MỘT số LỆCH bội và mất đoạn NHỎ NHIỄM sắc THỂ THƯỜNG gặp TRONG SÀNG lọc và CHẨN đoán TRƯỚC SINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

HOÀNG HẢI YẾN

MỘT SỐ LỆCH BỘI VÀ MẤT ĐOẠN NHỎ
NHIỄM SẮC THỂ THƯỜNG GẶP TRONG
SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ


2

HOÀNG HẢI YẾN

MỘT SỐ LỆCH BỘI VÀ MẤT ĐOẠN NHỎ
NHIỄM SẮC THỂ THƯỜNG GẶP TRONG
SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phan Thị Hoan

Cho đề tài:
Nghiên cứu giá trị của phương pháp giải trình tự gen

thế hệ mới phát hiện lệch bội NST thai
bằng DNA thai tự do trong máu mẹ
Chuyên ngành : Hóa sinh
Mã số
: 62720112

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2017
CHỮ VIẾT TẮT
AFP
2

: Alpha fetoprotein


3

3

CffDNA

: cell free fetal DNA

CFTS

: Combined first trimester screening

CPM

: Confined Placental Mosaicism

CRL

: Crown–rump length

DNA

: Deoxyribonucleic acid

DS

: Down Syndrome

HCG

: Human chorionic gonodotropin

KS

: Klinefelter Syndrome

MPS

: Massively parallel sequencing

NGS

: Next Generation Sequencing

NIPS

: Noninvasive prenatal screening

NST

: Nhiễm sắc thể

NT

: Nuchal Translucency

PAPA-A

: Prenancy Associated plasma protein – A

PCR

: Polymerase Chain Reaction

TS

: Turner Syndrome

uE3

: Unconjugated estriol


4

MỤC LỤC

4


5

MỞ ĐẦU
Rối loạn về số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể (NST) là nguyên nhân
của 50% các trường hợp sảy thai và chiếm 0,5 - 1% số trẻ được sinh ra, là một
trong số những nguyên nhân hàng đầu gây nên tử vong và bệnh tật cho trẻ sơ
sinh trên toàn thế giới [1]. Chiếm khoảng 85% của những bất thường này là
do lệch bội NST 21, 18, 13 và NST giới tính gây ra hội chứng Down,
Edwards, Patau, Turner...., còn lại là một số hội chứng mất đoạn nhỏ NST
hiếm gặp khác như hội chứng Digeorge, Cri du Chat, Prader-Willi/Angelman,
Williams- Beuren, 1p36... Nguyên nhân của mọi bất thường là do tác động
của một số tác nhân độc hại, tác nhân bất thường trong môi trường và trong
cơ thể. Vì vậy, khi môi trường bị ô nhiễm, cơ thể chịu nhiều tác động thì tần
số rối loạn gen cũng như rối loạn NST tăng cao và bệnh tật do rối loạn NST
cũng như rối loạn gen tăng lên. Thai nhi bị bất thường NST thường chết trước
khi sinh ra, những trẻ sống sót sau khi sinh thì bị đa dị tật bẩm sinh, chậm
phát triển thể chất, tâm thần và thường tử vong sớm [2],[3]. Việc phát hiện và
chẩn đoán sớm các thai nhi có bất thường về NST đóng một vai trò quan
trọng nhằm giảm gánh nặng về tâm lý, kinh tế cho gia đình và xã hội.
Cho đến nay, trên thế giới vẫn chưa có biện pháp nào phòng ngừa tình
trạng thai mắc các hội chứng do bất thường NST. Chính vì vậy, việc phát hiện
sớm bất thường NST bằng sàng lọc, chẩn đoán trước sinh và tư vấn di truyền
là việc làm hết sức cần thiết nhằm giảm tỷ lệ sinh con bất thường NST.
I. Bộ NST người bình thường

Khái niệm: NST là thành phần nằm bên trong tế bào có thể quan sát
được ở kỳ giữa của hoạt động nguyên phân, trong cấu trúc của NST chứa
DNA, trên DNA mang các gen quy định các đặc điểm cấu tạo của cơ thể (hình
2).
5


6

Hình 1: Cấu trúc NST
Ở người bình thường, mỗi tế bào lưỡng bội (2n) mang 46 NST chia
thành 23 cặp giống nhau gọi là cặp NST tương đồng với mỗi cặp có 1 NST
nhận từ bố và 1 NST nhận từ mẹ, trong đó gồm 22 cặp NST thường có mặt ở
cả người nam và người nữ, 1 cặp NST giới tính khác nhau ở hai giới, ở người
nam cặp NST giới tính gồm 2 chiếc khác nhau ký hiệu là XY và ở người nữ
gồm 2 chiếc giống nhau được ký hiệu là XX.
Tinh trùng và trứng được hình thành qua quá trình giảm phân có bộ
NST đơn bội (n) với 23 NST trong đó mỗi cặp NST tương đồng chỉ còn lại 1
trong 2.
Các bất thường về số lượng hoặc cấu trúc của NST thường gây ra
những hậu quả nghiêm trọng như sảy thai, dị tật bẩm sinh, ung thư.
II. Các bất thường NST thường gặp
2.1. Khái niệm
Các NST có thể bị bất thường về số lượng hoặc cấu trúc. Các biến đổi
này có thể thấy ngay khi sinh hoặc sau này do mắc phải trong quá trình ác
6


7

tính hoá của các tế bào u và là kết quả của các biến cố xảy ra trong phân bào
giảm nhiễm hoặc trong phân bào nguyên nhiễm. Sự bất thường này có thể xảy
ra ở một hay trên nhiều NST. Các bất thường được gọi là đồng nhất khi tất cả
các tế bào quan sát đều mang nó, và gọi là bất thường khảm khi chỉ một số tế
bào có bất thường này.
Các thuật ngữ mô tả bất thường NST:
-

Karyotype (NST đồ): 46 NST trong bộ NST của người ở kỳ giữa của nguyên
phân (giai đoạn NST co ngắn lại tối đa) được chụp ảnh và sắp xếp lại. Căn cứ
theo kích thước các băng hiện trên NST, 22 cặp NST thường được sắp theo
thứ tự từ lớn tới nhỏ và đánh số từ 1đến 22. Cặp NST giới tính được sắp xếp
riêng. Karyotype được dùng để mô tả đặc điểm bộ NST của một cá thể (Hình
1).

