

Hình 1.6. U xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ.
Ngoài các đặc điểm điển hình của u xơ đơn độc, u này có các tế bào
khổng lồ. Chúng lợp các khoang mạch máu giả [7].


14
1.4.2.2. U xơ đơn độc dạng mỡ
Năm 1995, Nielsen và các đồng nghiệp đã báo cáo 3 ca bệnh của một
khối u lạ tạo bởi các tế bào mỡ trưởng thành và các vùng giống u tế bào
quanh mạch. Tiếp theo đó các trường hợp tương tự cũng được báo cáo. Hiện
nay, u tế bào quanh mạch u mỡ (lipomatous hemangiopericytoma) được công
nhận là một biến thể của u xơ đơn độc có dị sản tế bào mỡ [23]. Các khối u

xơ đơn độc dạng mỡ có ranh giới rõ, ở sâu hoặc ngay trên bề mặt. Các vị trí
đã được báo cáo có u bao gồm màng phổi, trung thất, tuyến giáp và ổ mắt; tuy
nhiên các mô mềm sâu ở sau phúc mạc và đùi lại là vị trí hay gặp nhất [24].
Giống với u xơ đơn độc thể kinh điển, thể giàu tế bào mỡ điển hình xảy ra ở
người trung niên, nam giới hay gặp hơn nữ giới [7].
Mô bệnh học, u xơ đơn độc dạng mỡ rất giống với u xơ đơn độc thể giàu
tế bào ngoại trừ có rất nhiều tế bào mỡ trưởng thành. Bộc lộ hóa mô miễn
dịch của biến thể này tương tự thể kinh điển. Thành phần tế bào thoi không
phải tế bào mỡ dương tính với CD99, trong khi đó tỉ lệ dương tính với CD34
thấp hơn (75% các trường hợp). Dương tính ổ với SMA và EMA cũng được
báo cáo trong một nhóm nhỏ các trường hợp [25].
Chẩn đoán phân biêt chính của u xơ đơn độc thể mỡ là u cơ mỡ mạch. U
này bao gồm cac tế bào mỡ kết hợp với các tế bào thoi hoặc dạng biểu mô vây
quanh các mạch máu. Các tế bào u bộc lộ đa dạng với SMA, HMB-45,
Melan-A và âm tính với CD34. Các chẩn đoán phân biệt khác cần được cân
nhắc là u cơ mỡ và sacôm mỡ mất biệt hóa độ thấp và sacôm mỡ biệt hóa
caọ/u mỡ không điển hình. U cơ mỡ điển hình thường xuất hiện ở khung chậu
phụ nữ, được cấu tạo gồm các tế bào mỡ trưởng thành kết hợp với các tế bào
cơ trơn biệt hóa cao. Những tế bào cơ trơn này dương tính với SMA, desmin
và cadesmon. Sacôm mỡ có các tế bào mô đệm không điển hình nở rộng với
nhân tăng sắc và đặc biệt chúng dương tính với MDM2 và CDK4 [7].


15
Mặc dù u xơ đơn độc dạng mỡ thường có đặc điểm mô học lành tính và
tiến triển lâm sàng tốt nhưng thi thoảng có những trường hợp ác tính trên mô
học và lâm sàng. Kinh nghiệm còn giới hạn, thể này ác tính có tiêu chuẩn gần
như tiêu chuẩn ác tính của thể kinh điển. Thêm vào đó, thấy sự xuất hiện của
nguyên bào mỡ và các vùng rất giống với sacôm mỡ biệt hóa cao hay u mỡ
không điển hình. Vây nên chúng còn được gọi u xơ đơn độc ác tính có biệt hóa

sacôm mỡ [15].
1.5. Hóa mô miễn dịch
1.5.1. Các marker dương tính với u xơ đơn độc
CD34
Marker hóa mô miễn dịch dương tính mạnh và quan trọng nhất được sử
dụng đầu tay trong chẩn đoán u xơ đơn độc là CD34 [6]. CD34 là một
phosphoglycoprotein vận chuyển màng, có trọng lượng phân tử 115kDa. Mặc
dù cấu trúc của CD34 được nghiên cứu nhiều và hiểu biết rất rõ nhưng sự
hiểu biết về chức năng của nó còn nhiều hạn chế. Đầu tiên CD34 được biết
đến là một marker của tế bào mầm, tế bào gốc của hệ tạo huyết nhưng ngày
nay CD34 được dùng với vai trò là marker của rất nhiều loại tế bào khác
không thuộc hệ tạo huyết như tế bào nội mô mạch máu , nguyên bào xơ phôi
thai, tế bào mô đệm trung mô, tế bào tua nhánh kẽ và progenitor biểu mô [26].
Mặc dù độ đặc hiệu của CD34 với u xơ đơn độc rất thấp vì nó bộc lộ ở nhiều
loại u khác nhưng lại có độ nhạy rất cao 95 đến 100% với u xơ đơn độc.
Chính vì vậy gọi một u là “u xơ đơn độc” cần CD34 dương tính. Chỉ ngoại trừ
các trường hợp u xơ đơn độc mất biệt hóa và ác tính có tỉ lệ CD34 dương tính
thấp hơn, nhưng vẫn là một marker quan trọng (83%) [27], [28]. Trong các
trường hợp như vậy, cytokeratin (CK) sẽ dương tính và CK dương tính kết
hợp với CD34 âm tính là một dấu hiệu cho khối u này là mất biệt hóa, ác tính
và có tiến triển nhanh, khi khối u đó vẫn được thừa nhận là u xơ đơn độc
nhưng có đặc điểm tế bào ác tính [29].


