ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC đồ PACLITAXEL PHỐI hợp CARBOPLATIN TRONG điều TRỊ UNG THƯ PHỔI tế bào BIỂU mô TUYẾN GIAI đoạn IV CHƯA DI căn não tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới, có xu hướng ngày càng
tăng nhanh. UTP đang trở thành mối lo ngại đe dọa sức khỏe, sự phát triển
của toàn cầu. Năm 2008 theo thống kê thế giới có 1,6 triệu UTP mới mắc
(chiếm 12,7%) và 1,38 triệu trường hợp tử vong (chiếm 18%) trong tổng số
ung thư mới mắc ở cả nam và nữ. Tỷ suất mới mắc cao nhất ở khu vực Trung
và Đông Âu (56,5/100.000 dân) tử vong 50,5/100.000. Tỷ lệ mắc UTP cao
gấp đôi ở nam so với nữ trên toàn thế giới (2,5:1) tỷ lệ này khác nhau từng
nước [38] [42]. Các nước phát triển tỷ lệ này không tăng ở nam, nhưng ở nữ
thì tỷ lệ ngày càng tăng và có thể chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu trong các bệnh
ung thư ở nữ do phong trào hút thuốc ở nữ gia tăng. Tại Việt Nam theo ghi
nhận ung thư năm 2010, tỷ lệ mắc bệnh UTP đối với nam là 35,1/100.000
dân, số mới mắc là 14652, đối với nữ là 13,9/100.000 dân, số ca mới mắc là
5709 trường hợp.
Ngày nay việc chẩn đoán, đánh giá giai đoạn UTP đã có nhiều tiến bộ
nhờ sự phát triển của các xét nghiệm cận lâm sàng như chụp cắt lớp vi tính
( CLVT), nội soi phế quản, mô bệnh học, cộng hưởng từ (MRI) sọ não, xạ
hình xương, kỹ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp với máy chụp cắt lớp vi
tính (Positron Emission Tomography/ CT Scanner: PET/CT) cho phép phát
hiện sớm ung thư, chẩn đoán giai đoạn bệnh chính xác, đánh giá đáp ứng,
phát hiện sớm các tổn thương tái phát, di căn sau điều trị.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTP KTBN) là dạng thường gặp
chiếm 80-85% UTP. Đa số các bệnh nhân khi đến bệnh viện đã ở giai đoạn
III, IV và cần điều trị đa mô thức, trong đó điều trị bằng hóa chất có thể phối
hợp với xạ trị là phương pháp thường được lựa chọn. Đã có nhiều thử nghiệm


2

chứng minh hóa trị với phác đồ dựa trên Platinum cơ bản cải thiện chất lượng
sống bao gồm kéo dài thời gian sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng. Khi bệnh
tiến triển hiệu quả phác đồ phối hợp nhóm Platinum trong bốn phác đồ
Cisplatin/Paclitaxel,