Hình 2: Karyotype của một người nam bình thường (nhuộm băng G)
-

Lưỡng bội (2n): Bộ NST có trong các tế bào sinh dưỡng và sinh dục chưa

-

giảm phân, ở người 2n = 46.
Đơn bội (n): Bộ NST có trong các giao tử sau giảm phân, ở người n = 23.
Thể tam nhiễm (trisomy, thể tam nhiễm): Tăng thêm 1 NST của 1 cặp NST
nào đó, thay vì có 2 NST tương đồng thì có tới 3 NST tương đồng. Ví dụ như
trường hợp thể tam nhiễm 21 gây hội chứng Down.

7

8

-

Thể đơn nhiễm (monosomy, thể đơn nhiễm): Thiếu 1 NST của 1 cặp NST nào
đó, thay vì có 2 NST tương đồng thì chỉ còn lại 1 NST. Ví dụ như trường hợp
thể đơn nhiễm X gây hội chứng Turner.
Hậu quả các bất thường NST

- Các bất thường NST gây sảy thai ngẫu nhiên: Ước tính khoảng 50% trường
hợp sảy thai ngẫu nhiên do nguyên nhân bất thường NST.
- Gây ra các dị tật bẩm sinh: Mặc dầu các loại bất thường NST rất đa dạng
nhưng tất cả các trường hợp bất thường NST đều có những biểu hiện chung
như sau:
Tình trạng phát triển chậm về tâm thần và vận động
Có những biểu hiện bất thường đặc thù trên khuôn mặt
Lùn có thể kèm theo nhẹ cân
Gia tăng tần số của các dị tật bẩm sinh, đặc biệt là các dị tật bẩm sinh
của tim.
- Trong một số trường hợp các bất thường của NST xảy ra ở các tế bào sinh dưỡng
là nguyên nhân của một số loại ung thư ở người: Đến nay đã có hơn 100 trường
hợp tái sắp xếp NST được thấy trên 40 loại bệnh ung thư khác nhau, như trường
hợp chuyển đoạn giữa NST số 22 và số 9 gây bệnh bạch cầu thể tủy mạn tính
(CML: chronic myelogenous leukemia), một dạng ung thư máu.
2.2. Các loại lệch bội NST thường gặp trong sàng lọc và
chẩn đoán trước sinh
Các bất thường NST là nguyên nhân của 50% các trường hợp sảy thai tự
nhiên trong 3 tháng đầu thai kỳ và là nguyên nhân của 7% tử vong sơ sinh và
khoảng 0,6% trẻ lúc sinh phát hiện có bất thường NST. Tuy nhiên, chiếm đến

85% các trường hợp bất thường về NST là lệch bội NST 21, 18, 13, X và Y
vẫn có thể sống sót đến khi sinh ra [4],[5],[6],[7]. Ngoài ra còn có thể gặp một

8


9

số hội chứng mất đoạn nhỏ NST như hội chứng Digeorge, Cri du Chat,
Prader-Willi/ Angelman, Williams- Beuren, 1p36...
Trong một nghiên cứu phân tích tỷ lệ bất thường NST tại Châu Âu trên
10.323 thai phụ từ năm 2000-2006 cho thấy: Hội chứng Down chiếm tỷ lệ cao
nhất là 53%, tiếp đến là hội chứng Edwards là 13%, hội chứng Patau chiếm
5%, hội chứng Turner 8%, bất thường NST giới tính XXX, XXY, XYY chiếm
4%, còn lại là các bất thường hiếm gặp khác (Hình 2) [8].
Hình 3: Tỉ lệ bất thường các NST được chẩn đoán khi trẻ <1 tuổi
2.2.1. Hội chứng Down (Down Syndrome – DS) [4],[5],[6],[7],[9],[10],[11],[12],
[13]
Hội chứng Down là một bất thường chủ yếu gây ra do thừa 1 NST số 21
trong bộ NST, người bệnh có tới 47 NST do có 3 NST 21 (còn gọi là thể tam
nhiễm 21, trisomy 21). Sự bất thường này gây ra do rối loạn hoạt động phân
ly của cặp NST 21 trong quá trình phân chia tế bào (hình 5). Tuy nhiên, cũng
có một tỷ lệ nhỏ người mắc DS do đột biến cấu trúc liên quan đến NST 21
hoặc thể khảm (là cơ thể có mặt hai dòng tế bào khác nhau, ví dụ cơ thể vừa
có dòng tế bào bình thường 46 NST và dòng tế bào bất thường 47 NST do có
3 NST 21).
DS là hội chứng hay gặp nhất với tần suất 1/700-1/800 trẻ sơ sinh, với tỷ
lệ nam: nữ là 1,2-1,5 : 1. Tần suất sinh con mắc DS tăng theo tuổi mẹ: nguy
cơ 1/2000 khi mẹ 20 tuổi và tăng lên 1/100 khi mẹ ở tuổi 40 [14]. Bệnh được
Seguin lần đầu mô tả năm 1846 với những đặc điểm hình thái với tên bệnh

“Furfurraceous Idiocy”. Đến năm 1866, John Langdon Down mô tả một số
bệnh nhân chậm phát triển tâm thần với những dấu hiệu hình thái đặc trưng
vào năm 1959, Leujeune và Turpin chứng minh được là do bộ NST có 47
NST, thêm 1 NST 21.
9


