ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa TRỊ VINORELBIN kết hợp TRASTUZUMAB TRONG UNG THƯ vú DI căn có HER2 DƯƠNG TÍNH tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

VŨ THỊ TRANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ VINORELBIN KẾT HỢP
TRASTUZUMAB TRONG UNG THƯ VÚ DI CĂN
CÓ HER2 DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN K

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

VŨ THỊ TRANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ VINORELBIN KẾT HỢP
TRASTUZUMAB TRONG UNG THƯ VÚ DI CĂN
CÓ HER2 DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN K
Chuyên ngành : Ung thư
Mã số
: 60720149

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. Lê Thanh Đức

HÀ NỘI - 2018


CHỮ VIẾT TẮT
AIs
AJCC
BN
CR
CS
CT
ĐMH
EGFR
ER
ESMO
FISH
GnRH
HER2
IHC
KTĐD
MRI
MBH
NCCN
OR
PD
PR
PR
SD

TPDC
TTNT
UTBM
UVT
WHO

Aromatase Inhibitors-Các chất ức chế men Aromatase
American Joint Comminee on Cancer-Uỷ ban liên hợp ung thư
Hoa Kỳ
Bệnh nhân
Complete Response-Đáp ứng hoàn toàn
Cộng sự
Computed Tomography-Cắt lớp vi tính
Độ mô học
Epidermal Growth Factor-Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô
Estrogen Receptor-Thụ thể Estrogen
European Society for Medical Oncology-Hiệp hội nội khoa ung
thư Châu Âu
Fluorescence in situ Hybridization-Lai tại chỗ gắn huỳnh quang
Gonadotropin-releasing Hormone-Hóc môn Gonadotropin
Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Thụ thể yếu tố phát
triển biểu bì người số 2.
Immunohistochemistry-Hóa mô miễn dịch
Kháng thể đơn dòng
Maginetic Resonnace Imaging-Cộng hưởng từ
Mô bệnh học
National Comprehensive Cancer Network-Mạng lưới ung thư
Hoa Kỳ
Overall response-Đáp ứng toàn bộ
Progressive disease-Bệnh tiến triển

Progesterone Receptor-Thụ thể Progesterone
Partial response-Đáp ứng một phần
Stable disease-Bệnh ổn định
Tái phát di căn
Thụ thể nội tiết
Ung thư biểu mô
Ung thư vú
World Health Organization-Tổ chức Y tế thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẦN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................3
1.1. Dịch tễ học..............................................................................................3
1.2. Sinh bệnh học ung thư vú.......................................................................4
1.3. Chẩn đoán ung thư vú.............................................................................4
1.3.1. Chẩn đoán xác định..........................................................................4
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn: theo hội liên hiệp ung thư Hoa Kỳ AJCC năm 2010......4
1.3.3. Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch.................5
1.4. Quan điểm hiện đại về phân nhóm của UTV..........................................6
1.4.1. Hệ thống phân nhóm mới của UTV.................................................6
1.4.2. Ứng dụng phân loại mới trong điều trị hệ thống..............................7
1.5. Chẩn đoán UTV giai đoạn muộn, TPDC................................................7
1.5.1. Đặc điểm lâm sàng...........................................................................7
1.5.2. Đặc điểm cận lâm sàng.....................................................................7
1.5.3. Các vị trí tái phát thường gặp trong UTV........................................9
1.6. Điều trị UTV.........................................................................................10
1.6.1. Điều trị phẫu thuật..........................................................................11
1.6.2. Điều trị tia xạ..................................................................................11
1.6.3. Điều trị hệ thống.............................................................................11

1.7. Điều trị hệ thống ung thư vú, giai đoạn muôn, tái phát di căn..............11
1.7.1. Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính.......................................12
1.7.2. Bệnh nhân triple negative...............................................................13
1.7.3. Bệnh nhân có Her-2/neu dương tính:.............................................13
1.8. Các nghiên cứu trong và ngoài nước....................................................17
1.9. Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu................................................19
1.9.1. Vinorelbine ....................................................................................19
1.9.2. Trastuzumab ..................................................................................21
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............24
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................24
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân......................................................24
2.1.2. Tiêu chuẩn về thuốc nghiên cứu.....................................................25


2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................25
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................25
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu......................................................................25
2.2.3. Thời gian nghiên cứu......................................................................25
2.2.4. Cách chọn mẫu...............................................................................26
2.2.5. Phương pháp thu thập số liệu.........................................................26
2.3. Các bước tiến hành...............................................................................26
2.3.1. Các thông tin chung ban đầu..........................................................26
2.3.2. Các thông tin giúp phát hiện, đánh giá TPDC................................27
2.3.3. Các bước điều trị............................................................................28
2.3.4. Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính............................................28
2.4. Phân tích và xử lý số liệu......................................................................29
2.5. Khống chế sai số...................................................................................30
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................30
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..........................................32

3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng UTV TPDC.................................32
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng...............................................32
3.1.2. Một số yếu tố liên quan đến tái phát di căn....................................36
3.2. Đánh giá kết quả của phác đồ điều trị...................................................38
3.2.1. Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị...............................................................38
3.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan....................39
3.3. Đánh giá độc tính của phác đồ hóa chất...............................................41
Chương 4: DỰ KIẾN KẾT LUẬN.................................................................43
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.....................................................43
4.2. Đánh giá kết quả điều trị.......................................................................43
4.3. Tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị................................43
DỰ KIẾN BÀN LUẬN...................................................................................43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:
Bảng 1.2:
Bảng 3.1.
Bảng 3.2.
Bảng 3.3:
Bảng 3.4:
Bảng 3.5:
Bảng 3.6:
Bảng 3.7:
Bảng 3.8:
Bảng 3.9.
Bảng 3.10:
Bảng 3.11:

Bảng 3.12:
Bảng 3.13:
Bảng 3.14:
Bảng 3.15:
Bảng 3.16:
Bảng 3.17:
Bảng 3.18:
Bảng 3.19:
Bảng 3.20:
Bảng 3.21:
Bảng 3.22:
Bảng 3.23:
Bảng 3.24:
Bảng 3.25:
Bảng 3.26:

Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013...................................6
Một số đơn chất và phác đồ phối hợp trong điều trị UTV TPDC......16
Đặc điểm về tuổi bệnh nhân........................................................32
Đánh giá ban đầu theo TNM.......................................................32
Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu.................................................33
Thời gian, vị trí xuất hiện tái phát di căn....................................33
Đặc điểm di căn xương...............................................................34
Đặc điểm di căn phổi..................................................................34
Đặc điểm di căn gan....................................................................35
Đặc điểm mô bệnh học và di căn hạch nách...............................35
Tình trạng TTNT và HER2.........................................................36
Nồng độ CA 15.3 khi xuất hiện tái phát di căn...........................36
Liên quan giữa vị trí u với tái phát di căn...................................36
Liên quan giữa kích thước, tính chất u và tình trạng hạch nách

với thời gian tái phát di căn.........................................................37
Liên quan giữa thể MBH và ĐMH với thời gian TPDC.............37
Liên quan giữa tình trạng TTNT và HER2 với thời gian TPDC.......37
Các phác đồ hóa chất được lựa chọn trong điều trị bổ trợ trước đó...38
Đánh giá đáp ứng cơ năng trên lâm sàng sau 3 đợt, 6 đợt, đến khi
bệnh tiến triển hoặc tử vong........................................................38
Đánh giá đáp ứng điều trị trên các tổn thương đích....................38
Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị...........................................39
Thay đổi nồng độ CA 15.3 trước và sau điều trị.........................39
Liên quan giữa đáp ứng điều trị với TTNT và HER2.................39
Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với độ mô học..............................40
Liên quan giữa tỷ lệ đáp ứng với số lượng vị trí di căn..............40
Độc tính trên hệ tạo huyết...........................................................41
Tỷ lệ độc tính trên gan, thận.......................................................42
Tỷ lệ độc tính trên một số cơ quan khác.....................................42
Tỷ lệ độc tính trên tim mạch.......................................................42


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới........................................3
Hình 1.2. Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới.............................3


PHỤ LỤC
Các chỉ tiêu, têu chuẩn dùng trong nghiên cứu
1. Đánh giá toàn trạng theothang điểm ECOG
2. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RICIST 1.1
3. Phân độ độc tính của thuốc theo tiêu chuẩn của WHO
4. Tiêu chuẩn phân loại TNM và giai đoạn (theo AJCC 2010)

5. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ suy tim theo NYHA (New York Heart
Association)
6. Thang điểm đánh giá đau


1

ĐẶT VẦN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư (UT) phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều
nước trên thế giới và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư nhiều nhất ở phụ
nữ. Theo GLOBOCAN 2012, trên toàn thế giới có khoảng 1,67 triệu ca mới
mắc, và hơn 521 nghìn ca tử vong vì UTV (chiếm 25% tổng số bệnh nhân bị
UT và đứng thứ 5 trong số các nguyên nhân tử vong do UT), tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi là 39/100.000 phụ nữ [1], [2]. Ở Mỹ vào năm 2008 có 184.450
trường hợp mới mắc và 40.930 phụ nữ chết vì căn bệnh này [3].
Tại Việt Nam có 11.067 người mắc và 4.671 người tử vong do UTV
trong năm 2012, theo thống kê giai đoạn 2001-2004, tỷ lệ mắc UTV ở các
tỉnh phía Bắc là 19,6/100.000 dân, đứng đầu trong các loại UT ở nữ và ở các
tỉnh phía Nam là 16,3/100.000 dân đứng thứ hai sau ung thư cổ tử cung [4].
Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô ở người Her-2/neu là một thụ thể
tyrosine kinase, khuếch đại gen ERBB2 (gen mã hóa protein Her-2/neu), xuất
hiện trong khoảng 15-20% bệnh nhân UTV. Khi gen ERBB2 bị khuếch đại,
thụ thể Her-2/neu bộc lộ quá mức dẫn đến thúc đẩy quá trình phát triển tế bào,
ức chế quá trình chết theo chương trình và tăng cường quá trình sinh mạch
của khối u. Như vậy Her-2 dương tính liên quan đến bệnh có tiên lượng xấu
và là yếu tố quyết định đến điều trị đích với các thuốc kháng thụ thể yếu tố
phát triển biểu mô này [4], [5], [6]. Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ
hợp ở người gắn trực tiếp với vùng ngoại bào của protein Her-2/neu. Sự gắn
kết này tạo nên phức hợp kháng nguyên-kháng thể hoạt hóa quá trình gây độc
qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể qua đó tiêu diệt tế bào ung thư [7].