Cisplatin/Docetaxel,

Cisplatin/gemcitabin,

Carboplatin/Paclitaxel được so sánh trong thử nghiệm ngẫu nhiên pha III.4-6
ECOG cho điều trị bước 1 đối với UTP KTBN, chứng minh hiệu quả tương tự
về tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm trung bình và thời gian sống 1 năm [51].
Trong đó phác đồ kết hợp Carboplatin/Paclitaxel (PC) được lựa chọn là phác
đồ sử dụng phổ biến nhất cho điều trị bước một UTPKTBN giai đoạn tiến
triển tại Hoa Kỳ do độc tính thấp có thể chấp nhận được [36]. Tuy nhiên khi
có di căn não điều trị phẫu thuật, xạ trị toàn não và xạ phẫu não cải thiện được
thời gian sống thêm , hóa trị gặp nhiều khó khăn do phần lớn các thuốc hoá
chất không hoặc ít qua được hàng rào máu não [46]. Vì vậy chúng tôi tiến
hành đề tài “Đánh giá hiệu quả phác đồ Paclitaxel phối hợp Carboplatin (PC)
điều trị UTP tế bào biểu mô tuyến giai đoạn IV chưa di căn não tại bệnh viện
Bạch Mai từ 01/2010-12/2012” với mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của UTP tế bào
biểu mô tuyến giai đoạn IV chưa di căn não.
2. Đánh giá đáp ứng và tác dụng phụ của hóa trị phác đồ PC trong
UTP tế bào biểu mô tuyến giai đoạn IV chưa di căn não tại Bệnh viện
Bạch Mai từ 01/2010-12/2012.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học:
Ung thư phổi là bệnh ung thư phổ biến nhất tại nhiều quốc gia và là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư. Ở Mỹ theo ước
tính trong năm 2007 có 213.380 trường hợp UTP mới mắc (114.760 nam giới,
98.62 nữ giới) và 160.390 trường hợp tử vong ( 89.510 nam, 70.880 nữ). Hơn
70% bệnh nhân được chẩn đoán khi đã ở giai đoạn bệnh tiến triển do đó khó
khăn trong điều trị. Tỷ lệ sống sau 5 năm khoảng 15% [24], tại Anh trong năm
2009 có 41.428 ca mới mắc (23.041 nam, 18.387 nữ) chiếm 13% trong tất cả
ung thư mới mắc trong năm. Ung thư phổi tại Việt Nam theo ghi nhận
Globocan 2008, tỷ lệ mắc 37.6/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 31.6/100.000 đứng
hàng thứ 2 sau ung thư gan tính chung cho cả 2 giới.
1.2. Nguyên nhân:
Có nhiều nguyên nhân gây UTP trong đó đại đa số ung thư phổi là do
các chất sinh ung thư và các yếu tố tạo u vào cơ thể theo đường hô hấp.
- Hút thuốc lá, thuốc lào, xì gà: là nguyên nhân hàng đầu gây UTP. Có
90% UTP trên thế giới là người hút thuốc lá, khoảng 87% UTP được nghĩ là
do hút thuốc lá hoặc phơi nhiễm khói thuốc lá thụ động [4]. Những người hút
thuốc có nguy cơ mắc UTP cao gấp 20 -40 lần không hút thuốc. Mức độ tăng
nguy cơ phụ thuộc vào tuổi bắt đầu hút thuốc (hút càng sớm nguy cơ càng
cao), số bao/ năm ( càng lớn nguy cơ càng cao), thời gian hút ( càng dài, nguy
cơ càng lớn). Hút thuốc lá tăng nguy cơ ung thư của các loại tế bào theo
những tỷ lệ khác nhau, ung thư thế bào vảy và tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần,
dạng tuyến và tế bào lớn tăng gấp 2-5 lần.
- Bức xạ ion hóa: Bức xạ ion hóa có thể gây ung thư ở hầu hết các cơ
quan trong đó có UTP. Nguồn bức xạ chính là từ bức xạ thiên nhiên, tia vũ