10

Hình 4: Trẻ có biểu hiện mặt DS và
Hình 5: Karyotype 47,XY,+21
bàn tay rãnh khỉ
Trẻ mắc DS có khuôn mặt khá điển hình với mắt xếch, có nếp quạt ở góc
trong của mắt, gáy phẳng, cổ ngắn, tai nhỏ, lưỡi dày và thè ra, 50% trẻ này có
rãnh khỉ trong lòng bàn tay, bàn tay ngắn, các ngón tay ngắn, các ngón tay
ngắn (hình 4), đôi khi không có đốt giữa của ngón tay út, khoảng cách giữa
ngón chân cái và ngón chân thứ 2 giãn rộng, lùn. Trẻ mắc DS có biểu hiện
giảm trương lực cơ và ngái ngủ, tăng mức độ duỗi của các khớp. Phần da sau
gáy giãn, mũi nhỏ và tẹt, trong quý 1 của thai kỳ đây là hai dấu hiệu được sử
dụng để đánh giá nguy cơ mắc DS của thai nhi.Trẻ mắc DS chậm phát triển
tâm thần – vận động, khoảng 1/ 6 trẻ có biểu hiện rối loạn nhân cách như tăng
động, giảm tập trung. người mắc DS có chỉ số IQ trung bình khoảng 40-45,
tương đương với trẻ bình thường 5 tuổi [15],[16],[17],[18],[19],[20],[21],[22],
[23],[24],[25]. Khoảng 60% trẻ mắc DS có một hoặc một số dị tật bẩm sinh.
Khoảng 40-45% số trẻ bị dị tật tim bẩm sinh, 10% dị tật đường tiêu hóa. Khả
năng xảy ra các khiếm khuyết của ống nhĩ thất ở trẻ Down cao gấp 400 lần hơn
và tật trít hẹp tá tràng cao gấp 300 lần hơn so với quần thể bình thường. Những
dị tật này nếu được phát hiện trong siêu âm thai nhi cũng là một gợi ý cho khả
năng thai nhi mắc DS. Ngoài ra trẻ mắc DS cũng có thể bị những dị tật khác
như tật tinh hoàn ẩn, dị dạng đường tiết niệu, đục thủy tinh thể bẩm sinh và khe

hở môi hàm. Trong quá trình phát triển trẻ DS có nguy cơ bị bệnh bạch cầu cao
gấp 15-20 lần hơn trẻ bình thường, dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn đặc biệt
nhiễm khuẩn hô hấp.
10


11

Di truyền tế bào
Khoảng 95% trường hợp Down có 3 NST 21 (trisomy 21 thuần, trisomy
21 hoàn toàn) [26],[27], đa số trường hợp này xảy ra do rối loạn phân ly của
cặp NST 21 trong quá trình hình thành trứng của người mẹ (90%). Thể khảm
chiếm 1-3% có biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn trisomy thuần [15],[28]. 3-4% là
chuyển đoạn Robertsonian (chuyển đoạn giữa nhánh dài NST 21 với một
nhánh dài NST tâm đầu khác như NST 14), 75% trường hợp là do đột biến
mới, 25% do bố hoặc mẹ mang chuyển đoạn cân bằng. Ngoài ra, còn có thể
gặp với tỷ lệ rất ít chuyển đoạn tương hỗ, nhân đoạn NST 21.
Di truyền phân tử
Nhiễm sắc thể 21 là NST có kích thước nhỏ nhất trong bộ NST người
với 48 triệu nucleotide và chiếm khoảng 1-1,5% bộ gen của con người. Chiều
dài của nhánh dài là 33,5 Mb và nhánh ngắn là 5-15 Mb. Có trên 400 gene
được phát hiện trên nhiễm sắc thể 21. Người ta cho rằng, nhờ NST 21 chứa số
lượng gene ít ỏi như vậy nên những cá thể trisomy 21 mới có nhiều cơ hội
sống sót so với các trisomy khác. Người ta đã phát hiện được những trường
hợp mang triệu chứng lâm sàng của DS có liên quan với hiện tượng nhân đôi
một vùng đặc hiệu trên NST 21 (21q21-q22.3) là vùng đặc hiệu chứa các gen
gây DS (DS genes) [17],[25]. Vai trò của hiện tượng dư thừa các bản sao gene
của vùng này trong việc gây nên kiểu hình của DS đến nay còn nhiều tranh
cãi. Gene DSCR1 được xem là gene ứng cử viên hàng đầu trong cơ chế bệnh
sinh phân tử của DS.

Một số đặc điểm của thai giúp chẩn đoán trước sinh DS
Không có bằng chứng nào cho thấy thai Down kém phát triển trong 3
tháng đầu thai kỳ. Ngoài ra, không thể nhận biết thai Down dựa vào các bất
thường ở mặt như sau khi sinh. Thay vào đó, các đặc điểm như rãnh khỉ, tật
cong vẹo của ngón tay út về phía ngón thứ tư (clinodactyly), các khiếm
khuyết vách ngăn của tim, kích thước thai nhỏ được xem là một tập hợp các
11


12

dấu chứng có giá trị chẩn đoán thai DS. Các nghiên cứu X-quang trên thai
Down đã chết cho thấy có 3 dấu hiệu quan trọng là đầu nhỏ, không có sự cốt
hóa xương mũi, giảm sản đốt giữa ngón tay út. Ngoài ra có thể thấy góc
xương chậu tăng (increase iliac angle). Những đặc điểm này cũng có thể phát
hiện qua siêu âm thai nhưng dấu hiệu siêu âm quan trọng của thai trisomy 21
là độ mờ da gáy của thai; dấu hiệu này được sử dụng để tính nguy cơ trong
chương trình sàng lọc trước sinh. Những dấu hiệu và dị tật khác có thể phát
hiện qua siêu âm thai như các khuyết tật ống nhĩ thất, nếu siêu âm tim được
thực hiện bởi các chuyên gia thì có thể có độ nhạy và độ đặc hiệu đủ cao để
sử dụng trong việc thiết lập nguy cơ và sàng lọc trước sinh. Tuy vậy vẫn có
nhiều dấu hiệu siêu âm của hội DS chưa thể hiện rõ lợi ích trong chẩn đoán và
sàng lọc. Ví dụ, Vergani và cs (2000) đã đánh giá lại chiều dài xương đùi đo
được khi siêu âm thai và cho thấy đây không phải là dấu hiệu tiên đoán DS. Ở
Pháp, nơi mà siêu âm độ phân giải cao được sử dụng thường quy vẫn cho thấy
độ nhạy trong chẩn đoán DS bằng siêu âm chỉ là 25%.
Tư vấn di truyền
- Có sự liên quan chặt chẽ giữa sự gia tăng theo tuổi mẹ với nguy cơ sinh
con DS. Tuy nhiên cần lưu ý ở nhóm tuổi mẹ <35 mặc dù tỷ lệ sinh con DS
thấp hơn so với mẹ >35 tuổi nhưng số trẻ Down được sinh ra ở nhóm tuổi mẹ

