Đánh giá hiệu quả của thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05% trong điều trị viêm kết mạc dị ứng mạn tính nặng

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm kết mạc mùa xuân (VKMMX) là một tình trạng viêm kết mạc dị ứng
mạn tính hai mắt. Bệnh thường gặp ở trẻ em trai, từ 8-12 tuổi. Ở những nước
nhiệt đới như Việt Nam, bệnh thường có xu hướng xảy ra quanh năm [41],
không như tên bệnh thường cho thấy bệnh nặng lên vào mùa xuân. Tuy không
phải là bệnh thường gặp, nhưng bệnh có thể ảnh hưởng đến giác mạc, với nguy
cơ gây giảm thị lực. Bệnh tự giới hạn khi trẻ đến tuổi dậy thì, nhưng trong giai
đoạn nặng, bệnh cũng gây cản trở không ít đến cuộc sống bệnh nhân. VKMMX
là một bệnh do phản ứng dị ứng qua trung gian IgE và tế bào lympho T hỗ trợ
Th2 (T helper 2) với những đáp ứng quá mẫn khác không đặc hiệu và chưa được
hiểu rõ [41]. Bệnh sinh liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm cả các dị nguyên
trong môi trường, khí hậu và di truyền.
Phương pháp điều trị chính gồm các thuốc kháng histamine, thuốc ổn định
dưỡng bào, thuốc kháng viêm non-steroid và thuốc nhỏ mắt corticoid. Trong giai
đoạn bệnh nặng hoặc có biến chứng giác mạc phải sử dụng các loại thuốc nhỏ
mắt corticoid. Tuy nhiên, việc sử dụng kéo dài các thuốc corticoid tại chỗ có thể
dẫn đến nhiều biến chứng như glôcôm do corticoid, đục thể thuỷ tinh, nhiễm
trùng thứ phát do ức chế miễn dịch tại chỗ và chậm lành vết thương. Bên cạnh
đó, có những bệnh nhân vẫn duy trì tình trạng bệnh hoạt tính dù đã được điều trị
tích cực bằng corticoid nhỏ mắt hoặc phụ thuộc corticoid. Do đó lựa chọn một
liệu pháp thay thế corticoid nhỏ mắt trong điều trị VKMMX ở những bệnh nhân
thể nặng là một nhu cầu bức thiết và đã được nhiều nơi trên thế giới nghiên cứu.


2

Cho đến trước năm 2003, chưa có thuốc nhỏ mắt nào có tác dụng ức chế miễn
dịch ngoại trừ corticoid. Cyclosporin A (CsA) là một chất điều hoà miễn dịch, có
tác dụng ức chế sự tăng sinh của tế bào lympho T CD4 bằng cách ức chế sự biểu

hiện của thụ thể interleukin-2 (IL2). CsA cũng có hiệu quả ức chế trực tiếp bạch
cầu ái toan và ức chế sự hoạt hoá tế bào mast và phóng thích các hoá chất trung
gian, những tác dụng rất quan trọng trong điều trị viêm kết mạc dị ứng. Thuốc
nhỏ mắt cyclosporin 1 - 2% hoà tan trong dầu bắp hoặc dầu thầu dầu đã được sử
dụng an toàn và hiệu quả trong điều trị các tình trạng dị ứng nặng, như là một
thuốc thay thế corticoid tại chỗ. Tuy nhiên, thuốc gây kích ứng nhiều cho bệnh
nhân và phải pha thuốc nhỏ mắt từ cyclosporine tiêm tĩnh mạch.
Tháng 12/2002, cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cho
phép sử dụng dung dịch thuốc nhỏ mắt dạng nhũ tương dầu trong nước
cyclosporin 0.05% (Restasis – Allergan) để điều trị khô mắt nặng có kết hợp yếu
tố viêm [55]. Đây là loại thuốc chứa cyclosporin đầu tiên được bào chế sẵn dưới
dạng nhỏ mắt sử dụng ở người. Nghiên cứu của các tác giả Akpek, Daniell,
Ozcan và Keklikci ứng dụng cyclosporine 0.05% trong điều trị các tình trạng
viêm kết mạc dị ứng nặng, trong đó có viêm kết mạc mùa xuân, và cho thấy
thuốc góp phần làm cải thiện triệu chứng bệnh nhân [6],[22],[32],[45].
Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của thuốc nhỏ mắt
cyclosporin 0.05% trong điều trị viêm kết mạc dị ứng mạn tính nặng, bao gồm
viêm kết mạc mùa xuân. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu
quả điều trị cyclosporin 0.05% trong điều trị bệnh lý viêm kết mạc mùa xuân thể
nặng, với hy vọng thuốc có thể thay thế được corticoid tại chỗ, giúp làm giảm
các nguy cơ cho bệnh nhân khi phải sử dụng corticoid nhỏ mắt kéo dài.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc nhỏ mắt
cyclosporine 0.05% trong điều trị viêm kết mạc mùa xuân thể nặng với các mục
tiêu sau:
1. Khảo sát các hình thái lâm sàng của viêm kết mạc mùa xuân ở mẫu

nghiên cứu.
2. Đánh giá hiệu quả của cyclosporine 0.05% trong việc cải thiện các
triệu chứng cơ năng và thực thể; cũng như giảm hoặc ngưng sử dụng
corticoid tại chỗ.
3. Đánh giá các tác dụng phụ của cyclosporine 0.05%.


4

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1

ĐẠI CƢƠNG VỀ KẾT MẠC VÀ BỆNH LÝ VIÊM KẾT MẠC

1.1.1. Giải phẫu học:
Kết mạc là màng nhầy mỏng trong suốt, có tên này là do nó nối nhãn cầu
với mi mắt. Kết mạc trải mặt sau mi mắt, rồi bẻ ngoặt ra trước trải lên bề mặt
nhãn cầu cho tới rìa, ở đây biểu mô kết mạc liên tục ra trước với biểu mô giác
mạc, tạo thành một cái túi - gọi là túi kết mạc - mở ra trước nơi khe mi và chỉ
đóng lại khi mắt nhắm. Nhiệm vụ của kết mạc là tạo một bề mặt trơn nhẵn cho
phép nhãn cầu chuyển động không bị ma sát. Tùy vị trí, người ta đặt tên kết mạc
mi, kết mạc nhãn cầu và kết mạc cùng đồ (hình 1.1) [4]