4

trụ, trái đất, vật liệu xây dựng, do chính con người tạo ra trong chẩn đoán y
học. Radon được sinh ra bởi sự phân rã của Radium 126 phát tia α là nguyên
nhân thứ 2 gây ung thư phổi tại Mỹ khoảng 3000-36000 ca UTP hàng năm
[24]
- Ô nhiễm không khí: Các bụi amiante, khí đốt, dầu mỏ, động cơ
diezen... khi bị hít vào phổi làm tăng khả năng mắc UTP, đặc biệt là ung thư
màng phổi. Công nhân khai thác hoặc tiếp xúc thường xuyên với amiante có
nguy cơ UTP cao gấp 7 lần người không tiếp xúc.
- Các bệnh ở phế quản phổi : Chấn thương xơ sẹo phổi có thể phổi hợp
với ung thư. Trên các sẹo nhồi máu cũ, đặc biệt các viêm phế quản mãn tính
có dị sản dạng biểu bì đã có 1 số ghi nhận mối liên quan giữa ung thư phổi
với xơ phổi với xơ phổi kẽ lan tỏa, xơ cứng bì.
- Chế độ ăn: Chế độ ăn nhiều rau xanh và hoa quả có chứa Caroten,
Vitamin C, Vitamin E, Selen có vai trò quan trọng trong phản ứng chống lại
những chất nội sinh, ngoại sinh, những chất sinh bởi khói thuốc và môi
trường
1.3. Về sinh bệnh học:
UTP phát triển qua quá trình nhiều bước từ tế bào biểu mô phế quản
bình thường dẫn đến loạn sản đến ung thư biểu mô tại chỗ, cuối cùng thành
ung thư xâm nhập. Ở mức độ tế bào và phân tử cho thấy các tế bào ung thư có
nhiều sự thay đổi cả về số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể (NST) không hồi
phục là những chỉ điểm quan trọng của sự xuất hiện UTP, trong đó mất alen ở
nhánh ngắn NST số 3 gặp nhiều nhất chiếm khoảng 70% UTPKTBN (nhiều
gen ức chế khối u nằm trên NST số 3). Cùng với bất thường NST là các bất
thường về gen. Trong UTP các bất thường về gen thường gặp là: khuếch đại,
hoạt hóa gen ung thư (Khuếch đại gen MYC, hoạt hóa gen RAS) và các đột
biến dẫn đến bất hoạt và mất gen kháng u. Các bất thường này gây kích thích

5

UTP phát triển và trốn thoát sự kiểm soát chết tế bào theo chương trình. Các
đột biến được nghiên cứu nhiều nhất gồm:
- Gen P53 liên quan đến sửa chữa DNA, phân chia tế bào, chết theo
chương trình và điều hòa tăng trưởng tế bào. Trong điều kiện bình thường,
gen P53 được sản xuất tăng khi có sự phá hủy DNA. Tăng số lượng P53 ngăn
cản tế bào không phân chia để có thời gian sửa chữa DNA hoặc không sửa
chữa được sẽ thúc đẩy tế bào chết theo chương trình. Nếu tồn tại đột biến
hoặc mất P53, sẽ không có sự sửa chữa DNA, tế bào bất thường sẽ phân chia
liên tục và không có hiện tượng chết theo chương trình. Đột biến gen P53 gặp
50% trong UTPKTBN
- Họ gen Ras (K-ras, Hras, Nras) là các gen tiền ung thư quan trọng
trong phát triển ung thư phổi. Đột biến xảy ra khi protein do gen mã hóa đang
từ dạng bị khóa trở thành mở, do vậy gây ra các dấu hiệu không phù hợp cho
sự phân chia tế bào. Trong UTP biểu mô tuyến đột biến gen K-ras chiếm
khoảng 90% các đột biến của họ gen Ras
- Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor:
EGFR) (HER1) là một loại của nhóm protein dẫn truyền tín hiệu xuyên tế bào
gồm 4 loại: HER1 (EGFR), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3), HER4 (ErbB4).
Khi các receptor này kết hợp với các yếu tố tăng trưởng peptid sẽ gây hoạt
hóa các dấu hiệu truyền tin trong tế bào làm kích thích tế bào ung thư phát
triển. Khoảng 10% người châu âu và 30% người châu á có đột biến EGFR.
Đột biến EGFR thường gặp trong UTBM tuyến, UTBM tiểu phế quản phế
nang, nữ giới, không hút thuốc. Đột biến xảy ra 4 exon từ 18 đến 21. Trong đó
đột biến mất đoạn exon 19 và L858R exon 21 chiếm 90% và là đột biến đáp
ứng với thuốc điều trị đích
Nhờ sự hiểu biết về những biến đổi sinh học phân tử trong mô ung thư như:
đột biến gen p53, myc, các họ gen ras, EGFR..., có biểu hiện tăng quá mức