<35 vẫn cao hơn. Vì vậy việc sàng lọc trước sinh DS không nên chỉ tập trung
ở nhóm thai phụ trên 35 mà nên thực hiện ở tất cả các thai phụ.
- Đối với gia đình có tiền sử sinh con DS do 3 NST 21 hoặc chuyển đoạn
Robertsonian là đột biến mới, nguy cơ tái phát sẽ là 1%, nguy cơ này sẽ kết
hợp với nguy cơ theo tuổi mẹ.
- Trường hợp bố hoặc mẹ là người lành mang chuyển đoạn cân bằng,
nguy cơ tái phát sẽ khác nhau: nếu mẹ mang chuyển đoạn nguy cơ tái phát sẽ
khoảng 10-15% còn bố mang chuyển đoạn nguy cơ tái phát sẽ là 1-2%. Cần
12


13

lưu ý nếu mang chuyển đoạn cân bằng của 2 nhánh dài NST 21 thì 100% con
sẽ mắc DS.
- Tất cả các thai phụ ở mọi lứa tuổi nên tham gia sàng lọc trước sinh DS
trong thai kỳ 1 (tuần thai thứ 11-13 tuần 6 ngày) hoặc trong quý 2 (tuần thai
từ 15-20 tuần 6 ngày), tuy nhiên nên sàng lọc vào thai kỳ 1 vì sự phối hợp
giữa xét nghiệm huyết thanh mẹ (PAPP-A và free βhCG) và các chỉ số siêu
âm (độ mờ da gáy, chiều dài đầu mông và xương mũi) sẽ cho tỷ lệ phát hiện
cao hơn, đặc biệt là những năm trở lại đây xét nghiệm sàng lọc trước sinh
không xâm lấn NIPS sử dụng DNA thai tự do từ máu mẹ cho tỷ lệ phát hiện
cao tới 99% với tỷ lệ dương tính giả <1% [29].
2.2.2. Hội chứng Patau [4],[5],[6],[7],[9],[10],[11],[12],[13]
Hội chứng Patau là một bất thường NST chủ yếu gây ra do thừa 1 NST
số 13 trong bộ NST, người bệnh sẽ có tới 47 NST do có 3 NST 13 (còn gọi là
thể tam nhiễm 13, trisomy 13) (hình 7).
Hội chứng Patau được mô tả lần đầu tiên bởi Bartholin vào năm 1657,
nhưng hầu như không được nhận dạng cho đến khi Patau và cộng sự phát hiện ra
nguyên nhân là có 3 NST 13 vào năm 1960. Vì vậy, hội chứng này còn được gọi

là hội chứng Patau. Tần suất khoảng 1/10.000 trẻ được sinh sống. Sự gia tăng
tuổi mẹ khi mang thai cũng làm tăng nguy cơ trisomy 13. Trên 95% trường hợp
thai trisomy 13 bị sảy ngẫu nhiên trong thai kỳ. Hội chứng này được thấy ở nữ
nhiều hơn so với nam, tuy nhiên sự chênh lệch này không nhiều.

Hình 6: Trẻ mắc trisomy 13
13

Hình 7: Karyotype 47,XX,+13


14

Các trẻ mắc hội chứng Patau có nhiều biểu hiện dị dạng trên vùng mặt,
tật khe hở môi hoặc hàm, các khe hở thường ở cả 2 phía (hình 6), mắt nhỏ,
thừa ngón sau trục (thừa ngón út). 90% có dị tật tim ngoài ra còn có thể có
những dị dạng khác như thận đa nang, thận ứ nước, tử cung hai sừng.
Do có quá nhiều dị tật nặng nề, nên cơ hội sống của trẻ trisomy 13 rất
thấp, thời gian sống sót trung bình là 7 ngày, 90% bệnh nhân chết trong
năm đầu sau sinh, trong đó 40% là chết chu sinh [30].
Những trẻ sống sót đều chậm phát triển tâm thần nặng, thường động
kinh, kém phát triển thể chất. Chỉ có một trường hợp duy nhất sống đến 33
tuổi được thông báo. Trong số những trẻ còn sống sau sinh được nghiên cứu,
thời gian trung bình phải điều trị trong khoa hồi sức cấp cứu là 10,8 ngày;
dùng máy thở là 13,3 ngày, 23% phải phẫu thuật trong giai đoạn sơ sinh.
Đặc điểm di truyền
Khoảng 75% trẻ mắc hội chứng Patau có karyotype là trisomy 13 thuần
(có 3 NST 13), còn lại 25% trường hợp là chuyển đoạn Robertsonian giữa
NST 13 và một NST tâm đầu. Những trường hợp khảm cũng có thể gặp với tỷ
lệ thấp.

Tư vấn di truyền
-Hội chứng Patau do trisomy 13 thuần: Hiện nay vẫn chưa đủ dữ liệu để
xác lập một nguy cơ lặp lại sinh con trisomy 13 sau khi đã có mang thai hoặc
sinh con trisomy 13 trước đó. Nhìn chung nguy cơ này hầu như rất thấp, nếu
người mẹ trẻ đã có thai hoặc con trisomy 13 thuần thì nguy cơ lặp lại là dưới
1%, nhưng nếu người mẹ lớn tuổi thì có thể trên 1%.
- Hội chứng Patau do chuyển đoạn Robertsonian: Nếu bố hoặc mẹ là
người mang chuyển đoạn Robertsonian cân bằng giữa NST 13 và 14, nguy cơ
để sinh con mắc hội chứng Patau cũng chỉ khoảng 1%.
- Tất cả các thai phụ ở mọi lứa tuổi nên tham gia sàng lọc trước sinh hội
14