1. Rìa kết giác mạc
2. Kết mạc nhãn cầu
3. Kết mạc cùng đồ
4. Kết mạc mi
5. Điểm lệ dưới

6. Kết mạc tại bờ mi

Hình 1.1. Giải phẫu kết mạc (Nguồn: www.missionforvisionusa.org)


5

1.1.2. Mô học
Kết mạc được cấu tạo bởi lớp biểu mô chứa tế bào đài (tế bào nhờn) và lớp nhu
mô gồm có lớp dạng tuyến và lớp sợi.
1.1.2.1. Lớp biểu mô
Bắt đầu từ đường nối da niêm mạc nằm ở bờ sau các lỗ thoát của tuyến
sụn, gồm các tế bào trụ lát tầng không sừng hóa bề mặt và hầu hết các tế bào bề
mặt đều còn nhân. Tế bào đài xuất hiện mọi nơi trong kết mạc, kể cả nếp bán
nguyệt. Đó là những tế bào lớn, tròn hay bầu dục, giống như tế bào mỡ. Các tế
bào này hình thành từ lớp sâu nhất của kết mạc, ban đầu tròn rồi tiến ra bề mặt
trở nên lớn hơn và bầu dục nhưng vẫn còn bám vào màng đáy bởi những chồi
nhọn, để rồi bị hủy đi một khi phóng thích hết các chất nhờn (không giống tế bào
nhờn ở ruột). Tế bào đài là tuyến đơn bào thật sự, có tác dụng cung cấp chất
nhờn cho phim nước mắt, làm ướt và bảo vệ kết giác mạc.
1.1.2.2. Nhu mô kết mạc:
- Lớp dạng tuyến: mỏng 50 – 70 μm, phát triển phần lớn ở cùng đồ, gồm
một lớp võng mô liên kết chứa bạch cầu. Sự phát triển bệnh lý của các
bạch cầu dẫn đến sự thành lập những hột trên bề mặt kết mạc.
- Lớp sợi: thường dày hơn lớp dạng tuyến, hầu như biến mất ở kết mạc sụn,
được thành lập chủ yếu bởi sự phát triển ra trước của các màng cơ và bao
Tenon, trong đó có mạch máu và thần kinh kết mạc, cơ trơn và tuyến
Krause
1.1.2.3. Các tuyến ở kết mạc:
- Tuyến Krause: là tuyến lệ phụ, nằm sâu trong mô liên kết dưới kết mạc,

cùng đồ trên có khoảng 42 cái, cùng đồ dưới có 6-8 cái, tuyến này cũng
được tìm thấy ở cục lệ, cấu trúc tương tự tuyến lệ chính.


6

- Tuyến Wolfring: cũng là tuyến lệ phụ nhưng lớn hơn tuyến Krause, khu
trú ở khoảng giữa phía ngoài bờ gắn của sụn mi, mi trên có 2-5 cái, mi
dưới có 2 cái.
- Tuyến Henle ở kết mạc mi và tuyến Manz ở kết mạc nhãn cầu: đây là hai
tuyến tiết ra mucin [4].
1.1.3. Đặc tính miễn dịch của kết mạc
Kết mạc là một thành phần phức tạp của hệ thống miễn dịch niêm mạc và
đóng góp tích cực vào đáp ứng miễn dịch của mắt chống lại ngoại vật. Vì có
nhiều loại tế bào miễn dịch và tế bào nhu mô của kết mạc, cùng với hệ thống
mạch máu và bạch huyết, những phản ứng phức tạp của kết mạc bình thường và
kết mạc bệnh lý vẫn chưa được hiểu rõ.
Các quần thể tế bào có chức năng miễn dịch của kết mạc bình thường bao
gồm một nhóm mô phụ thuộc tế bào T lát tầng, tế bào mast, tế bào bạch tuộc,
tương bào, nguyên bào sợi, tế bào biểu mô, và tế bào nội mô mạch máu quan
trọng. Tổ chức lympho ở niêm mạc (mucosal associated lymphoid tissue –
MALT) của mắt bao gồm tuyến lệ, kết mạc, giác mạc, và phim nước mắt.
Loại bạch cầu chủ yếu của kết mạc là tế bào lympho T (90%), với 76% là tế
bào CD8+ và 16% là tế bào CD4+. 90% các tế bào biểu hiện TCR α/β. Tế bào
lympho B chiếm < 1%. Có sự khác biệt theo vùng trong phân bố của các tế bào
lympho. Ở kết mạc nhãn cầu, tế bào Ts (T suppressor: tế bào T trấn áp) đông hơn
các tế bào Th (T helper: tế bào T hỗ trợ) và hầu hết các tế bào Ts nằm ở biểu mô.
Ngược lại, ở cùng đồ, các tế bào lympho tập trung nhiều hơn ở vùng mô liên kết.
Ở cùng đồ, tổng số tế bào lympho tăng gấp 10 lần. Tương bào nói chung không

7

có trong nhu mô và biểu mô kết mạc, và nằm giới hạn tại vùng quanh các tuyến
lệ phụ Krause và Wolfring.
Các tế bào mast hiếm gặp ở kết mạc và vùng rìa, nhưng có thể tăng đáng kể
trong một số tình trạng bệnh lý. Các tế bào mast thường có liên quan đến các tình
trạng dị ứng và được tìm thấy ở biểu mô kết mạc những bệnh nhân bị viêm kết
mạc mùa xuân và viêm kết mạc nhú gai khổng lồ. Chúng có thể đóng vai trò tích
cực hơn trong đáp ứng miễn dịch của mắt [17].
1.1.4. Sinh lý bệnh của viêm kết mạc
Viêm kết mạc có thể do nhiều yếu tố gây ra bao gồm các tác nhân gây nhiễm
trùng và nhiễm độc nội sinh và ngoại sinh. Các dấu hiệu lâm sàng và mô bệnh
học trong viêm kết mạc rất thay đổi tùy thuộc vào độ nặng, thời gian và yếu tố
kích thích. Tuy nhiên, cương tụ, phù và sự tạo thành các nhú gai thì hầu như luôn
luôn gặp trong viêm kết mạc. Cương tụ kết mạc xảy ra khi các cơ chế thần kinh
hoặc các chất vận mạch gây dãn mạch. Phù do viêm do tổn thương trực tiếp tế
bào nội mô hoặc sự phóng thích các chất vận mạch. Các chất trung gian vận
mạch như histamine, serotonin, và bradykinin, làm tăng tính thấm thành mạch
qua cơ chế làm các tế bào nội mô co lai. Sự co lại này có lẽ chỉ liên quan đến các
tế bào biểu mô lót các tiểu tĩnh mạch hậu mao mạch. Về phương diện lâm sàng,
phù kết mạc được đặc trưng bởi phù kết mạc nhãn cầu, các nếp gấp cùng đồ và
sự tạo thành các nhú gai.
Nhú gai là những nhú cương tụ nhỏ (<1mm), tương đối đều đặn phát triển ở
những vùng kết mạc gắn chặt vào mô bên dưới bởi các vách mô liên kết. Các kết
nối này hiện diện tại sụn mi, nếp bán nguyệt và tại rìa. Nhú gai có chứa một lõi