6

các yếu tố phát triển biểu mô, các yếu tố tăng sinh mạch máu. Điều này mở ra
một phương pháp mới điều trị UTP: liệu pháp nhắm trúng đích.
1.4. Đường lan tràn:
UTP lan tràn theo 3 con đường: con đường kế cận, đường bạch huyết và
đường máu. UTP biểu mô tuyến di căn hạch thường sớm hơn so với di căn
khác.
1.5. Triệu chứng lâm sàng:
Phổi là cơ quan ở sâu, các triệu chứng thường muộn và không đặc hiệu. Ở giai
đoạn sớm các triệu chứng của bệnh thường nghèo nàn, âm thầm, bệnh thường
được phát hiện tình cờ. Theo một số tác giả, có 5-10% bệnh nhân không có
triệu chứng lâm sàng, chỉ phát hiệu tình cờ nhờ chụp X-quang tim phổi. Khi
có các triệu chứng rõ rệt thì bệnh thường đã ở giai đoạn muộn. Các triệu
chứng và hội chứng thường gặp là:
- Hội chứng hô hấp:
+ Ho là dấu hiệu thường gặp nhất do kích thích các Recepter nội phế quản do
u chèn ép hoặc do viêm. Bệnh nhân có biểu hiện ho khan, ho có đờm, ho kéo
dài, khi ho ra máu thường số lượng ít, lẫn đờm thành dạng dây máu màu đỏ
hoặc hơi đen hoặc đôi khi chỉ khạc đơn thuần máu. Đây là dấu hiệu báo động,
phải soi phế quản và làm các thăm dò khác để tìm nguyên nhân .
+ Khó thở thường gặp với u ở trung tâm hoặc ở giai đoạn muộn khi khối u to,
chèn ép gây bít tắc đường hô hấp, do tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng
ngoài tim hoặc bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính kèm theo...
- Các triệu chứng do chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực:
+ Đau ngực do xâm lấn màng phổi, lồng ngực, trung thất thường gặp u ở
ngoại vi.

7

+ Ngoài ra khi u xâm lấn ở đỉnh phổi, chèn ép đám rối thần kinh cánh tay gây
đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ C7
và ngực L1 ( hội chứng Pancoast)
- Triệu chứng chèn ép thần kinh:
+ Chèn ép dây quặt ngược ở trung thất: Khàn tiếng, mất tiếng hoặc giọng đôi.
+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: đồng tử co lại, khe mắt nhỏ, mắt lõm sâu
làm mi mắt như sụp xuống, gò má đỏ bên tổn thương (hội chứng ClaudeBernard-Horner).
+ Chèn ép dây thần kinh phế vị: gây hồi hộp trống ngực, tim đập nhanh.
+ Chèn ép thần kinh giao cảm lưng gây tăng tiết mồ hôi một bên.
+ Chèn dây thần kinh hoành nấc, khó thở do liệt cơ hoành
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác, tĩnh
mạch cổ nổi do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên bên phải hoặc thân tĩnh mạch
cánh tay đầu bên trái gây phù thượng đòn trái.
- Triệu chứng chèn ép thực quản: Khó nuốt, nuốt đau do khối u hoặc hạch
chèn ép thực quản
- Các triệu chứng, hội chứng của di căn: Tuỳ thuộc vị trí, kích thước ổ di căn
+ Di căn hạch thượng đòn: sờ thấy hạch
+ Di căn xương: đau xương, gẫy xương bệnh lý
+ Di căn não: Hội chứng tăng áp lực nội sọ, hội chứng thần kinh khu trú
- Các hội chứng cận ung thư: gồm những biểu hiện toàn thân không do di căn
xuất hiện ở các bệnh ác tính. Hội chứng này là tập hợp những triệu chứng gây
ra do các chất được sinh sản bởi các khối u: Hội chứng cận u mô liên kết (hội