Trastuzumab đã được FDA chứng nhận trong điều trị bổ trợ, tân bổ trợ
cũng như trong điều trị UTV giai đoạn muộn, tái phát di căn. Việc sử dụng
trastuzumab trong điều trị UTV TPDC có Her-2/neu dương tính đạt được kết
quả đáng khích lệ. Các nghiên cứu đều khẳng định vai trò của trastuzumab


2

trong việc làm tăng thời gian sống không tiến triển là 7,4 tháng cao hơn có ý
nghĩa so với nhóm không được điều trị bằng trastuzumab là 4,6 tháng
(p<0,001). Thời gian sống toàn bộ ở 2 nhóm tương ứng là 25,1 tháng và 20,3
tháng (với p=0,046). Như vậy trastuzumab không chỉ cải thiện thời gian sống
không tiến triển mà còn cải thiện cả thời gian sống toàn bộ ở bệnh nhân UTV
TPDC có Her-2/neu dương tính.
Trastuzumab phối hợp với taxan được coi là phác đồ chuẩn khi dùng
hóa chất kết hợp với trastuzumab trong UTV TPDC. Nghiên cứu HERNATA
so sánh giữa 2 phác đồ phối hợp trastuzumab với docetaxel và trastuzumab
với vinorelbine cho thấy thời gian đến khi bệnh tiến triển và thời gian sống
thêm toàn bộ không có sự khác biệt ở 2 nhóm. Trong khi đó tỷ lệ bệnh nhân bị
gián đoạn do độc tính ở 2 nhóm lần lượt là 20,1% và 6,5% với p<0,001. Các
độc tính: hạ bạch cầu độ 3,4; sốt hạ bạch cầu; nhiễm trùng; bệnh thần kinh;
rối loạn móng và phù nề gặp nhiều hơn ở nhóm phối hợp với docetaxel. Như
vậy có thể xem xét phối hợp vinorelbine với trastuzumab như một điều trị cho
UTV TPDC thay thế tiềm năng tốt [5].
Trastuzumab đã được đưa vào Việt Nam từ năm 2006, nhưng trên thực tế
số lượng bệnh nhân được điều trị với trastuzumab còn không nhiều do giá
thành thuốc cao, liên quan đến độc tính tim mạch. Phác đồ phối hợp
vinorelbine với trastuzumab đã được đưa vào trong điều trị UTV TPDC
nhưng chưa có nhiều nghiên cứu về kết quả cũng như độc tính của phác đồ
này. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Đánh giá kết quả hóa trị

Vinorelbine kết hợp Trastuzumab trong ung thư vú di căn có Her2 dương
tính tại Bệnh viện K “ với các mục tiêu sau:
Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú tái
phát di căn sau điều trị.
Đánh giá đáp ứng và độc tính của phác đồ hóa trị Vinorelbine kết hợp
với Trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học
UTV là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất và là nguyên nhân gây tử
vong thứ hai sau ung thư phổi. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi theo vùng miền khác
nhau trên thế giới với tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Mỹ, Bắc Âu, Tây Âu,
Australia (trên 80/100.000 dân), trong khi đó Châu Á, Africa có tỷ lệ mắc
thấp nhất (dưới 40/100.000 dân) [1]

Hình 1.1. Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới

Hình 1.2. Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới


4

Tại Việt Nam, Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận UTV ở Hà Nội giai
đoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân,
đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [6].
1.2. Sinh bệnh học ung thư vú

Tế bào ung thư nguyên phát từ tiểu thùy tiếp tục phát triển lan sang mô lân
cận, phá vỡ tổ chức tuyến vú bình thường. Khi tế bào ung thư theo mạch bạch
huyết nông sẽ di căn đến các chặng hạch, theo đường máu sẽ di căn đến các cơ
quan khác nhau như: gan, não, phổi... đây là cơ sở của việc điều trị toàn thân [7].
Những tiến bộ về sinh học phân tử trong những năm gần đây đã chỉ rõ
được một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển ung thư vú như: thụ thể nội
tiết Estrogen (ER) và Progesterone (PR), thụ thể yếu tố phát triển biểu mô
Her2/neu, chỉ số tăng sinh mạch Ki67, gen ung thư (BRCA1, BRCA2) và
nhiều yếu tố khác [8], [9].
Khoảng 15-20% BN có khuếch đại thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her2/neu, những bệnh nhân này có tiên lượng xấu nếu không được điều trị thuốc
kháng thể đơn dòng (KTDD) và hóa chất toàn thân, đặc biệt trên nhóm có
TTNT âm tính.
1.3. Chẩn đoán ung thư vú
1.3.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán UTV dựa trên ba phương pháp kinh điển bao gồm: thăm khám
lâm sàng, kết quả xét nghiệm tế bào và chụp X quang tuyến vú. Nếu cả 3 phương
pháp này cùng cho kết quả ung thư thì đủ bằng chứng để chẩn đoán xác định
UTV. Nếu một trong 3 phương pháp trên nghi ngờ phải sinh thiết tức thì để chẩn
đoán xác định hoặc sinh thiết 48 giờ (sinh thiết kim, sinh thiết mở) [10], [4].
Sinh thiết u vú làm giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác
định ung thư vú đánh giá tình trạng TTNT (ER, PR) và Her-2/neu, Ki67, P53
nhằm lập kế hoạch điều trị và tiên lượng [7].
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn: theo hội liên hiệp ung thư Hoa Kỳ AJCC năm
2010 [11].


5

Đánh giá giai đoạn bệnh giúp cho việc lựa chọn phương pháp điều trị
phù hợp, hiệu quả đối vơi từng bệnh nhân, so sánh được kết quả trước và sau