8

xơ mạch trung tâm phân nhánh theo kiểu nan hoa khi lên đến bề mặt. Các hõm
giữa các nhú thường nhạt màu và tương đối vô mạch. Các nhú gai làm cho bề
mặt kết mạc sụn hơi gồ ghề hoặc mịn như nhung. Về mô học, nhú gai được bao
phủ bởi các tế bào biểu mô bị tăng sản. Nhu mô bao quanh lõi mạch phù và bị
thâm nhiễm bởi các tế bào viêm mạn tính. Các nhú gai là một dấu hiệu không
đặc hiệu của viêm và có thể do bất cứ nguyên nhân nào.
Các nhú gai lớn hoặc khổng lồ mang tính đặc hiệu hơn trên lâm sàng. Những
tình trạng viêm kết mạc nặng trung bình có thể phá vỡ các vách mô liên kết ở
sụn mi và vùng rìa. Từ đó các nhú gai nhỏ hòa vào nhau và tạo thành các nhú gai
lớn hơn (>1mm). Hình thái của các nhú gai khổng lồ thay đổi tùy theo nguyên
nhân. Trong viêm kết mạc mùa xuân và viêm kết giác mạc dạng atopy, các nhú
gai thường lớn, đa cạnh và đỉnh dẹt. Nó tạo nên hình ảnh lát đá trên kết mạc sụn.
Trong viêm kết mạc mùa xuân dạng rìa, các nhú gai khổng lồ có dạng keo tròn
láng và thường liên quan đến các hạt Trantas (từng đám các tế bào bạch cầu ái
toan hoặc tế bào biểu mô thoái hóa). Các nhú gai khổng lồ ở kết mạc sụn mi trên
liên quan đến việc sử dụng kính tiếp xúc (viêm kết mạc nhú gai khổng lồ) có
hình dạng thay đổi từ những nhú nhạt màu, đối xứng, hơi gồ nhẹ đến những nhú
lớn, đa cạnh và có đỉnh dẹt.


9

Hình 1.2 : A. Viêm kết mạc mùa xuân dạng rìa. B. Mô học cho thấy nhiều tế bào
viêm trong đó chủ yếu là bạch cầu ái toan.
(Nguồn: Duane’s ophthalmology in CDROM 2006)
Một đặc điểm thường gặp khác của viêm kết mạc là sự tạo thành hột. Các
hột thường gặp ở cùng đồ và các hột ở đây ít có ý nghĩa lâm sàng. Phì đại hột có
ý nghĩa khi liên quan đến kết mạc nhãn cầu và kết mạc mi. Hầu hết các hột nhỏ
(0.5 đến 1.5mm), nhạt màu, hình tròn hoặc bán nguyệt, nhô cao. Không giống
nhú gai, có một lõi mạch trung tâm, các hột là những sang thương vô mạch; tuy

nhiên, thường các mạch máu nhỏ kết mạc đi vòng quanh chúng. Về mô học, các
hột chứa các lympho bào kết tụ trong lớp mô liên kết nông. Một vài cái có cấu
tạo thành lõi mầm bên trong và chứa các mô bào với các mảnh nhân bị thực bào.
Nhu mô bao quanh hột thường bị thâm nhiễm bởi các tế bào lympho và tương
bào. Sự tạo thành hột thường liên quan đến nhiễm siêu vi hoặc chlamydia.
Viêm kết mạc có thể đi kèm với nhiều loại xuất tiết. Xét nghiệm nhuộm
Giemsa các mảnh nạo kết mạc có thể giúp gợi ý hoặc xác định chẩn đoán. Một
đáp ứng bạch cầu đa nhân thường gặp trong viêm kết mạc vi trùng hoặc vi nấm,
viêm kết mạc thể vùi sơ sinh, phản ứng nhiễm độc thuốc cấp, và bất cứ một tình
trạng viêm kết mạc nào có tạo màng hoặc hoại tử. Nhiễm siêu vi như adeno virus


10

hoặc herpes simplex, cũng như mụn cóc và các phản ứng nhiễm độc thuốc mạn
tính, thường gây ra một phản ứng bạch cầu đơn nhân. Một phản ứng hỗn hợp bao
gồm các tế bào đa nhân và đơn nhân là đặc điểm của viêm kết mạc do chlamydia
hoặc mắt hột hoặc bỏng hóa chất. Sự hiện diện của bạch cầu ái toan có thể gặp
trong các đáp ứng dị ứng kết mạc với các dị nguyên như bụi hoặc phấn hoa. Các
tế bào khổng lồ nhiều nhân có thể gặp trong nhiễm herpes, mắt hột, chlamydia và
ung thư [46].
1.2.