8

chứng Pierre-Marie) như to đầu chi, đau nhức xương khớp. Hội chứng cận u

nội tiết gặp chủ yếu ở UTPQPTBN như đái tháo nhạt...
- Hội chứng toàn thân: Biểu hiện gầy sút cân, chán ăn, sốt, thiếu máu đây là
biểu hiện thường thấy của UTP. Sốt do u tiết ra chất gây sốt nội sinh, do u
hoại tử viêm hoặc kết hợp với viêm phổi do u làm hẹp, bít tắc phế quản
1.6. Triệu chứng cận lâm sàng:
1.6.1. Chụp X quang phổi:
Chụp X-quang phổi thẳng và nghiêng là phương pháp đơn giản nhất xác định
tổn thương phổi có giá trị với các khối u kích thước lớn trên 1 cm. Tuy nhiên,
phương pháp này cho giá trị chẩn đoán thấp so với CLVT. Ngoài ra, nó có giá
trị sàng lọc phát hiện bệnh ở cộng đồng
1.6.2. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT)
- Đánh giá u nguyên phát: Cho biết vị trí, kích thước khối u và mức độ xâm
lấn các tổ chức xung quanh: Thành ngực, màng phổi, trung thất. Từ đó, dự
đoán khả năng cắt bỏ khối u trong phẫu thuật. Các hình ảnh tổn thương trên
phim CLVT ở bệnh nhân UTP có thể gặp:
+ Hình nốt mờ hoặc đám mờ: Chụp CLVT cho phép phát hiện các nốt mờ
>1cm. Khối hình tua gai, có dấu hiệu xâm lấn thường gợi ý tổn thương ác
tính. Những khối u phổi thường có tỷ trọng tổ chức khoảng 20-40 HU.
+ Xâm lấn màng phổi: Dấu hiệu điển hình là hình ảnh các nốt mờ dạng tổ
chức trên bề mặt màng phổi hoặc dày màng phổi thường phối hợp TDMP
+ Xâm lấn thành ngực: Các dấu hiệu gợi ý xâm lấn thành ngực gồm: phá hủy
xương sườn, lan vào thành ngực, dày màng phổi, mất lớp mỡ ngăn cách giữa
màng phổi thành và thành ngực. Khối u tiếp xúc với thành ngực >3cm, góc


9

giữa khối u và thành ngực là góc tù. CLVT đánh giá độ nhạy là 38-87% và độ
đặc hiệu 40-89% [9]
+ Xâm lấn trung thất: Cần dựa trên phim CLVT lồng ngực có tiêm thuốc cản

quang. Độ nhạy và độ đặc hiệu trong đánh giá xâm lấn trung thất là 40-84%
và 57-94% [9]
- Đánh giá hạch rốn phổi và trung thất: Tiêu chuẩn xác định hạch di căn bao
gồm những hạch có đường kính >1cm, với độ nhạy từ 40-84%, độ chyên 5280 %, giá trị tiên đoán âm tính là 85%. Các hạch 1-2cm có 50% di căn, các
hạch >2cm, 90% có di căn hạch, xấp xỉ 8-15% số bệnh nhân CLVT được đánh
giá âm tính với hạch di căn <1cm [9].
- Đánh giá di căn xa: Chụp cắt lớp vi tính cho phép xác định các tổn thương di
căn xa tại phổi, gan, thượng thận, xương và não. Ngoài ra, chụp cắt lớp vi tính
giúp hướng dẫn sinh thiết kim xuyên thành ngực
1.6.3. Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging: MRI)
Hình ảnh điển hình của di căn não là hình vòng nhẫn, ngấm thuốc dạng viền
có thể một ổ hoặc nhiều ổ. So với CLVT chụp MRI có nhiều ưu điểm, phát
hiện được các tổn thương <0,5 cm và nhiều tổn thương cùng một lúc do thấy
được không gian ba chiều nên có thể định vị được tổn thương. Đồng thời, có
thể sử dụng chụp cộng hưởng từ mô phỏng để lập kế hoạch xạ phẫu. Ngoài ra
MRI còn sử dụng trong chẩn đoán hình ảnh bệnh lý như ung thư xâm lấn, di
căn vào cột sống, tủy sống...