điều trị cũng như cung cấp thông tin để tiên lượng bệnh.
1.3.3. Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch.
1.3.3.1. Mô bệnh học: Theo phân loại của tổ chức y tế thế giới 1982 [8].
- Ung thư biểu mô không xâm nhập
- Ung thư biểu mô xâm nhập:
Trong đó thể MBH hay gặp nhất là UTBM xâm nhập chiếm >80% và
chủ yếu là UTBM thể ống xâm nhập [8], [7].
1.3.3.2. Độ mô học. Phân loại theo Elston Ellis [12].
G1: Biệt hóa cao
G2: Biệt hóa vừa
G3: Kém biệt hóa
Gx: Không rõ độ biệt hóa
1.3.3.3. Hóa mô miễn dịch
Bên cạnh việc đánh giá tình trạng thụ thể nội tiết ER, PR, còn đánh giá
các yếu tố có giá trị khác như Her-2/neu, P53, Ki67 bằng nhuộm HMMD để
có một phác đồ điều trị cũng như tiên lượng bệnh chuẩn [13].
Hiện nay trên thế giới có 2 phương pháp đánh giá mức độ bộc lộ của
Her-2/neu một cách rộng rãi đó là : phương pháp nhuộm hóa mô niễn dịch
(IHC) đánh giá mức độ biểu hiện protein, là phương pháp bán định lượng
đánh giá mức độ bộc lộ yếu tố phát triển Her-2/neu qua thang điểm (0, 1+, 2+,
3+) và phương pháp lai huỳnh quang tại chỗ FISH là phương pháp định
lượng, đo được số lượng bản sao chép gen Her-2/neu trên mối tế bào ung thư.
Một số phương pháp có thể thay thế là nhuộm huỳnh quang tại chỗ chất
nhiễm sắc (CISH) và phương pháp xác định thời gian thực phản ứng chuỗi
polymerase (RT-PCR).
Theo hướng dẫn của ASCO, tình trạng Her-2/neu cần phải được khẳng
định rõ ràng là dương tính, nghi ngờ hay âm tính dựa vào các dấu hiệu sau :


6

- Her-2/neu dương tính : IHC 3+ ; kết quả FISH >6,0 bản sao gen Her2/neu trên một nhân hoặc FISH ratio >2,2.
- Her-2/neu âm tính : IHC 0, 1+ ; kết quả FISH<4,0 bản sao gen Her2/neu trên 1 nhân hoặc FISH ratio <1,8.
- Her-2/neu nghi ngờ : IHC 3+ hoặc 2+ ; 4,0 bản sao gen Her-2/neu< kết
quả FISH <6,0 bản sao gen Her-2/neu trên 1 nhân hoặc 1,8< FISH ratio <2,2.
1.4. Quan điểm hiện đại về phân nhóm của UTV
1.4.1. Hệ thống phân nhóm mới của UTV
Các phân nhóm của UTV và ứng dụng trong thực hành lâm sàng cụ thể
như sau:
Bảng 1.1: Phân nhóm UTV theo St Gallen năm 2013
Phân loại

Tiêu chuẩn
Đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn sau:
ER (+) và PR (+) ≥20%
HER2 (-)
Nhóm Luminal A
Ki67 ≤ 14%
Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét nghiệm bộc lộ
gen (nếu làm được)
ER (+)
HER2 (-)
Và có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn sau:
HER2 (-) Ki67 cao >14%
Nhóm
PR (-) hoặc PRR (+)<20%
Luminal B
Yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét nghiệm sự bộc lộ
gen
ER (+)

HER2 (+)
HER2 bộc lộ quá mức (dương tính)
Ki67 bất kỳ
PR bất kỳ
HER2 bộc lộ quá mức
Nhóm HER2 (+)
ER và PR (-)
Nhóm Basal-like
ER và PR (-)
(Triple negative)
HER2 (-)
1.4.2. Ứng dụng phân loại mới trong điều trị hệ thống


7

Nhóm Luminal A: điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu hết
tất cả các bệnh nhân thuộc nhóm này. Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thể
được chỉ định trong các trường hợp xuất hiện yếu tố nguy cơ cao, độ mô học
khối u cao (độ III), các trường hợp hạch nách dương tính, kích thước u > 2cm,
bệnh nhân dưới 35 tuổi [14], [15].
Nhóm Luminal B – HER2 (-): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm này
là nội tiết kết hợp hóa chất [16], [15], [17], [18], [19].
Nhóm Luminal B – HER2 (+): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm này là
hóa chất kết hợp với kháng thể đơn dòng và nội tiết [16], [15], [17], [18], [19]
Nhóm HER2 (+) không thuộc Luminal: hóa chất kết hợp thuốc kháng
HER2, nhóm này có tiên lượng xấu [16], [15], [17], [18], [19].
Nhóm Basal-like (Triple negative): chỉ định điều trị hệ thống là hóa
chất. Nhóm này có tiên lượng xấu [16], [15], [17], [18], [19].
1.5. Chẩn đoán UTV giai đoạn muộn, TPDC

1.5.1. Đặc điểm lâm sàng [10], [7], [20].
- Triệu chứng lâm sàng của UTV TPDC rất đa dạng, một số bệnh nhân
có triệu chứng mơ hồ, không rõ ràng dễ nhầm với các bệnh lành tính hoặc
không có triệu chứng, cũng có thể là các triệu chứng biểu hiện ở cơ quan hay
vùng di căn tới.
1.5.2. Đặc điểm cận lâm sàng [10], [21], [7].
- Chẩn đoán tế bào học được làm từ những tổn thương tại chỗ, tại vùng
có thể khám thấy trên lâm sàng hay nhờ sự trợ giúp của chẩn đoán hình ảnh
với các tổn thương không sờ thấy trên lâm sàng.
- Các xét nghiệm đánh giá toàn thân:
+ Chụp phổi: phát hiện tổn thương di căn ở phổi. Hình ảnh di căn phổi
trên X quang phổi bao gồm: di căn thể thả bóng, di căn dạng hạt kê, di căn thể
nốt, di căn thể lưới ít gặp hơn. X quang phổi có thể cho hình ảnh về tràn dịch