16
STAT6
Gen hòa nhập NAB2-STAT6 đặc hiệu cho u xơ đơn độc và việc phát
hiện gen hòa nhập này có thể giúp ích trong những trường hợp khó chẩn đoán.
Tuy nhiên, các xét nghiệm phân tử có giá rất đắt và không thể thực hiện rộng
rãi ở các phòng xét nghiệm. Chính vì vậy, hiện nay việc sử dụng marker hóa

mô miễn dịch STAT6 thay thế cho xét nghiệm phân tử để phát hiện gen hòa
nhập NAB2-STAT6 được đưa vào ứng dụng lâm sàng. Phản ứng miễn dịch
nhân STAT6 mạnh có độ nhạy và độ đặc hiệu cao với u xơ đơn độc [4].
Bằng việc sử dụng marker này, u xơ đơn độc có thể được chẩn đoán
phân biệt một cách chính xác với các khối u khác có đặc điểm mô học giống.
Nhuộm STAT6 dương tính nhân mạnh và lan tỏa có độ đặc hiệu cao với u xơ
đơn độc, dương tính hơn 90% các trường hợp. Dưới 10% các u tế bào hình
thoi ở các vị trí khác của cơ thể có dương tính với STAT6 nhưng hầu hết các
trường hợp đó không dương tính mạnh và lan tỏa như u xơ đơn độc [5].
Bcl 2
The gen ung thư B-cell leukemia/lymphoma bcl2 được xác nhận lần đầu
tiên tại điểm cắt chuyển đoạn t(14; 18)(q32;q21), bất thường nhiễm sắc thể
được tìm thấy trong phần lớn u lympho nang. Sự liền kề cuả gen chuỗi nặng
immunoglobulin trên nhiễm sắc thể 14 với bcl2 gây ra tăng hàm lượng protein
bcl2 làm tăng thời gian sống của tế bào do ngăn cản tế bào chết theo chương
trình. Thêm vào đó, bcl2 còn được phát hiện trong nhiều rối loạn tăng sinh
lympho không có bất thường nhiễm sắc thể này [30], [31].
Ở mô bình thường của người trưởng thành, bcl-2 bộc lộ ở quần thể tế
bào không tăng sinh, bao gồm thần kinh ngoại vi và não; các mô tự tái tạo,
như dòng tủy ṭạo huyết; biểu mô ruột non, da; biểu mô tuyến phụ thuộc yếu tố
phát triển hoặc hormon, ví như vú, tiền liệt tuyến, tuyến giáp và nội mạc tử
cung. Bcl-2 cũng bộc lộ trong rất nhiều u ác tt́inh không thuộc hệ tạo huyết,


17
một số u thần kinh và u tế bào hắc tố, nhưng có rất ít thông tin về bộc lộ của
nó trong các u mô mềm [32].
Giống như CD 34, Bcl 2 không đặc hiệu nhưng có độ nhạy rất cao với u
xơ đơn độc. Ở nhiều vị trí của cơ thể, Bcl-2 được báo cáo dương tính trong
50-100% các u xơ đơn độc [6].