15

chứng Patau (thực hiện cùng với sàng lọc DS, hội chứng Edwards) trong thai
kỳ 1 (tuần thai thứ 11-13 tuần 6 ngày). Sàng lọc trong quý 2 (tuần thai từ 1520 tuần 6 ngày) bằng AFP, uE3, hCG không có giá trị trong sàng lọc hội
chứng Patau. Siêu âm trong thai kỳ 2 (tuần từ 18-22) của thai kỳ có thể phát
hiện nhiều dị tật bẩm sinh của não, tim , thận v.v... gợi ý nguy cơ thai nhi mắc
hội chứng Patau. Xét nghiệm sàng lọc trước sinh không xâm lấn NIPS sử
dụng phương pháp giải trình tự thế hệ mới từ DNA thai tự do trong máu mẹ
bắt đầu tuần thai thứ 10 cho tỷ lệ phát hiện trisomy 13 cao tới 91% với tỷ lệ
dương tính giả 0.13% [29].
2.2.3. Hội chứng Edwards [4],[5],[6],[7],[9],[10],[11],[12],[13]
Hội chứng Edwards là một bất thường NST chủ yếu gây ra do thừa 1
NST số 18 trong bộ NST, người bệnh sẽ có tới 47 NST do có 3 NST 18 (còn
gọi là thể tam nhiễm 18, trisomy 18) (hình 9).
Lần đầu tiên được một nhóm các nhà di truyền học người Anh đứng đầu
là Edwards mô tả đầy đủ năm 1960. Hội chứng Edwards là loại bất thường số
lượng NST được gặp phổ biến vào hàng thứ hai sau DS với tần số mắc bệnh

trên tổng số trẻ sinh sống khoảng 1/5000 [31].

Hình 8: Trẻ mắc hội chứng Edwards

Hình 9: Karyotype 47,XX,+18

Trẻ trisomy 18 có trọng lượng sơ sinh thấp. Các biểu hiện lâm sàng ở hội
chứng này cũng đa dạng như ở hội chứng Patau. Khuôn mặt điển hình với khe
mi mắt hẹp, gáy nhô, cằm nhỏ, tai nhỏ, vành tai vểnh ra ngoài, miệng nhỏ, há
15


16

ra khó khăn (hình 8). Xương ức ngắn. Bàn tay điển hình với các ngón tay đè
lên các ngón khác khi nắm lại. Bàn chân võng hoặc bị khoèo nặng. Khoảng
90% mắc các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng thường là khuyết tật của vách liên
thất, ngoài ra còn có các bất thường khác của cơ quan nội tạng như rò khíthực quản, thoát vị cơ hoành, thận hình yên ngựa hay thận đa nang, không có
thể chai v.v… Các trường hợp khảm có biểu hiện nhẹ hơn [32].
Những đứa trẻ mắc hội chứng trisomy 18 thường yếu và ít có khả năng
sống sót, thường phải hồi sức ngay sau khi sinh và có những lúc ngưng thở
trong giai đoạn sơ sinh. Trẻ bú yếu, có thể phải nuôi dưỡng qua ống thông
mũi-dạ dày. Tuy nhiên, ngay cả khi được chăm sóc tối ưu, trẻ cũng rất kém
phát triển. Khoảng 50% trẻ chết trong tuần lễ đầu tiên sau sinh, 90% trường
hợp chết trong năm đầu của đời sống. Hiếm cơ trường hợp sống quá 1 năm
và đều có biểu hiện chậm phát triển nặng nề về tâm thần và vận động. Theo
Baty và cộng sự, trung bình một trẻ trisomy 18 còn sống sau sinh có thời gian
điều trị tại hồi sức cấp cứu là 16.3 ngày; dùng máy thở là 10.1 ngày; 13% có
phẫu thuật giai đoạn sơ sinh.
Di truyền tế bào

Các nghiên cứu di truyền phân tử về đa hình di truyền của DNA cho thấy
NST 18 thừa trong trisomy này có nguồn gốc từ mẹ trong hơn 90% trường
hợp và sự không phân ly chủ yếu xảy ra trong giai đoạn giảm phân II của mẹ.
Điều này khác với trisomy 21 là rối loạn không phân ly chủ yếu xảy ra ở giảm
phân I của mẹ. Khoảng dưới 1% trường hợp là do chuyển đoạn và 10%
trường hợp do trạng thái khảm. Tùy theo tỷ lệ tế bào bình thường trong cơ thể
ít hay nhiều mà triệu chứng lâm sàng sẽ thay đổi từ mức giống như trisomy 18
thuần đến mức biểu hiện nhẹ, không đặc hiệu. Trường hợp có karyotype tế
bào máu mang trisomy 18 thuần nhưng triệu chứng lâm sàng nhẹ không
16


17

tương xứng thì cần tìm biểu hiện khảm trong các tế bào ở mô khác.
Di truyền phân tử
Những vùng quan trọng trên NST 18 có ảnh hưởng đến kiểu hình
trisomy 18 chủ yếu nằm trên nhánh dài, trong khi đó nhánh ngắn hầu như
không ảnh hưởng đến kiểu hình. Hiện nay có nhiều nghiên cứu về các vùng
đặc hiệu trên nhánh dài NST 18 gây triệu chứng lâm sàng của hội chứng
Edwards, tuy nhiên chưa có sự thống nhất về quan điểm.
Hiện nay, gene transthyretin (TTR) khu trú ở vùng 18q11→12.1 được
xem là gene ứng cử viên trong hội chứng này. Người ta đã xác định được sự
biểu hiện quá mức của gene TTR trong gan và ruột của thai trisomy 18 từ 2023 tuần, nhưng không có hiện tượng này trong thai trisomy 18 từ 10-14 tuần.
Tư vấn di truyền
-Trisomy 18 là một bất thường NST có liên quan mật thiết đến tuổi mẹ,
tuy nhiên do không có dữ liệu nên chưa thiết lập được các tần suất sinh con
trisomy 18 theo tuổi mẹ cũng như nguy cơ lặp lại trong gia đình. Nhìn chung
trong tư vấn di truyền có thể xem nguy cơ lặp lại sinh con trisomy 18 dưới
1% cho những lần mang thai tiếp theo.