8

màng phổi thể tự do hay khu trú.
+ Siêu âm ổ bụng: là phương pháp tốt, ít xâm nhập, quan sát tạng trong ổ
bụng, đặc biệt là khảo sát tạng đặc, hạch ổ bụng. Tuy nhiên, siêu âm bị hạn
chế khi bệnh nhân có chứa nhiều hơi trong các quai ruột, đồng thời phương
pháp này phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của người đọc.
+ Chụp cắt lớp vi tính (CLVT): Cho phép đánh giá chính xác hơn các tổn
thương nguyên phát, thứ phát và theo dõi đáp ứng điều trị. Hình ảnh di căn
phổi, màng phổi biểu hiện ở các nốt tổn thương hai phổi, mức độ tràn dịch
màng phổi, hạch trung thất nếu có.
+ Chụp cộng hưởng từ (MRI): Chụp MRI có thể có độ nhạy cao hơn
chụp CLVT trong chẩn đoán di căn gan. Các khối di căn biểu hiện bằng khối
u giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2.
+ Xạ hình xương: Sau khi tiêm Tc-99m-diphosphonaste vào cơ thể 2-6

giờ thì 50% liều sẽ hấp thu ở xương, sau đó sẽ thải trừ qua thận, thời gian bán
hủy ngắn 6 giờ. Tỷ số hấp thu chất đánh dấu của mô xương mềm sẽ tăng theo
thời gian, do đó người ta chọn thời điểm 2-3 giờ sau tiêm để khảo sát xạ hình
xương. Xạ hình xương có độ nhạy cao, tuy nhiên độ đặc hiệu thấp nên cần
phối hợp với lâm sàng, X quang, CLVT và MRI để có kết quả chính xác hơn.
+ PET/CT: là phương pháp mới có độ nhạy cao, cho phép đánh giá ung
thư nguyên phát và ung thư thứ phát trên tất cả các cơ quan. Do đó, PET/CT
cho phép đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, các vị trí di căn. Tuy nhiên
phương pháp này chưa được áp dụng rộng rãi do giá thành cao.
+ Chất chỉ điểm khối u CA15-3: chỉ điểm u không đặc hiệu, nên không
có giá trị cao trong UTV giai đoạn sớm, tuy nhiên có vai trò gợi ý bệnh tái
phát, tiến triển hoặc theo dõi điều trị UTV giai đoạn muộn.
+ Các xét nghiệm khác : để đánh giá toàn trạng bệnh nhân, chức năng
các cơ quan và khả năng tiếp nhận phương pháp điều trị.
1.5.3. Các vị trí tái phát thường gặp trong UTV


9

Di căn xương
Di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của vị trí di căn
do UTV, có khoảng 80% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ di căn xương [30].
Bệnh cảnh lâm sàng của di căn xương do UTV thường khá chậm, đặt
người bệnh vào tình trạng đau kéo dài và tàn tật [31].
Di căn phổi
Phổi là vị trí di căn thường gặp của UTV giai đoạn muộn. Di căn phổi có
thể gặp ở 6% bệnh nhân UTV lúc chẩn đoán và lên tới 60% lúc mổ tức thì.
Tổn thương di căn phổi thường là những khối u đặc nhỏ ở vùng ngoại vi của
phổi. Các tổn thương di căn thể đặc ở phổi thường không kèm theo xẹp phổi
hoặc hạch rốn phổi. Còn các tổn thương mới có vẻ giống như viêm phổi.

Chụp CT lồng ngực giúp chẩn đoán xác định và phân biệt với các tổn
thương lành tính, có thể xác định các tổn thương phổi ở vùng ngoại vi từ 23mm. Chẩn đoán tế bào học qua soi phế quản, dịch rửa phế quản hoặc chọc
hút xuyên thành ngực [32]. Tùy theo tình trạng bệnh, thể trạng bệnh nhân để
cân nhắc lựa chọn các phương pháp điều trị. Phẫu thuật cũng có thể được chỉ
định khi tổn thương di căn ổ đơn độc và ở vị trí có thể cắt bỏ được.
Di căn gan
Hơn 50% bệnh nhân UTV có di căn cuối cùng cũng có di căn gan. Suy
gan thứ phát do di căn gan là nguyên nhân chính gây tử vong ở 20% bệnh
nhân UTV [3], [5]. Nhìn chung di căn gan là một trong những chỉ điểm cho
thấy bệnh lan rộng. Điều trị hệ thống là phương pháp chính, tuy nhiên các
bệnh nhân có tổn thương gan còn khu trú có thể phẫu thuật cắt gan và còn hi
vọng kéo dài thời gian sống them [33].
Di căn não
Di căn não là một trong những tổn thương thường gặp của UTV di căn.
UTV di căn não chiếm 14-20%, đứng hàng thứ hai sau di căn não do ung thư
phổi. di căn não thường gặp ở phụ nữ tiền mãn kinh giai đoạn lan tràn, dường


10

như không có sự liên quan giữa kích thước, vị trí u hoặc số lượng hạch di căn
với di căn não. Tuy nhiên, các trường hợp bệnh nhân có TTNT âm tính
thường có di căn não nhiều hơn các bệnh nhân có TTNT dương tính. Các
bệnh nhân được điều trị bổ trợ bằng hóa chất hoặc nội tiết thì sự phát triển của
các ổ di căn thường chậm lại nhưng tỷ lệ sống thêm nói chung không cải thiện
nhiều [34].
Các vị trí di căn khác
Các vị trí di căn khác ít gặp hơn như di căn vú đối bên, hạch nách, hạch
thượng đòn cùng bên hay đối bên, tràn dịch màng bụng, màng phổi, màng
tim. Tùy thuộc vào vị trí và mức độ mà phương pháp xử trí là khác nhau.