Các maker khác
CD99 dương tính 70% các trương hợp, đặc biệt ở các thể xơ. Một nhóm
nhỏ u dương tính với EMA (30%), SMA (20%). TLE1 dương tính yếu trong
mốt số trường hợp. Rất hiếm có trường hợp dương tính ổ với protein S-100
hoặc desmin và các u hầu hết âm tính với keratin [3], [7].
1.5.2. Các marker hóa mô miễn dịch dự báo tiến triển và tiên lượng trong u
xơ đơn độc
P53, p16 là những marker hóa mô miễn dịch dùng để tiên lượng tiến
triển của u xơ đơn độc. Tuy nhiên hiện nay, có rất ít báo cáo, nghiên cứu về
việc sử dụng cũng như giá trị của các marker này. Chính vì vậy chúng vẫn
chưa được chấp nhận rộng rãi.
Ki-67 cao có tiên lượng tồi, với ki-67 ≥ 10% được xếp vào nhóm u xơ
đơn độc ác tính
P53 trong tiên lượng u xơ đơn độc
P 53 có chức năng chính là đàn áp khối u, nhưng cũng liên quan đến quá
trình sinh lý bao gồm chuyển hóa tế bào, hô hấp ty thể, sự tự tiêu, liên kết tế
bào và duy trì phát triển tế bào gốc [33]. P53 trong tế bào thay đổi theo tình
trạng sinh lý và mô bệnh. Khi không có stress tế bào, nó duy trì ở mức thấp,
qua sự dáng hóa và phiên mã qua trung gian MDM2 và MDM4 [33]. Mức độ
thấp duy trì chức năng sinh lý của protein, và có mặt trong tế bào biểu mô qua
hóa mô miễn dịch. Trong sự tương phản, p53 tăng như kết quả tình trạng ác
tính và dấu hiệu phá hủy, thông qua cả trở tương tác với MDM2 và MDM4


18
[33]. Đột biến tại gen p53 cũng ảnh hưởng tới protein p53, đột biến cắt đoạn
dẫn đến nồng độ p53 thấp, trong khi các đột biến khác dẫn đến thay đổi hình
dáng protein p53 mà không tương tác với MDM2, và vì vậy tích tụ nồng độ cao
trong tế bào.
Hàm lượng p53 trong tế bào có thể được đánh giá bằng hóa mô miễn

dịch, hàm lượng thấp thì dương tính yếu. Các đột biến cắt cụt dẫn đến hóa mô
miễn dịch âm tính, trong khi đó các đột biến khác ngăn cản p53 tương tác với
MDM2 do đó tích tụ trong tế bào hàm lượng lớn và xuất hiện dương tính
mạnh hóa mô miễn dịch [34].
Bộc lộ hóa mô miễn dịch p53 được đánh giá trong tổng số 176 trường hợp
u xơ đơn độc- bao gồm 70 trường hợp có mô học ác tính [35]. Sự bộc lộ p53
có mối liên quan với sự xuất hiện các đặc điểm mô học ác tính và tổng thể xấu
hơn, thời gian sống không bệnh ngắn hơn ở phân tích đơn biến đa biến ngẫu
nhiên; trong khi đó p53 hầu như âm tính ở các u lành tính. Thêm vào đó, dương
tính p53 cũng được thấy xuất hiện trong một số u xơ đơn độc mất biệt hóa,
càng chứng tỏ vai trò phá hủy đàn áp u trong sự phát triển u [36].
U xơ đơn độc mất biệt hóa được báo cáo là một yếu tố tiên lượng tồi
[37]. Có báo cáo bộc lộ P53 và mất bộc lộ CD34 trong những u xơ đơn độc
mất biệt hóa [38]. Bên cạnh đó, Ki67 tăng trong u xơ đơn độc mất biệt hóa
[37], [38].
P16 trong tiên lượng u xơ đơn độc
Protein p16 là một chất ức chế cyclin-dependent kinase (cdk). P16 kìm
hãm chu trình tế bào do khử hoạt tính cdks- protein tiêu diệt u. Mất chức năng
gen p16 được báo cáo trong nhiều ung thư ở người. Trong một nghiên cứu,
bộc lộ hóa mô miễn dịch p16 được đánh giá ở 15 trường hợp u xơ đơn độc,
bao gồm 4 trường hợp ác tính. Trong nghiên cứu đó, p16 âm tính có liên quan
với tỉ lệ tái phát thấp [39].


19
1.6. Sinh học phân tử
U xơ đơn độc có mối liên quan mật thiết với sự hòa nhập gen NGFI-A
binding protein 2 (NAB2)-signal transducer and the activator of transcription
(STAT6) xuất phát từ sự tái tổ hợp trong nhánh dài nhiễm sắc thể trên đoạn
12q13. Sự phát hiện hòa nhập gen NAB2-STAT6 trong hầu hết các trường