10

1.6.4. Xạ hình xương:
Sử dụng các đồng vị phóng xạ có chuyển hoá tương đồng với canxi (Sr-85,
Tc-99m gắn MDP...) để ghi hình. Các chất này sẽ tập trung với nồng độ cao ở
các vùng xương bị tổn thương do di căn so với tổ chức xương bình thường.
Có thể phát hiện được những tổn thương mà trên chẩn đoán hình ảnh (X
quang, cắt lớp vi tính) chưa thấy trước 6 tháng, đánh giá được toàn bộ hệ
thống xương của cơ thể [2]. Từ đó, giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh
được chính xác và điều trị chống hủy xương, giảm đau cho bệnh nhân
1.6.5. Kỹ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp CLVT (Positron

Emission Tomography / Computed Tomography: PET/CT )
PET/CT là kỹ thuật hiện đại, cung cấp thông tin cả về mặt chuyển hoá và cả
cấu trúc giải phẫu khối u một cách khá đặc hiệu. Do các máy PET cung cấp
hình ảnh có độ phân giải không gian cao nên thậm chí những tổn thương có
đường kính <1cm cũng có thể phát hiện được dựa vào sự tăng hấp thu của
FDG. PET/CT phát hiện di căn hạch có đường kính từ 8mm trở lên với độ
nhạy >95 %, phát hiện u nguyên phát ở phổi có di căn xa 30-60% các trường
hợp mà kỹ thuật chẩn đoán thông thường cho kết quả âm tính [13]. Với các
trường hợp chỉ định chính của PET/CT trong UTP: Chẩn đoán, phân giai
đoạn, mô phỏng lập kế hoạch xạ trị, đánh giá hiệu quả điều trị, phát hiện tái
phát sau điều trị.
1.6.6. Nội soi phế quản:
Có 2 kỹ thuật nội soi phế quản ống cứng và nội soi phế quản ống mềm. Kỹ
thuật này cho phép quan sát trực tiếp, xác định vị trí tổn thương trên cây phế
quản, đánh giá khả năng phẫu thuật, sinh thiết qua nội soi lấy bệnh phẩm để
làm xét nghiệm tế bào học và mô bệnh đối với các tổn thương vùng phế quản
trung tâm. Ngoài ra siêu âm nội soi phế quản đánh giá cấu trúc, sự xâm lấn


11

của các khối u, hướng dẫn vị trí sinh thiết các tổn thương dưới niêm mạc,
cạnh phế quản.
1.6.7. Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính:
Là phương pháp có giá trị trong chẩn đoán các u phổi ngoại vi, những vị trí
mà nội soi phế quản không quan sát thấy.
1.6.8. Các xét nghiệm khác:
- Chất chỉ điểm khối u: CEA, NSE, Cyfra 21-1...
- Các xét nghiệm đánh giá bilan: Công thức máu, sinh hoá máu (chức năng
gan, thận), siêu âm ổ bụng.

1.6.9. Các phương pháp lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán mô bệnh học, tế bào học:
- Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT: thường áp dụng với
u ở ngoại vi
- Sinh thiết u qua nội soi phế quản, sinh thiết xuyên vách: Với các U ở trung tâm
- Sinh thiết u qua nội soi lồng ngực trong trường hợp u nhỏ, soi trung thất sinh
thiết hạch trung thất
- Bệnh phẩm sau phẫu thuật
- Sinh thiết hạch ngoại vi (hạch thượng đòn)
- Sinh thiết tổ chức di căn: Trong trường hợp U nguyên phát khó tiến hành lấy
bệnh phẩm có thể sinh thiết tổ chức di căn (thành ngực, gan, tủy xương, màng
phổi…) nhuộm hóa mô miễn dịch xác định nguồn gốc
Các xét nghiệm làm tế bào học:
Tế bào học từ mẫu sinh thiết
Chọc hút tế bào hạch ngoại vi