VIÊM KẾT MẠC MÙA XUÂN

Viêm kết mạc dị ứng là một tình trạng bệnh lý ảnh hưởng đến khoảng 20%
dân số thế giới. Viêm kết mạc dị ứng được chia làm 5 loại: viêm kết mạc dị ứng
theo mùa, viêm kết mạc dị ứng quanh năm; hai nhóm này thường được phân làm
một nhóm viêm kết mạc dị ứng cấp. Ba loại còn lại là viêm kết mạc mùa xuân,
viêm kết giác mạc dạng atopy và viêm kết mạc nhú gai khổng lồ (dạng viêm kết

mạc mạn tính do kích thích cơ học từ bề mặt nhãn cầu như kính tiếp xúc, mắt
giả, lộ chỉ khâu…) là những dạng viêm kết mạc dị ứng mạn tính.
Viêm kết mạc mùa xuân (VKMMX) là một viêm kết mạc hai mắt dị ứng mạn
tính tái phát theo mùa, thường là mùa xuân, có lẽ do lượng phấn hoa tăng. Tuy
nhiên tác giả Duke-Elder lại ghi nhận rằng bệnh xảy ra nhiều vào mùa hè hơn là
mùa xuân [53]. Ở những vùng khí hậu nhiệt đới, bệnh có thể tồn tại quanh năm
[41]. Bệnh xảy ra chủ yếu ở trẻ em nam, với tỉ lệ nam: nữ được ghi nhận là 4:1
đến 2:1. Tiền sử bản thân có cơ địa dị ứng như chàm hoặc suyễn gặp ở 40-70%
bệnh nhân VKMMX, hoặc tiền sử gia đình có cơ địa dị ứng cũng gặp ở 40-60%
bệnh nhân [10]. Tuy nhiên, tỉ lệ trẻ em trai bị VKMMX nhiều hơn thường thấy ở
lứa tuổi < 20; trên 20 tuổi tỉ lệ nam:nữ tương đương nhau [10],[35]. Lứa tuổi bắt


11

đầu biểu hiện bệnh thường là từ 8 đến 12 tuổi, nhưng cũng có khoảng 10% bệnh
nhân khởi phát bệnh lúc 20 tuổi. Bệnh thường giới hạn khi trẻ đến tuổi dậy thì,
thường khoảng 4-10 năm sau khi khởi phát bệnh [35]. Theo một nghiên cứu của
tác giả Bonini, khoảng 23% bệnh nhân có bệnh quanh năm ngay từ lúc khởi phát
bệnh, và có 16% bệnh nhân bệnh tiến triển từ dạng theo mùa (mùa xuân) thành
dạng quanh năm sau 3 năm khởi phát bệnh, gợi ý rằng thời gian bệnh càng lâu,
bệnh càng có nguy cơ chuyển thành mạn tính liên tục [14] .
1.2.4. Dịch tể học:
Bệnh VKMMX phân bố khắp nơi trên thế giới, và giữa các vùng khác nhau
tần suất bệnh cũng khác nhau nhiều. Bệnh thường gặp ở những vùng khí hậu
nóng và khô, như các khu vực ôn đới ở vùng Địa Trung Hải, Trung và Nam Phi,
vùng Trung Đông, Nhật Bản, vùng tiểu lục địa Ấn Độ và Nam Mỹ. Bệnh tương
đối hiếm ở Bắc Âu và Bắc Mỹ. Bệnh có thể chiếm tỉ lệ 3% trong các bệnh mắt
nặng ở một vài vùng, trong khi đó ở vùng Bắc Âu và Bắc Mỹ, tần suất bệnh là
~1/5000 trường hợp bệnh mắt [25],[35]. Sự xuất hiện của bệnh ở các nước phía

Bắc bán cầu được cho là sự nhập cư của những nhóm dân tộc có nguy cơ bệnh
cao, gợi ý rằng cả yếu tố môi trường và di truyền đều liên quan đến cơ chế bệnh
sinh [35],[41].
1.2.5. Biểu hiện lâm sàng:
Triệu chứng lâm sàng gồm ngứa, co thắt mi, sợ ánh sáng, nhìn mờ và nhiều
tiết tố mủ nhầy. Có hai hình thái lâm sàng chủ yếu: hình thái sụn mi và hình thái
vùng rìa:


12

- Hình thái sụn mi: viêm khu trú ở kết mạc mi, có tăng sản nhú gai lan toả,
tổn thương ở kết mạc mi trên thường rõ rệt hơn kết mạc mi dưới. Có thể
có cương tụ và phù kết mạc nhãn cầu. Trong những trường hợp nặng, có
thể xuất hiện các nhú gai khổng lồ (hay hình ảnh “ lát đá”) ở kết mạc sụn
mi trên (hình 1.3). Kích thước nhú gai tỉ lệ thuận với sự kéo dài và độ
nặng của các triệu chứng. Các nhú gai thường sưng trong giai đoạn cấp
của bệnh, nhưng có thể tồn tại trong giai đoạn bệnh yên lặng [35]. Viêm
kết mạc mùa xuân có thể để lại di chứng sẹo kết mạc dạng ren ở nền các
nhú gai cũ, đôi khi (rất hiếm) sẹo lan lên đến cùng đồ trên. Có thể có nang
kết mạc và dính mi cầu do sẹo [53] .

Hình 1.3 : Kết mạc sụn mi trên của bệnh nhân VKMMX: nhú gai khổng lồ và
xuất tiết thành từng dây dày (Nguồn:Barney NP [11])
- Hình thái rìa: chủ yếu xảy ra ở bệnh nhân da đen hoặc châu Á. Trong
hình thái này, vùng rìa có vẻ dày lên, trông như keo, có những nốt trắng
đục rải rác và cương tụ mạch máu. Có thể thấy những chấm HornerTrantas ở vùng rìa bị phì đại, những tổn thương này gồm bạch cầu ái toan
và tế bào biểu mô thoái hoá (hình 1.2). Thâm nhiễm của viêm kết mạc

13

mùa xuân gồm rất nhiều những bạch cầu ái toan, lympho bào, tương bào
và bạch cầu đơn nhân [53] .

Hình 1.4: Loét hình khiên (Nguồn: Barney NP [11])
- Tác giả Bonini đã phân độ nhú gai ở kết mạc mi trên và rìa như sau:
 Độ 0: không có phản ứng nhú gai
 Độ 1+: ít nhú gai, kích thước 0.2mm lan tỏa trên kết mạc sụn hoặc quanh
rìa
 Độ 2+: nhú gai có kích thước 0.3-1mm trên kết mạc sụn hoặc tại rìa
 Độ 3+: nhú gai từ 1-3mm phủ đầy kết mạc sụn hoặc 360º quanh rìa
 Độ 4+: nhú gai trên 3mm trên kết mạc sụn hoặc rìa có dạng keo phủ khắp
ngoại vi giác mạc [35] .
- Hình thái kết hợp: cả hai hình thái trên.
- Giác mạc: các triệu chứng sợ ánh sáng, đau và cộm do giác mạc bị ảnh
hưởng. Những biến đổi trên giác mạc bao gồm viêm giác mạc biểu mô
dạng chấm, tróc biểu mô, loét hình khiên, tạo thành mảng bám và tân