Các trường hợp tái phát tại chỗ, tại vùng
Nếu chỉ tái phát tại chỗ, tại vùng đơn thuần thì có thể phẫu thuật cắt bổ
hoàn toàn tổn thương tái phát có thể phối hợp với tia xạ hoặc không. Các bệnh
nhân trước đó được phẫu thuật bảo tồn có thể tiến hành cắt tuyến vú toàn bộ.
Các phương pháp điều trị hệ thống sau khi điều trị tại chỗ được cân nhắc theo
từng trường hợp.
1.6. Điều trị UTV
Việc lập kế hoạch điều trị phải dựa vào mục đích điều trị, giai đoạn bệnh.
Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử mà trong nhưng năm gần
đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị UTV. Hiện nay có các phương pháp
điều trị UTV là: phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, nội tiết và liệu pháp sinh học. Có
thể nói UTV là loại ung thư mà có sự phối hợp điển hình giữa các phương
pháp điều trị [4].
Khoảng <1% bệnh nhân UTV là nam giới, nhìn chung, UTV ở nam được
điều trị giống như điều trị UTV ở phụ nữ đã mãn kinh [25].
1.6.1. Điều trị phẫu thuật


11

Phẫu thuật trong UTV cơ bản vẫn là cắt tuyến vú triệt căn cải biên, vét
hạch nách liền khối với thuyến vú. Đối với các trường hợp ở giai đoạn sớm,
nếu đáp ứng đầy đủ yêu cầu về chỉ định thì có thể tiến hành phẫu thuật bảo
tồn tuyến vú và vét hạch nách. Từ năm 2003 đến nay, việc không vét hạch
nách khi sinh thiết hạch cửa âm tính cho UTV giai đoạn sớm đã chính thức
được coi là một tiêu chuẩn trong điều trị.
1.6.2. Điều trị tia xạ
Xạ trị trong UTV là một phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng nhằm
kiểm soát tái phát. Xạ trị được coi là bắt buộc đối với những bệnh nhân phẫu
thuật bảo tồn vú, kích thước u vú lớn, hạch nách di căn.

1.6.3. Điều trị hệ thống
Các biện pháp điều trị hệ thống trong UTV phát triển mạnh mẽ trong
thời gian gần đây gồm: điều trị hóa chất với nhiều phác đồ hóa chất mới phù
hợp cho từng giai đoạn của bệnh, điều trị nội tiết với những bệnh nhân có
TTNT dương tính, liệu pháp nhắm trúng đích cũng mang lại hiệu quả cao với
những bệnh nhân có bộc lộ quá mức yếu tố phát triển biểu mô tuyến vú. Hiện
tai, UTV được chia thành nhiều phân nhóm dựa theo đặc tính sinh học của
khối u. Với việc áp dụng các kỹ thuật HMMD và sinh học phân tử, chỉ định
điều trị hệ thống cũng được chi tiết hơn cho từng phân nhóm [26], [27].
1.7. Điều trị hệ thống ung thư vú, giai đoạn muôn, tái phát di căn.
Bệnh nhân tái phát tại chỗ nếu phẫu thuật được thì nên phẫu thuật lấy
khối u tái phát. Nếu bệnh nhân chưa được xạ trị trước đó thì có thể bổ sung
bằng tia xạ. trường hợp không thể áp dụng các phương pháp điều trị tại chỗ
tại vùng thì chỉ định điều trị toàn thân.
Đối với UTV TPDC, điều trị hệ thống bằng hóa chất, nội tiết, sinh học


12

đóng vai trò chủ đạo. Mục đích của điều trị trong giai đoạn này là kéo dài thời
gian sống và cải thiện triệu chứng, chất lượng cuộc sống. Cân nhắc phác đồ
điều trị dựa trên tình trạng bệnh, thụ thể nội tiết, Her-2/neu, bệnh phối hợp và
cả mong muốn của người bệnh. Do đó việc xác định tình trạng ER/PR và Her2/neu qua sinh thiết tổn thương tái phát di căn giúp quyết định đến thái độ
điều trị [5]. Căn cứ vào tình trạng ER/PR và Her-2/neu để lựa chọn phương
pháp điều trị toàn thân trên các phân nhóm bệnh nhân UTV TPDC như sau:
1.7.1. Bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính:
Bệnh nhân có TTNT dương tính có thời gian sống không bệnh dài hơn,
biểu hiện bệnh thường âm thầm, di căn chủ yếu là xương và phần mềm, điều
trị nội tiết ngay từ đầu có thể đem lại hiệu quả bất chấp Her-2/neu dương tính
hay âm tính. Phương pháp điều trị này mang lại hiệu quả, ít độc tính và cho

chất lượng cuộc sống tốt hơn. Điều trị nội tiết nên được sử dụng cho những
bệnh nhân có TTNT dương tính, chỉ tổn thương ở xương, phần mềm hoặc
tạng nhưng số lượng và kích thước tổn thương nhỏ, bệnh tiến triển chậm,
không đe dọa đến tính mạng.
Trường hợp bệnh nhân có TTNT dương tính, Her-2/neu âm tính: hóa trị
được chỉ định khi bệnh nhân thất bại với điều trị nội tiết, hoặc có biểu
hiện triệu chứng rầm rộ. Lựa chọn ưu tiên cho những nhóm bệnh nhân
này là hóa trị nhóm anthracyclin hoặc taxan đơn độc hay phối hợp như
FAC, CEF, AC, EC, taxan phối hợp capecitabine hoặc gemcitabine, gần
đây paclitaxel phối hợp với bevacizumab được chứng minh là có hiệu
quả trong một số nghiên cứu. Bevacizumab kết hợp paclitaxel cần cân
nhắc đối với những bệnh nhân UTV TPDC chưa được hóa trị trước đó,
không có cục máu đông, xuất huyết não hoặc di căn não [5]. Phác đồ
hóa trị sử dụng để điều trị bổ trợ đóng vai trò quan trọng trong việc lựa