- Có những thông báo lẻ tẻ cho thấy có những phụ nữ đã từng hai lần
mang thai trisomy 18 hoặc một lần trisomy 18 và một lần trisomy 13 (hoặc
trisomy 21), thậm chí đã từng mang thai với trisomy 21, 18,13. Những trường
hợp này đều liên quan đến tuổi mẹ cao khi mang thai. Vì vậy, thật khó xác định
liệu có một yếu tố nguy cơ nào khác hay không.
- Trong trường hợp hội chứng Edwards do bố/mẹ là người mang bất
thường cấu trúc thể cân bằng của NST 18, nguy cơ tái mắc thường cao hơn có
ý nghĩa. Tuy nhiên, nguy cơ chính xác sẽ tùy thuộc loại bất thường NST và
đặc điểm về sự phân ly NST trong gia hệ.
- Tất cả các thai phụ ở mọi lứa tuổi nên tham gia sàng lọc trước sinh hội
17


18

chứng Edwards (thực hiện cùng với sàng lọc DS, hội chứng Patau) trong thai
kỳ 1 (tuần thai thứ 11-13 tuần 6 ngày) hoặc trong thai kỳ 2 (tuần thai từ 15-20
tuần 6 ngày) bằng AFP, uE3, hCG. Tuy nhiên nên sàng lọc vào thai kỳ 1 vì
với sự phối hợp giữa xét nghiệm huyết thanh mẹ (PAPP-A và Free βhCG) và
các chỉ số siêu âm (độ mờ da gáy và xương mũi) sẽ cho tỷ lệ phát hiện cao
hơn so với sàng lọc ở thai kỳ 2. Siêu âm trong thai kỳ 2 (tuần từ 18-22) của
thai kỳ có thể phát hiện nhiều dị tật bẩm sinh của tim, thận, hệ tiêu hóa, chi
v.v...gợi ý nguy cơ thai nhi mắc hội chứng Edwards. Xét nghiệm sàng lọc
trước sinh không xâm lấn NIPS sử dụng phương pháp giải trình tự thế hệ mới
từ DNA thai tự do trong máu mẹ bắt đầu tuần thai thứ 10 cho tỷ lệ phát hiện
trisomy 13 cao tới 91% với tỷ lệ dương tính giả 0.13% [29].
2.2.4. Trisomy 9
Trisomy 9 được phát hiện lần đầu tiên năm 1973 từ tế bào bạch cầu
máu ngoại vi ở một trẻ sơ sinh đa dị tật. Đây là dạng bất thường NST hiếm
gặp, chiếm khoảng 2,7% trong số các dạng trisomy [33].

Trisomy 9 thường gây chết thai, hầu hết các thai trisomy 9 thuần
thường bị sẩy thai, thai lưu trong quý đầu của thai kỳ. Trường hợp thể khảm
hoặc đột biến lặp đoạn nhánh ngắn NST 9p, trẻ vẫn có thể sống đến tuổi
trưởng thành [34].
Trong chẩn đoán trước sinh bằng thủ thuật xâm lấn thai kỳ 1 xác định
được trisomy 9/ khảm NST 9/lặp đoạn 9p trong gai rau [35]. Xét nghiệm sàng
lọc trước sinh không xâm lấn NIPS sử dụng phương pháp giải trình tự thế hệ
mới từ DNA thai tự do trong máu mẹ bắt đầu tuần thai thứ 10 cũng có thể
phát hiện trisomy 9.
2.2.5. Trisomy 16
Trisomy 16 là một bất thường NST hiếm gặp, chiếm khoảng 2% trong
các bất thường NST, chủ yếu gây ra do thừa 1 NST số 16 trong bộ NST,
18


19

người bệnh sẽ có tới 47 NST do có 3 NST 16 [36]. Tỷ lệ trisomy 16 gặp
nhiều nhất trong số những trường hợp thai sảy, thai chết lưu [37],[38]. Như
hầu hết các bất thường NST, trisomy 16 thường gây sảy thai trong thai kỳ 1.
Tuy nhiên một số trường hợp trẻ sinh sống trong trường hợp khảm do một số
tế bào trong cơ thể mang 47 NST do có 3 NST 16, trẻ có sự tăng trưởng chậm
trước khi sinh, di tật tim, phổi kém phát triển..... [39].
Trong chẩn đoán trước sinh bằng thủ thuật xâm lấn thai kỳ 1 xác định
được trisomy 16/ khảm NST 16 trong gai rau [40]. Xét nghiệm sàng lọc trước
sinh không xâm lấn NIPS sử dụng phương pháp giải trình tự thế hệ mới từ
DNA thai tự do trong máu mẹ bắt đầu tuần thai thứ 10 cũng có thể phát hiện
trisomy 16 [41].
2.2.6. Trisomy 22
Trisomy 22 là một bất thường NST hiếm gặp gây ra do thừa 1 NST số

22 trong bộ NST, thường gây ra nhiều dị tật cho thai, và đa số chết trong
những năm đầu sau sinh. Tỷ lệ trisomy 22 gặp cao 22,2% các trường hợp thai
sẩy, thai lưu [42].
2.2.7. Hội chứng Turner (Turner Syndrome - TS) [5],[6],[7],[9],[10],[11],[12], [13],
[43]
Hội chứng Turner (TS) là một bất thường chủ yếu gây ra do chỉ có 1
NST giới tính X do đó người bệnh chỉ có 45 thay vì 46 NST như người bình
thường (Hình 10).
Hội chứng Turner được Ullrich đã mô tả đầu tiên năm 1930. Đến năm
1938, Turner bổ sung thêm nhiều biểu hiện ở người trưởng thành. Năm 1959,
Ford xác định bộ NST của những bệnh nhân này là 45,X. Nguồn gốc NST X
trong hội chứng Turner 45,X. Theo một nghiên cứu thì 75% NST X có nguồn
gốc là từ mẹ. Tần số xuất hiện hội chứng này là 1/5000 trong số trẻ gái sinh
19


20

sống. Khoảng 97% trường hợp thai mắc TS đã bị sảy thai ngẫu nhiên và ước
tính có khoảng 15% trường hợp sảy thai ngẫu nhiên liên quan đến hội chứng
này, chỉ một số nhỏ sống đến khi sinh.