14

mạch. Trong một nghiên cứu, tác giả Dart nhận thấy rằng biến chứng giác
mạc trong VKMMX gần như chỉ xảy ra ở những bệnh nhân có hình thái
sụn mi hoặc hình thái hỗn hợp [25]. Tác giả Buckley đã mô tả chi tiết diễn
tiến viêm giác mạc trong VKMMX như sau: Các hóa chất trung gian từ
kết mạc sụn mi bị viêm gây viêm biểu mô dạng chấm, là những tổn
thương mất biểu mô, bắt màu fluorescein. Các chấm này kết hợp với nhau
tạo thành mảng tróc biểu mô đơn thuần, với màng Bowman còn nguyên.
Nếu, tại thời điểm này bệnh không được điều trị hay điều trị không đầy đủ,

một mảng chứa fibrin và chất nhầy đóng ở vùng tróc biểu mô. Biểu mô
không lành được, và kích thích tạo tân mạch. Giai đoạn này gọi là loét
hình khiên, còn gọi là loét Togby, thường có hình bầu dục với bờ dưới ổ
loét nằm ở nửa trên của trục thị giác. Nói chung, những vết loét này là vô
trùng, nhưng đã có những báo cáo loét giác mạc bị bội nhiễm trong viêm
kết mạc mùa xuân. Chẩn đoán phân biệt giữa loét nhiễm trùng và loét hình
khiên là loét hình khiên thường không đau và có đáy màu trắng. Khi lành,
vùng bị loét để lại một sẹo dưới biểu mô dạng vòng. Tổn thương biểu mô
giác mạc trong VKMMX là một dạng tổn thương do dinh dưỡng, không
đáp ứng với những điều trị thông thường cho khuyết biểu mô hoặc trầy
giác mạc (như băng mắt, dùng chất bôi trơn, đeo kính tiếp xúc dạng băng
mắt). Muốn điều trị thành công phải kiểm soát được tình trạng viêm mắt
[25]. Loét giác mạc xảy ra ở khoảng 3-11% bệnh nhân và những thay đổi
giác mạc gây giảm thị lực gặp ở 6% bệnh nhân VKMMX [35]. Giác mạc
chu biên có thể thấy lắng đọng trắng xám ở nhu mô nông từng lúc. Không
ghi nhận viêm mống mắt trong VKMMX [11]. Màng máu thường xảy ra ở
giác mạc phía trên nhưng đôi khi có thể xuất hiện tân mạch ở toàn bộ chu


15

vi giác mạc. Sự liên quan giữa viêm kết mạc mùa xuân và bệnh giác mạc
chóp đã được nêu lên, và có thể một phần do bệnh nhân thường xuyên dụi
mắt do ngứa và sự hoạt hóa của men metalloproteinase [41].
- Chất tiết: viêm kết mạc mùa xuân thường kèm theo xuất tiết nhầy, dai,
đôi khi rất dày bám vào các nhú gai khổng lồ ở sụn mi trên, được gọi là
dấu hiệu Maxwell Lyon. Chất nhầy chứa nhiều tế bào viêm, đặc hiệu là rất
nhiều các bạch cầu ái toan với những hạt Charcot-Leyden. Tác giả
Neumann và Blumenkrantz cũng ghi nhận có nhiều mucopolysaccharides,
có lẽ là acid hyaluronic [5]. Việc lấy đi những dây chất nhầy này ở cùng

đồ giúp bệnh nhân dễ chịu. Bên cạnh đó, sự kết hợp giữa viêm giác mạc
biểu mô dạng chấm và tăng tiết chất nhầy sẽ tạo điều kiện thuận lợi gây
viêm giác mạc sợi [53].
- Mi mắt: triệu chứng ở mi mắt bao gồm sụp mi trong giai đoạn bệnh hoạt
tính, có thể do liên quan đến biến chứng viêm giác mạc và sợ ánh sáng
như là một phản xạ bảo vệ; và cũng do những nhú gai ở sụn mi trên làm
tăng đáng kể khối lượng mi trên [5],[25]. Lông mi có thể dài và dày hơn,
cơ chế không rõ. Triệu chứng co thắt mi thường gợi ý bệnh có liên quan
đến giác mạc và có thể bệnh ở giai đoạn nặng [47].
1.2.6. Cơ chế bệnh học:
VKMMX liên quan đến 2 cơ chế quá mẫn. Sự hiện diện của IgE trong nước
mắt, và thâm nhiễm kết mạc bởi tế bào B, tương bào, bạch cầu ái toan và tế bào
mast phản ánh phản ứng quá mẫn loại I. Ngoài ra, sự thâm nhiễm kết mạc bởi
các tế bào bạch tuộc, tế bào lympho T và bạch cầu ái kiềm, và những thay đổi ở
nội mô vi mạch máu phản ánh phản ứng quá mẫn loại IV, quá mẫn muộn qua
trung gian tế bào [30].


16

Hình 1.5: Cơ chế miễn dịch trong VKMMX
Nhắc lại sơ lược về miễn dịch học: Trong cơ thể chúng ta, các tế bào lympho
là các tế bào tham gia trực tiếp vào phản ứng miễn dịch đặc hiệu. Có hai loại
lympho bào: lympho T (T là từ viết tắt từ Thymus – tuyến ức, là nơi tăng sinh và
biệt hóa của tế bào này) và lympho B (B từ chữ Bursa fabricius (túi Fabricius) là
nơi tăng sinh và biệt hóa tế bào lympho B ở chim). Tế bào lympho B là tiền thân
của các tương bào sản xuất ra kháng thể, tham gia vào miễn dịch dịch thể. Tế
bào lympho T gồm hai loại: tế bào TCD4+ thuộc quần thể tế bào T hỗ trợ (Th –
T helper), và tế bào TCD8+ thuộc dưới quần thể tế bào T gây độc ( Tc –
cytotoxic T cell) và tế bào T trấn áp (Ts – T suppressor). Khi được kích thích

kháng nguyên, tế bào T hỗ trợ ban đầu (naïve Th0) biệt hóa thành hai dưới quần
thể, mỗi dưới quần thể sản xuất một nhóm cytokine và có chức năng riêng biệt,
đó là Th1 và Th2. Các tế bào Th1 tiết ra IL2, interferon (IFN)-γ, yếu tố hoại tử
khối u (TNF – tumor necrosis factor) và các độc tố lympho (lymphotoxin) liên
quan đến miễn dịch qua trung gian tế bào như phản ứng quá mẫn muộn và hoạt
hóa tế bào Tc. Các tế bào Th2 tiết ra interleukin (IL)-3, IL4, IL5, IL10 và IL13
và yếu tố kích thích nhóm bạch cầu đơn nhân – đại thực bào liên quan đến việc
chuyển lớp của tế bào lympho B để sản xuất IgE, tăng sinh tế bào mast, kêu gọi