13

chọn các thuốc khi tái phát. Nhìn chung bệnh nhân không nên điều trị
lại những thuốc mà trước đây đã điều trị và không đem lại hiệu quả.
Tuy nhiên nếu thời gian sống không bệnh kéo dài hơn 12 tháng thì có
thể áp dụng lại phác đồ điều trị bổ trợ ban đầu, cần cân nhắc độc tính.
Trường hợp bệnh nhân có TTNT dương tính, Her-2/neu dương tính:
theo nhiều nghiên cứu cũng cho thấy điều trị nội tiết kết hợp với điều
trị đích cũng mang lại hiệu quả rất đáng kể cho những bệnh nhân thuộc
nhóm này.
1.7.2. Bệnh nhân triple negative (ER, PR, Her-2/neu âm tính):
Bệnh nhân thuộc nhóm này gặp khoảng 15% và thường gặp ở những đối
tượng chưa mãn kinh, người có đột biến gen BRCA1. Bệnh có tiên lượng xấu,
các thuốc điều trị rất hạn chế, bệnh tiến triển nhanh, thời gian tái phát, thời

gian sống không bệnh ngắn, dễ di căn đến tạng. Hiện tại không có khuyến cáo
đặc biệt về loại hóa trị nào điều trị cho nhóm này. Bevacizumab và hóa trị
nhóm taxan có thể là lựa chọn điều trị cho nhóm này.
1.7.3. Bệnh nhân có Her-2/neu dương tính:
1.7.3.1. Điều trị đích trong UTV TPDC có Her-2/neu dương tính.
Những bệnh nhân có khối u bộc lộ quá mức HER2 có thể được điều trị
bằng trastuzumab (phối hợp với hóa trị hoặc điều trị nội tiết). Các thuốc nhắm
trúng đích HER2 khác có thể được sử dụng như pertuzumab kết hợp
trastuzumab và hóa tri, lapatinib kết hợp hóa trị hoặc điều trị nội tiết, lapatinib
kết hợp với trastuzumab, lapatinib kết hợp trastuzumab và hóa chất, T-DM1
(trastuzumab-emtansine). Tuy nhiên cần cân nhắc giữa lợi ích với chi phí bởi
giá thành rất cao. Do đó trường hợp bệnh nhân không có đủ điều kiện kinh tế
thì hóa chất là phương pháp duy nhất cho đối tượng trên..


14

Vai trò của trastuzumab trong điều trị UTV TPDC có Her-2/neu
dương tính.
Bệnh nhân UTV TPDC có Her-2/neu dương tính khuyến cáo dùng liệu
pháp hướng Her-2/neu như một phần của điều trị, phần lớn kết hợp với hóa
trị. Tuy nhiên những bệnh nhân có TTNT dương tính có thể kết hợp với điều
trị nội tiết, đặc biệt với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ thấp.
Vai trò của các thuốc điều trị đích khác trong UTV TPDC có Her2/neu dương tính.
Thuốc ức chế thụ thể tyrosine kinase (lapatinib)
Lapatinib, viên uống hàng ngày là một lựa chọn khi phối hợp với
capecitabine trên bệnh nhân UTV di căn đã thất bại với trastuzumab.
Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)
Thuốc được chỉ định với UTV di căn trước đó đã được điều trị với
trastuzumab, vai trò của nó đã được khẳng định trong nhiều nghiên cứu.

Pertuzumab
Một nghiên cứu pha III đã cho thấy việc kết hợp giữa pertuzumab vào
phác đồ phối hợp trastuzumab với docetaxel mang lại lợi ích : cải thiện thời
gian sống thêm không tiến triển, cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ, cải
thiện tỷ lệ đáp ứng toàn bộ. Tuy nhiên phác đồ có pertuzumab cũng làm tăng
độc tính như : tỷ lệ ỉa chảy (67% so với 46%), hạ bạch cầu đa nhân trung tính
(53% so với 50%), ban (34% so với 24%), viêm niêm mạc (27% so với 20%),
hạ bạch cầu độ 3,4 (14% so với 8%), không quan sát thấy tăng độc tính trên
tim mạch. Mặc dù hiệu quả của pertuzumab mang lại là rất đáng kể nhưng
hiện tại pertuzumab vẫn chưa được phổ biến ở Việt Nam do : giá thành thuốc
quá cao mà vẫn chưa được nằm trong danh mục bảo hiểm y tế chi trả.
1.7.3.2. Các bước trong điều trị UTV TPDC
Trong điều trị bước 1[35].


15

Điều trị đích trong bước 1 UTV TPDC có thể có nhiều lựa chọn:
Trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansine (T-DM1).
Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh vai trò của trastuzumab trong
điều trị bước 1 UTV di căn và ngay cả bước 1 trong UTV TPDC sau khi đã
thất bại với điều trị bổ trợ bằng trastuzumab trước đó, giúp cải thiện thời gian
không tiến triển (PFS), thời gian sống toàn bộ (OS).
Theo hướng dẫn của Ý về điều trị UTV (AIOM-Associazione Italiana di
Oncologia Media) năm 2012 kết hợp trastuzumab với hóa chất (taxanes,
vinorelbine, capecitabine) là một điều trị bước 1 chuẩn cho UTV TPDC.
Theo NCCN 2014 đã chấp nhận cho việc sử dụng taxanes kết hợp với
trastuzumab và pertuzumab trong điều trị bước 1 UTV TPDC, ngay cả khi đã
thất bại với trastuzumab trong điều trị bổ trợ trước đó [36].
Trong điều trị bước 2 [37], [38].