Hình 10: Trẻ mắc hội chứng
Hình 11: Trẻ mắc TS
Turner và karyotype 45,X
biểu hiện cổ màng
Bất thường NST ở những người mắc hội chứng Turner khá đa dạng, chỉ
có khoảng 50% bệnh nhân có bộ NST với 1 NST X. Khoảng 50% ở dạng
khảm hoặc là 46,XX/45,X hoặc 1 NST X bình thường và 1 NST X bất thường
hình nhẫn hoặc NST đều nhánh dài của X, một số trường hợp khảm dưới

dạng 45X/45XY. Sự đa dạng này giải thích sự khác biệt rất lớn trong biểu
hiện kiểu hình của những người mắc hội chứng này.
Hầu hết các thai nhi mắc TS đều bị phù nghiêm trọng từ trong tử cung
gây tình trạng phù thai, biểu hiện này có thể được phát hiện ở thai kỳ 2 bằng
siêu âm. Sau sinh trẻ mắc TS có thể quan sát thấy tình trạng phù ở bàn tay,
bàn chân và vùng cổ với biểu hiện cổ màng (hình 11), đây cũng là các dấu
hiệu gợi ý chẩn đoán TS ở trẻ sơ sinh.
Ở tuổi thiếu niên, lùn là biểu hiện nổi bật. Ở tuổi trưởng thành nếu không
được điều trị người nữ mắc TS có biểu hiện điển hình với lỗ tai thấp, cổ rộng
và có “màng”, đường chân tóc nằm thấp, ngực rộng và có hình khiên, nhi hóa
về giới tính và loạn sản buồng trứng, vô sinh.
Các dị tật bẩm sinh của các cơ quan nội tạng thường gặp gồm hẹp động
mạch chủ (khoảng 15%), dị tật của thận (khoảng 40%), tình trạng thiểu năng
20


21

giáp chiếm tỷ lệ khoảng 20% ở người trưởng thành.
Ở những trường hợp khảm 45X/46XY có tăng nguy cơ bị u nguyên bào
sinh dục và đôi khi có kiểu hình của người nam bình thường nhưng cũng có
thể có biểu hiện giới tính không rõ hoặc có biểu hiện như TS điển hình.
Đáng lưu ý là người mắc TS có trí tuệ bình thường.
Người mắc TS thường có tuổi thọ bình thường, trừ những trường hợp có dị
tật nặng chết ở thời kỳ mới sinh. Các bệnh nhân loại này thường vô sinh, tuy
nhiên có trường hợp có thai sinh con, gặp ở trạng thái khảm.
Điều trị người mắc TS
Việc điều trị cho người mắc TS đòi hỏi có sự phối hợp của nhiều
chuyên nghành khác nhau trong lĩnh vực y khoa, bao gồm những vấn đề cơ
bản sau:

- Theo dõi dị tật tim để có biện pháp can thiệp kịp thời
- Điều trị bằng hormone tăng trưởng sớm sẽ giúp cải thiện chiều cao.
- Điều trị bằng hormone sinh dục nữ estrogen, progestin ở tuổi dậy thì để giúp
phát triển đầy đủ về giới tính.
- Ngoài ra, người mắc TS có thể gặp phải một số vấn đề về khả năng nghe,
nhìn, sự phát triển răng hàm, do đó cũng cần được khám định kỳ để có sự can
thiệp kịp thời. Nhìn chung, nếu được can thiệp người mắc TS có sự phát triển
khá tốt.
Tư vấn di truyền
-Tùy theo sự có mặt của các dòng tế bào và mức độ hormone của người
bệnh mà cho lời khuyên.
- Vấn đề vô sinh có thể được can thiệp nếu được giải quyết bằng biện
pháp thụ tinh trong ống nghiệm với tinh trùng của chồng và trứng của người
hiến tặng.
- Sàng lọc trước sinh trong thai kỳ 1 (tuần thai thứ 11-13 tuần 6 ngày)
21


22

với xét nghiệm PAPP-A và Free βhCG trong máu mẹ, sàng lọc huyết thanh
mẹ thai kỳ 2 (tuần thai từ 15-20 tuần 6 ngày) bằng AFP, uE3, hCG không có
giá trị trong sàng lọc TS.
- Các bất thường được phát hiện bằng siêu âm ở thai kỳ 1 (11-14 tuần)
hoặc thai kỳ 2 (18-22 tuần) như tăng độ dày da gáy, nang bạch huyết sau gáy,
phù thai, các dị tật của tim, thận,..., gợi ý thai nhi có nguy cơ cao mắc TS.
- Xét nghiệm sàng lọc trước sinh không xâm lấn NIPS sử dụng phương
pháp giải trình tự thế hệ mới từ DNA thai tự do trong máu mẹ bắt đầu tuần
thai thứ 10 cho tỷ lệ phát hiện TS cao tới 90.3% với tỷ lệ dương tính giả
0.23% [29].

2.2.8. Hội chứng Klinefelter (Klinefelter Syndrome-KS)(47,XXY) [4],[5],[6]
Hội chứng Klinefelter (KS) là một bất thường chủ yếu gây ra do có 3
NST giới tính XXY thay vì chỉ có XY hoặc XX (chiếm 80% trường hợp)
trong đó có 50% trường hợp có NST X thừa xuất phát từ mẹ (hình 11). Số còn
lại có thể được gặp dưới dạng khảm 47,XXY/46,XY (khoảng 15% trường
hợp) và một số trường hợp có trên 2 NST giới tính X như 48, XXXY và 49,
XXXXY.
Năm 1942, Klinefelter và cộng sự đã mô tả hội chứng này. Năm 1959,
Jacob và Strong chứng minh rằng karyotype của người bệnh này là 47,XXY.
Hội chứng được gặp với tần số 1/1000 trẻ sơ sinh nam và thường gặp trong
các trường hợp người mẹ lớn tuổi, trung bình là 32.3 tuổi. Mặc dù kiểu hình
tương đối nhẹ nhưng người ta ước tính có tối thiểu 50% số thai mang
karyotype 47, XXY bị sảy ngẫu nhiên [44],[45].