17

và hoạt hóa bạch cầu ái toan. Do đó, các tế bào Th2 rất quan trọng trong miễn
dịch và đề kháng với nhiễm ký sinh trùng và liên quan đến dị ứng và hen suyễn
[2],[5],[24].
Mặc dù là một bệnh viêm dị ứng nhưng VKMMX không còn được xem là do
phản ứng quá mẫn loại I đơn thuần, vì các nghiên cứu đã cho thấy có nhiều bệnh
nhân không có tiền sử dị ứng bản thân và gia đình. Tuy nhiên, những bệnh nhân
VKMMX có hay không có nhạy cảm qua trung gian IgE đều có biểu hiện lâm
sàng và kết mạc giống nhau. Dựa vào các xét nghiệm hóa mô miễn dịch và hóa
chất trung gian, hiện người ta cho rằng bệnh sinh của VKMMX chủ yếu thông
qua tế bào lympho Th2. Dòng tế bào lympho T hỗ trợ được phân lập từ các bệnh
nhân VKMMX hình thái sụn mi và hình thái rìa với kết quả xét nghiệm dị ứng
IgE đặc hiệu dương tính hoặc âm tính chủ yếu thuộc dưới lớp Th2 và có sự gia
tăng nồng độ các cytokine của các tế bào Th2 như IL4, IL5 và IL13 trong nước
mắt. Điều này có nghĩa là Th2 và các cytokine thuộc loại Th2 rất cần thiết cho sự
phát triển của bệnh chứ không phải IgE. Các tế bào lympho Th2 chịu trách
nhiệm cho sự tăng sản xuất IgE tại chỗ (thông qua các cytokine IL4, IL9 và
IL13), kêu gọi và hoạt hóa tế bào mast (IL3) và tế bào bạch cầu ái toan (IL5).
Các tế bào mast và tế bào bạch cầu ái kiềm gây ra các phản ứng tức thì (thông

qua sự phóng thích histamine) và thu hút các tế bào viêm (tế bào lympho và tế
bào bạch cầu ái toan). Sự thâm nhiễm kết mạc của các tế bào viêm được hoạt hóa
dẫn đến nhiều hóa chất trung gian gây độc tế bào (như EMBP, ECP, MMP –
matrix metalloprotease…) gây tổn thương biểu mô giác mạc. Các hóa chất trung
gian đặc hiệu cho phản ứng kết mạc trong VKMMX, như histamine,
prostaglandins, leucotrienes và các cytokine thuộc nhóm Th2 kích thích sự tăng
sản xuất chất nhầy, tạo nên các sợi nhầy dai nằm giữa các nhú gai, có lẽ do tăng


18

số lượng và chức năng của tế bào đài kết mạc và các tế bào biểu mô kết mạc tiết
chất nhầy [15],[41],[27].
Phản ứng quá mẫn loại IV, còn gọi là phản ứng quá mẫn muộn hay quá
mẫn qua trung gian tế bào, xảy ra do sự tương tác của lympho bào T đã mẫn cảm
và kháng nguyên, chủ yếu là tế bào Th làm tiết ra lymphokin. Đại thực bào bị thu
hút bởi lymphokin cùng với tế bào lympho Tc gây tổn thương tổ chức. Phản ứng
xảy ra muộn 24-48 giờ sau khi có sự kết hợp kháng nguyên và kháng thể, thường
biểu hiện khu trú, có sự thâm nhiễm đại thực bào và tế bào lympho [1]. Phản ứng
Jones-Mote, còn gọi là phản ứng quá mẫn do bạch cầu ái kiềm ở da, là dạng độc
đáo của phản ứng quá mẫn loại IV với bạch cầu ái kiềm chiếm ưu thế. Phản ứng
này cũng đóng vai trò trong VKMMX và viêm kết mạc nhú gai khổng lồ có liên
quan đến kính tiếp xúc [50].
Một trong những hiện tượng nổi bật trong hình thái sụn mi là sự phát triển
quá mức của mô liên kết kết mạc, với sự tạo thành các nhú gai lớn và không có
cuống chứa đầy sợi collagen [40]. Về cơ chế hình thành nhú gai, người ta nhận
thấy rằng các cytokine IL4 và IL13 thuộc loại Th2 có vai trò quan trọng khác
trong cơ chế bệnh sinh của bệnh, vì chúng kích thích sự xâm nhập, tăng sinh và
sản xuất collagen của các nguyên bào sợi kết mạc. Sự cân bằng giữa sự biểu hiện
của men MMP (matrix metalloprotease) và chất ức chế MMP của mô bị thay đổi

làm lắng đọng quá nhiều các chất ngoại bào và tạo thành các nhú gai khổng lồ
[40]. Các nguyên bào sợi từ sinh thiết kết mạc sụn ở bệnh nhân VKMMX có thể
được kích thích tăng sinh từ histamine và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc biểu
mô [11]. Người ta cũng cho thấy có nhiều yếu tố tăng trưởng bao gồm yếu tố
tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF – vascular endothelial growth factor) cũng
được biểu hiện quá mức trong VKMMX và có thể liên quan đến sự phát triển và