Việc sử dụng trastuzumab trong điều trị bước 2 UTV TPDC vẫn mang
lại hiệu quả dáng kể với những bệnh nhân có Her-2/neu dương tính. Các thử
nghiệm lâm sàng cũng đã chỉ ra rằng có thể tiếp tục sử dụng trastuzumab đến
khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được.
Trong điều trị bước 2, sau khi đã thất bại với trastuzumab cũng có thể
dùng phác đồ: lapatinib kết hợp với capecitabine hoặc T-DM1. So sánh giữa 2
phác đồ này cho thấy: chúng đều cải thiện PFS và OS tuy nhiên hiệu quả của
T-DM1 vẫn vượt trội hơn so với lapatinib kết hợp với capecitabine với PFS
lần lượt là 9,6 tháng so với 6,4 tháng và OS là 30,9 tháng so với 25,1 tháng.
Trong các bước điều trị tiếp theo: vẫn cho thấy hiệu quả của trastuzumab
nói riêng và các thuốc điều trị đích nói chung. Nhưng cần xem xét lợi ích
sống còn với chi phí điều trị và độc tính [11].
Bảng 1.2: Một số đơn chất và phác đồ phối hợp trong điều trị UTV TPDC


16

(Theo ESMO guideline 2012 và NCCN guideline 2013)
Đơn chất
Nhóm Anthracycline

Phác đồ phối hợp
Hóa chất

Doxorubicin

CAF/FAC (Cyclophosphamide,

Pegy lated Liposonal-doxorubicin doxorubicin, fluorouracil)
Nhóm taxane

FEC (Fluorouracil, epirubicin,

Paclitaxel

cyclophosphamide)

Các thuốc ức chế chuyển hóa

AC (Doxorubicin, cyclophosphamide)

Capecitabine

EC (Epirubicine, cyclophosphamide)

Gemcitabine

CMF (Cyclophosphamide,

Các chất ức chế vi ống

methotrexate, fluorouracil)

Vinorelbine

Doxorubicin/ Capecitabine

Eribulin

Gemcitabine/ Paclitaxel

Các đơn chất khác

Paclitaxel/ Carboplatin

Carboplatin

Phác đồ sử dụng trong trường hợp

Cyclophosphamide

HER2 (+)

Docetaxel

Pertuzumab+Trastuzumab+Docetaxel

Ixabepilone

Pertuzumab+Trastuzumab+Paclitaxel

Epirubicin

TCH

Abraxane (nab-pacl

(Paclitaxel+Carboplatin+Trastuzumab)

taxel)

Trastuzumab/ Paclitaxel
Trastuzumab/ Docetaxel
Trastuzumab/ Vinorelbine
Trastuzumab/ Capecitabine
Trastuzumab/ Lapatinib

Lapatinib/ Capecitabine
Việc lựa chọn phác đồ đa hóa trị hay đơn hóa trị phụ thuộc vào đặc điểm
của tổn thương di căn, tính chất phát triển nhanh hay chậm của bệnh, đặc tính


17

sinh học khối u và thể trạng bệnh nhân [27].
1.8. Các nghiên cứu trong và ngoài nước.
Các nghiên cứu trên thế giới về điều trị UTV TPDC sử dụng
Trastuzumab phối hợp với vinorelbine [5].
Tương tự như nghiên cứu với docetaxel, các nghiên cứu tiền lâm sàng
cũng cho thấy tác động hiệp đồng giữa trastuzumab và vinorelbine.
+ Một số nghiên cứu pha II trên đối tượng bệnh nhân UTV TPDC sử
dụng phác đồ sau khi đã được điều trị với nhiều hóa trị trước đó :
Nghiên cứu pha II trên 40 bệnh nhân có Her-2/neu 2+ hoặc 3+ (IHC),
bệnh nhân được điều trị với trastuzumab liều khởi đầu 4mg/kg sau đó duy trì
2mg/kg hàng tuần phối hợp với vinorelbine 25mg/(điều chỉnh liều tùy thuộc
vào số lượng bạch cầu trung tính), cho kết quả rất ấn tượng, ORR trên tất cả
bệnh nhân là 75%, tỷ lệ hạ bạch cầu độ 3,4 nói chung cho tất cả các bệnh
nhân là 43%, biến cố tim mạch chỉ gặp ở bệnh nhân có hệ số tống máu thấp
trước đó hoặc những bệnh nhân có tổng liều tích lũy anthracyclin >240mg.
Một nghiên cứu pha II khác cũng thiết kế nghiên cứu tương tự tuy nhiên

liều vinorelbine 30mg/ kết quả đạt được với ORR là 78%, tác dụng không
mong muốn tương tự.
+ Một số nghiên cứu hiệu quả của phác đồ trong điều trị bước 1 ở bệnh
nhân ung thư vú di căn.
 Nghiên cứu pha II được tiến hành trên 54 bệnh nhân được điều trị
vinorelbine 25mg/phối hợp với trastuzumab 2mg/kg hàng tuần cho đối tượng
bệnh nhân có Her-2/neu 3+ (IHC) hoặc FISH dương tính, kết quả đạt được
không có sự khác biệt về ORR ở các nghiên cứu trước với ORR 68%.
 Một nghiên cứu pha II khác tương tự nhưng vinorelbine 30mg/, đối
tượng bệnh nhân bao gồm cả Her-2/neu 2+, kết quả ORR là 62,9%, tuy nhiên
độc tính huyết học độ 3,4 thường gặp với tỷ lệ 83%.
 Có một nghiên cứu pha II khác điều trị vinorelbine 30mg/ngày 1, 8
chu kỳ 3 tuần phối hợp với trastuzumab liều khởi đầu 8mg/kg, sau đó duy trì