22


23

Hình 12: Hội chứng Klinefelter và Karyotype 47,XXY
Trẻ sơ sinh mắc KS có biểu hiện như trẻ bình thường, do đó rất khó để
chẩn đoán trong giai đoạn này cũng như giai đoạn trước dậy thì. Người nam
mắc hội chứng này có xu hướng cao trên trung bình, tay và chân tay dài
không cân đối với cơ thể (hình 12).
Ở giai đoạn dậy thì: trong nhiều trường hợp người cao, chân tay dài,
nhưng cũng có trường hợp hình thái nam bình thường. Một triệu chứng
thường thấy là tinh hoàn không phát triển, mào tinh hoàn nhiều khi lớn hơn
tinh hoàn, khoảng 35-50% trường hợp có vú to (hình 11) và tăng nguy cơ bị
ung thư vú. Giới tính nam kém phát triển, không râu, ít lông mu, dương vật
bé, tình dục giảm. Tăng bài tiết FSH, bài tiết 17-cetosteroid bình thường hoặc

giảm. Bởi vậy, chẩn đoán hội chứng này thường ở giai đoạn dậy thì và trưởng
thành. Theo Simpson, hội chứng Klinefelter thường là vô sinh do vô tinh và
thiểu tinh nặng [46]. Tuy nhiên Krausz và Forti (2000) thấy ở một số ít bệnh
nhân Klinefelter thể khảm tinh hoàn vẫn có thể sinh tinh nên vẫn có khả năng
sinh sản nhưng thường là thiểu tinh nặng [47].
Mặc dù người nam mắc KS thường không bị chậm phát triển trí tuệ
nhưng cũng có thể có biểu hiện nhẹ khó khăn trong học tập.
Di truyền tế bào
23


24

Về di truyền tế bào: 80% người Klinefelter thể thuần karyotype 47,XXY.
Một số thể khảm 47,XXY/46,XY; 45,X/46,XY/47,XXY... Theo các tác giả,
Klinefelter thể khảm có thể sản xuất tinh trùng nhưng thiểu tinh nặng. Ở dạng
khảm, tế bào bất thường có thể chỉ có ở mô tinh hoàn, còn các mô khác có
karyotyp bình thường [48]. Hội chứng Klinefelter thường có suy sinh dục, vô
sinh do vô tinh và thiểu tinh nhưng biểu hiện lâm sàng có sự khác nhau. Số
lượng và mức độ của các triệu chứng phụ thuộc vào số lượng và vị trí của các
mô tế bào có thêm NST X [48].
Trường hợp hội chứng Klinefelter khảm có thể có con nhưng đều cần đến
hỗ trợ sinh sản. Một số trường hợp có thể lấy tinh trùng từ tinh hoàn người nam
47,XXY để làm kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương trứng (ICSI).
Nguồn gốc của NST bất thường: 53% NST thêm có nguồn gốc từ bố,
34% do rối loạn giảm phân I ở mẹ, 9% do rối loạn giảm phân II của mẹ, 3%
do rối loạn phân cắt của hợp tử. Có sự phối hợp với tuổi mẹ cao làm tăng bất
thường ở giảm phân I [45].
Tư vấn di truyền
- Mặc dù một số có thể có hơi khó khăn trong việc học tập, tuy nhiên

người mắc KS có cuộc sống gần như bình thường.
- Xu hướng tình dục hoàn toàn bình thường và người mắc KS có thể lập
gia đình nhưng chắc chắn sẽ không có con, tình trạng này có thể khắc phục
bằng cách thụ tinh nhân tạo trứng của vợ với tinh trùng hiến tặng.
- Xét nghiệm sàng lọc trước sinh không xâm lấn NIPS sử dụng phương
pháp giải trình tự thế hệ mới từ DNA thai tự do trong máu mẹ bắt đầu tuần thai
thứ 10 cho tỷ lệ phát hiện TS cao tới >90% với tỷ lệ dương tính giả <1% [29].
2.2.9. Hội chứng Jacobs (47,XYY) [4],[5],[6]
Hội chứng 47,XYY (Hội chứng Jacobs) được Evans và cộng sự phát
hiện năm 1977 khi phân tích định loại NST ở các bé trai sơ sinh. Tần số người
47,XYY trong quần thể là 1/1000 nam giới [45].
24


25

Trong số nam giới có karyotype 47,XYY, một số có khả năng sinh sản,
tỷ lệ bệnh này nhiều hơn trong quần thể vô sinh nam. Có trường hợp dương
vật nhỏ, tinh hoàn lạc chỗ và lỗ đái lệch thấp. Trên lâm sàng người bệnh có
dáng vóc cao, xét nghiệm tinh dịch vô tinh hoặc thiểu tinh nặng. Trên mẫu
sinh thiết, mô học tinh hoàn thấy tế bào dòng tinh thiểu sản và hầu như không
trưởng thành, ngoài ra còn xơ hóa ống sinh tinh. Cơ chế bệnh sinh hầu hết do
sự không phân ly của NST Y xảy ra trong phân bào giảm nhiễm lần thứ hai ở
bố. Theo Speed (1989), khả năng sinh sản của những người 47,XYY khác
nhau đáng kể, từ số lượng tinh trùng bình thường đến vô tinh. Nhiều nam giới
47,XYY vẫn sinh con bình thường, tuy nhiên chưa có nghiên cứu hệ thống về
con của những người này. Về mặt lý thuyết, 50% tinh trùng sẽ bình thường.
Benet và Martin (1988) nghiên cứu NST của 75 tinh trùng từ người nam
47,XYY thấy tất cả những tinh trùng này đều có một NST giới tính. Tác giả
cho rằng NST giới tính thêm vào đã bị đào thải trong quá trình sinh tinh [49].

Nghiên cứu của Gonzalez-Merino (2007) trên hai bệnh nhân karyotyp
47,XYY có thiểu tinh nặng cho thấy tỷ lệ tinh trùng lệch bội NST là 37 - 38%,
với khoảng một nửa bất thường là do lệch bội NST giới tính [50].
Tâm thần: nhiều trường hợp có tính nết thất thường, thiếu tự chủ, dễ bị
kích động, hung hăng, phạm tội trộm cướp, giết người, vì vậy tần số hội
chứng 47,XYY ở các trung tâm giam giữ tội phạm có thể đến 2/100.

25