19

tái cấu trúc mô [40]. Khảo sát các nhú gai kết mạc và các nguyên bào sợi được
nuôi cấy từ bệnh nhân VKMMX cho thấy tryptase làm tăng sự tăng sinh nguyên
bào sợi kết mạc. Các tế bào mast được cho là nguồn cung cấp tryptase [59]. 46%
tế bào mast trong nhu mô chứa yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (basic
fibroblast growth factor, bFGF). Đây có thể là một nguồn giúp tăng trưởng
nguyên bào sợi và sản sinh collagen [11]. Tuy nhiên nghiên cứu của tác giả Kato
khi tiến hành sinh thiết và khảo sát nhú gai sụn mi trên của các bệnh nhân
VKMMX lại nhận thấy rằng yếu tố có liên quan nhất đến sự hình thành các nhú
gai, chứng tỏ độ nặng của bệnh, là tình trạng viêm hơn là sự xơ hóa. Các tế bào
viêm tập trung tại nhú gai theo một kiểu điển hình: các tế bào đơn nhân (tế bào
lympho và tương bào B) chủ yếu nằm ở vùng trung tâm sâu trong nhú gai, trong
khi các bạch cầu hạt (bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính) chủ yếu nằm ở
vùng ngoại biên của nhu mô hướng về phía biểu mô [31]. Kích thước nhú gai có
liên quan đến tiên lượng bệnh, nghĩa là nhú gai càng lớn, bệnh càng có nguy cơ
kéo dài và nặng hơn [13].
Bảng 1.1: Các hóa chất trung gian được nhận diện trong VKMMX và tác dụng
của chúng (Nguồn : Abelson MB [5]).
Hóa chất

Nồng

Nguồn gốc

Tác dụng

trung gian

độ

Histamine

↑

Tế bào mast

Gây ngứa mắt/dãn mạch/xung huyết

EMBP

↑

Tế bào ái toan

Viêm/loét giác mạc

Tryptase

↑

Tế bào mast

Tác dụng trên chất nền?

PGF

↑

Tế bào mast

Hoạt mạch; hóa ứng động

ECF

↑

Tế bào ái toan

Hóa ứng động tế bào mast, bạch cầu ái toan

ECF, eosinophil chemotactic factor – yếu tố hóa hướng động bạch cầu ái toan;; PGF,


20

prostaglandin F.

Sự liên quan đến các yếu tố thần kinh và nội tiết:
Sự liên quan giữa hệ thần kinh trung ương và mắt dễ dàng được thiết lập do
có cùng nguồn gốc phôi thai và giải phẫu. Mối liên hệ này có liên quan chặt chẽ
đến hệ miễn dịch và được biểu hiện bằng sự tương tác giữa thần kinh và tế bào

mast. Hiện tại không rõ là các chất dẫn truyền và dinh dưỡng thần kinh có ảnh
hưởng đến viêm kết mạc hay không. Chất P, một peptide thần kinh với hoạt tính
được biết trên các tế bào miễn dịch, đã được phát hiện trong nước mắt, và có
nồng độ cao trong huyết thanh ở những bệnh nhân VKMMX.
Các thụ thể của yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF-nerve growth factor) cũng
được tìm thấy ở biểu mô và nhu mô kết mạc, và nồng độ cao trong huyết thanh
của NGF cũng được phát hiện trong giai đoạn bệnh hoạt tính và có liên quan trực
tiếp đến số lượng tế bào mast trong mô kết mạc, gợi ý rằng ảnh hưởng của thần
kinh có thể đóng vai trò trong bệnh sinh của các bệnh dị ứng.
Vai trò của nội tiết tố sinh dục cũng được đưa ra trong bệnh sinh của bệnh.
Giả thuyết này được đưa ra từ quan sát tần suất trẻ em trai mắc bệnh nhiều bé gái
và sự thoái lui tự nhiên của bệnh vào tuổi dậy thì. Các nội tiết tố sinh dục có thể
đóng một vai trò trong sinh bệnh học của các bệnh dị ứng do sự tương tác giữa
hệ miễn dịch và hệ nội tiết. Oestrogen và progesterone đã cho thấy là những yếu
tố tích cực trong hệ miễn dịch của mắt, với một vai trò đã được khẳng định trong
một bệnh miễn dịch khác, hội chứng khô mắt. Trong một nghiên cứu trước đó về
hóa mô miễn dịch của những bệnh nhân VKMMX, tác giả Bonini đã báo cáo các
thụ thể của oestrogen và progesterone đã được biểu hiện quá mức trên kết mạc
bởi các bạch cầu ái toan và các tế bào viêm khác. Các nội tiết tố này có thể kết


21

hợp với các thụ thể ở kết mạc và gây tác dụng tiền viêm qua sự thu hút các bạch
cầu ái toan đến mô kết mạc [14].
1.2.7. Chẩn đoán bệnh:
Chẩn đoán bệnh tương đối dễ dựa vào bệnh sử và các biểu hiện lâm sàng. Các
bệnh nhân này thường có triệu chứng sợ ánh sáng nhiều, sụp mi, và một dấu hiệu
đặc trưng là các nhú gai khổng lồ. Hiếm khi cần đến các xét nghiệm chẩn đoán
bệnh như phân tích và làm tế bào học nước mắt, cạo kết mạc để làm xét nghiệm

tế bào học và sinh thiết.
Chẩn đoán phân biệt của VKMMX: chủ yếu là viêm kết giác mạc dạng atopy
(atopic keratoconjunctivitis – AKC), hai bệnh được so sánh theo bảng 1.2 [11] .
Bảng 1.2. So sánh giữa VKMMX và viêm kết giác mạc dạng atopy
VKMMX

Viêm KGM dạng atopy

Tuổi

Nhỏ hơn

Lớn hơn

Giới tính

Nam > nữ

Không phân biệt

Thời gian bệnh

Giới hạn; thoái lui khi đến Mạn tính
tuổi dậy thì

Thời điểm bệnh trong Theo mùa (mùa xuân)