hợp u xơ đơn độc gợi ý chắc chắn rằng: gen hòa nhập này đã góp phần vào
nguyên nhân phát sinh u [40]. Bây giờ, sự hòa nhập gen NAB2-STAT6 đã
được công nhận là một tiêu chuẩn về mặt phân tử của u xơ đơn độc [41]. Sự
hòa nhập NAB2-STAT6 dẫn đến sự hoạt hóa early growth respone 1 (EGR1)
và hủy bỏ bản ghi của gen đích phụ thuộc EGR1 và kết quả là sự khởi đầy
tiến triển của u xơ đơn độc [28].
Nghiên cứu gần đây về u xơ đơn độc đã nhận thấy rằng các loại hòa
nhập gen NAB2-STAT6 khác nhau có mối liên quan với các nhóm bệnh học
lâm sàng khác nhau của u xơ đơn độc. Barthelmeβ và cộng sự đã nghiên cứu
và nhận thấy rằng những u xơ đơn độc có NAB2ex4-STAT6ex16/17, loại hòa
nhập phổ biến nhất, tương ứng với các u xơ đơn độc phổi màng phổi có xơ
hóa lan tỏa, thiên hướng lành tính và thường xảy ra ở người già (độ tuổi 70).
Trong khi đó, những u xơ đơn độc có hòa nhập NAB2ex6-STAT6ex16/17,
loại hòa nhập phổ biến thứ hai, lại được thấy chủ yếu ở nhóm bệnh nhân trẻ
tuổi hơn (độ tuổi 50) và thường xuất hiện điển hình ở mô mềm sâu với tiển
triển lâm sàng theo hướng xấu hơn. Phân tích đánh giá bộc lộ gen đã nhận
thấy hòa nhập gen NAB2-STAT6 đã làm thay đổi chức năng của phiên mã
đồng ức chế NAB2, mà đóng vai trò quan trọng điều hòa yếu tố phiên mã
EGR1. Các khối u đơn độc cho thấy là thay đổi đích của gen ERG1 và các
gen khác. Các thay đổi thứ phát, cụ thể là mất 13q và 14q cũng được xác định.
Tuy nhiên, gen thứ cấp như FISH và RT-PCR không được ứng dụng trong
thực tế lâm sàng. Bởi vì FISH chỉ có thể nhận biết được một phần nhỏ các
trường hợp có hòa nhập gen và sự kết hợp nhiều primer cần được nhận biết ở
tất cả các bản ghi có hòa nhập dựa vào RT-PCR [1].


20
U xơ đơn độc có những đặc điểm riêng về tổ chức của u trong sự riêng
biệt của nhóm gen khác với các u liên kết khác.Bertucci và cộng sự đã chỉ ra
u xơ đơn độc thể hiện một nhóm gen gần với các gen đơn giản hơn là phức

hợp gen của sacôm mô mềm. U xơ đơn độc chứa đựng một tỉ lệ cao (xấp xỉ
30%) gen để phân biệt với sacôm mô mềm, hầu hết không có ADN thay thế.
Một trong các gen bộc lộ quá mức nhất trong u xơ đơn độc mã hóa ALDH tế
bào mầm, trong khi rất nhiền loại khác cũng liên quan với tế bào mầm. Các
gen khác của u xơ đơn độc mã hóa các đích mục điều trị bao gồm RTKs
(EGFR, FGFR1, ERBB2, DDR1 và JAK2), histone deacetylase hoặc retinoic
acid receptor. Hajdu và cộng sự đã phát hiện ra IGF2 trong u xơ đơn độc kiên
quan đến một khả năng sao chép (LOI). LOI trong u xơ đơn độc thể hiện mức
IGF2 cao dẫn đến hạ đường huyết. Mặc dù sự tìm kiếm bộc lộ các gen mã
hóa RTKs, nhóm này được thấy rằng chúng không có liên quan với hoạt động
những đột biến kinases. Rất nhiều yếu tố phát triển đã được chỉ ra có sự bộc
lộ quá mức trong hầu hết u xơ đơn độc ở một loạt mô lớn và tăng số lượng
các yếu tố bộc lộ quá mức liên quan đến hoạt hóa con đường AKT. Các u xơ
đơn độc tăng mật độ tế bào khu trú thấy có liên quan với yếu tố phát triển nội
mô mạch máu VEGF (32% vs 8%) và PDGFR α được so sánh với các khối u
không di căn (75% vs 31%), mặc dù không một yếu tố nào được đánh giá là
dấu hiệu tiên lượng ở các tân sản nguyên phát [39].
1.7. Điều trị và tiên lượng
Khi u khu trú, phẫu thuật cắt bỏ u thường là lựa chọn ưu tiên số một. Trong
phân tích hồi cứu về kết quả của bệnh nhân u xơ đơn độc được điều trị ban đầu
bằng phẫu thuật cho thấy kết quả lâu dài có thể đạt được sau khi cắt bỏ hoàn
toàn, với thời gian sống thêm 5 năm đạt tới 79 - 100% bệnh nhân [42], [43],
[44]. Bệnh nhân phẫu thuật không hoàn toàn trong bước điều trị ban đầu có tiên
lượng xấu hơn, với thời gian sống thêm 10 năm khoảng 50%.