Quanh năm

năm

Kết mạc bị ảnh hưởng

Sụn mi trên

Sụn mi dưới

Sẹo kết mạc

Hiếm gặp

Thường gặp

Giác mạc

Loét hình khiên

Khuyết biểu mô dai dẳng

Sẹo giác mạc

Thường gặp; không đe dọa Thường gặp; đe dọa thị

Tân mạch giác mạc

thị lực

lực

Hiếm gặp

Thường gặp


22

1.2.8. Các giai đoạn bệnh:
Nhằm mang lại tiếng nói chung trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh
VKMMX, tác giả Bonini và cộng sự vào năm 2007 đã đưa ra bảng phân độ các
giai đoạn bệnh như sau:
- Giai đoạn 0 - yên lặng: có bệnh trong quá khứ (nghĩa là cách đây 1 năm)
hoặc ở hiện tại, nhưng tại thời điểm khám bệnh bệnh nhân không có triệu
chứng cơ năng, kết mạc không có hoặc cương tụ nhẹ và không có tổn
thương giác mạc do dị ứng. Ngược lại với tình trạng không có triệu chứng
cơ năng và thực thể ở mắt, nhú gai vẫn có (phản ứng từ +1 đến +3) nhưng
không viêm.
- Giai đoạn 1 - nhẹ từng lúc: bệnh nhân bắt đầu có triệu chứng, như ngứa
và sợ ánh sáng nhẹ trong mùa xuân. Triệu chứng xảy ra thỉnh thoảng trong
ngày nhưng với thời gian ngắn và bệnh nhân chịu đựng được. Kết mạc
cương tụ nhẹ và không có tổn thương giác mạc. Có thể có phản ứng nhú
gai từ +1 đến +3, và nhú gai khổng lồ mặc dù bệnh nhẹ.
- Giai đoạn 2 - trung bình: được chia làm 2 phân nhóm dựa trên độ nặng
của triệu chứng cơ năng và tổn thương giác mạc:
 Giai đoạn 2A - từng lúc: triệu chứng cơ năng giống giai đoạn 1 nhưng
chúng xảy ra thường xuyên hơn và gây khó chịu hơn. Có xuất tiết kết mạc
nhẹ và chảy nước mắt, ảnh hưởng đến sinh hoạt trong ngày. Phản ứng nhú
gai từ nhẹ đến nặng cũng như cương tụ kết mạc, nhưng không có tổn
thương giác mạc.
 Giai đoạn 2B - thường xuyên: bệnh nhân có triệu chứng mỗi ngày trong
mùa bệnh gồm có cương tụ và xuất tiết kết mạc và ngứa. Có thể có viêm
giác mạc chấm nông. Phản ứng nhú gai từ nhẹ đến nặng.

23

- Giai đoạn 3 - nặng: triệu chứng xuất hiện mỗi ngày và sinh hoạt hàng
ngày của bệnh nhân bị ảnh hưởng vì ngứa và sợ ánh sáng nhiều. Cương tụ
và xuất tiết kết mạc trung bình đến nặng, có thể có liên quan đến các hạt
Horner-Trantas. Có viêm giác mạc chấm nông. Thường gặp nhú gai kết
mạc nhẹ đến nặng (phản ứng nhú gai +3 đến +4), kèm với cương tụ và
phù.
- Giai đoạn 4 - rất nặng: ngứa và sợ ánh sáng rất nhiều mỗi ngày với xuất
tiết nhầy trên bề mặt nhãn cầu và giữa các nhú gai. Giác mạc thường bị
viêm chấm nông, trầy giác mạc hoặc loét. Có các hạt Horner-Trantas
(nhiều hơn độ 3) và phản ứng nhú gai từ nhẹ đến nặng (+3 đến +4), kèm
theo cương tụ và phù.
- Giai đoạn 5 - thoái lui: bệnh nhân đôi khi có triệu chứng khi đến mùa
bệnh. Phản ứng nhú gai có thể có nhưng giác mạc bình thường. Có thể
thấy xơ hóa kết mạc trên kết mạc sụn mi trên hoặc cùng đồ (Bonini S,
2007) [16].


24

Giai đoạn 1
Nhẹ

Giai đoạn 2
Trung bình

Giai đoạn 3

Nặng

Giai đoạn 4
Rất nặng

Giai đoạn 5
Thoái lui

Hình 1.6: Các giai đoạn của VKMMX (Nguồn: Bonini S, [16])
1.2.9. Điều trị
1.2.9.1. Điều trị không đặc hiệu
Như với bất cứ tình trạng dị ứng nào, việc tránh tiếp xúc dị nguyên là rất quan
trọng. Điều này thường rất khó với bệnh nhân VKMMX vì thường có thể họ
phản ứng với nhiều dị nguyên. Điều trị giải mẫn cảm với những bệnh nhân


25

VKMMX có những hạn chế. Hơn nữa, một gợi ý cho rằng, trong khi da và phổi
đáp ứng với điều trị giải mẫn cảm, nhưng kết mạc thì không [11]. Bệnh nhân nên
sử dụng kính mát trong mùa bệnh để giảm sự tiếp xúc với các dị nguyên trong
không khí, và tránh dụi mắt vì dụi mắt sẽ tạo điều kiện cơ học cho tế bào mast
phóng hạt. Chườm lạnh giúp giảm ngứa mắt có lẽ do hiệu quả co mạch và phần
nào ổn định tế bào mast; và việc sử dụng nước mắt nhân tạo giúp giảm triệu
chứng do có tác dụng rửa sạch và pha loãng nồng độ các dị nguyên trên bề mặt
nhãn cầu. Không nên đeo kính tiếp xúc dạng băng mắt vì chúng có thể giữ lại
các dị nguyên ở phim nước mắt và làm tình trạng viêm giác mạc trầm trọng thêm
[5],[35].
1.2.9.2. Điều trị bằng thuốc:
- Thuốc co mạch và các thuốc kháng histamine không đặc hiệu:

Các thuốc co mạch (tetrahydrozoline hoặc naphazoline) và các thuốc kháng
histamine không đặc hiệu (pyrilamin hoặc pheniramine) thường được phối hợp
trong thuốc nhỏ mắt giúp giảm đỏ mắt và ngứa mắt tạm thời. Tuy nhiên thuốc co
mạch thường gây tác dụng phụ là gây cương tụ kết mạc phản ứng ngược
(rebound) khi ngưng thuốc. Nếu tình trạng dị ứng liên quan đến mắt, mũi, họng,
có thể cho bệnh nhân dùng thuốc uống kháng histamine [35].
- Các thuốc ổn định tế bào mast:
Các thuốc ổn định tế bào mast (cromolyn 4%, lodoxamide 0.1%, nedocromil
2%, ketotifen 0.025%, pemirolast 0.1%) là một trong những thuốc điều trị chính
VKMMX. Thuốc có tác dụng ngăn chặn sự phóng hạt của tế bào mast bằng cách
ức chế kênh canxi trên màng tế bào mast. Các thuốc này có tác dụng giảm các
triệu chứng cấp tính của bệnh và cũng làm giảm sự kích thích của các cytokine
gây viêm dị ứng mạn tính [35]. Hoạt tính ngăn ngừa phóng hạt thay đổi tùy loại