12

Tế bào học dịch phế quản qua nội soi phế quản, dịch màng phổi, màng tim….
Đặc biệt quay li tâm đúc khối tế bào với lượng dịch 50 ml trở lên cho độ nhạy
86.7% và có thể nhuộm hóa mô miễn dịch định hướng nguồn gốc, phân tích
đột biến gen
1.7. Chẩn đoán xác định dựa vào lâm sàng và cận lâm sàng:
1.7.1. Chẩn đoán xác định:
-

Biểu hiện lâm sàng
Cận lâm sàng: Chụp CLVT, nội soi phế quản…
Chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học và hoặc tế bào học

1.7.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh:
Phân loại TNM theo AJCC-2009 cho UTP KTBN [52]
T -Primary Tumour: U nguyên phát
Tx: Không đánh giá được khối u hoặc có tế bào ác tính trong đờm hoặc dịch
rửa phế quản nhưng không quan sát thấy u trên chẩn đoán hình ảnh hoặc nội
soi phế quản
T0: không có bằng chứng về u nguyên phát
T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi
hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng về sự xâm lấn vượt quá đoạn
gần của phế quản thuỳ.
T1a: Kích thước lớn nhất ≤ 2 cm
T1b: 2< kích thước lớn nhất ≤ 3 cm
T2: 3< kích thước lớn nhất ≤ 7 cm hoặc kích thước bất kỳ nhưng:
+ Xâm lấn phế quản gốc, cách carina ≥ 2cm
+ Xâm lấn lá tạng màng phổi


13

+ Gây ra xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan
toàn bộ phổi
T2a: 3 < kích thước lớn nhất ≤ 5 cm
T2b: 5< kích thước lớn nhất ≤ 7cm
T3: Kích thước lớn nhất > 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần sau:
thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên); cơ hoành; thần kinh
hoành; màng phổi trung thất; màng ngoài tim hoặc xâm lấn phế quản gốc,
cách carina < 2 cm nhưng chưa tới carina hoặc gây ra xẹp phổi hoặc viêm
phổi do tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có các nốt riêng biệt trên cùng 1
thuỳ phổi.
T4: Khối u kích thước bất kỳ nhưng xâm lấn: trung thất, tim, mạch máu lớn,

khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina,
các nốt khối u khác ở thuỳ phổi khác cùng bên.
N- Regional Lymph Nodes: Hạch vùng
Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng
No: Không có di căn hạch vùng
N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối cùng
bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.
N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina
N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang
cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn.
M- Distant Metastasis: Di căn xa
Mx: Không thể đánh giá được di căn xa


14

Mo: Không có di căn xa
M1: Di căn xa
M1a: Có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên, tràn dịch màng phổi hoặc
màng tim ác tính.
M1b: Di căn xa
Phân loại giai đoạn
Giai đoạn IA: T1a,bNoMo
Giai đoạn IB: T2aNoMo
Giai đoạn IIA: T1a,bN1Mo; T2aN1Mo; T2bNoMo
Giai đoạn IIB: T2bN1Mo; T3NoMo
Giai đoạn IIIA: T1-3N2Mo; T3N1Mo; T4No,1Mo
Giai đoạn IIIB: T1- 4N3M0; T4N2Mo
Giai đoạn IV: T bất kỳ N bất kỳ M1
1.7.3. Chẩn đoán tế bào học: Là phương pháp đơn giản, có giá trị định hướng

chẩn đoán, không cho phép phân loại mô bệnh học
1.7.4. Chẩn đoán mô bệnh học: là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán ung thư phổi.
Phân loại mô học của UTPKTBN theo tổ chức y tế thế giới (WHO) năm
1999.
a. Ung thư biểu mô tế bào vẩy: Các biến thể: nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, tế
bào đáy.
b. Ung thư biểu mô tuyến (UTBM tuyến): UTBM tuyến chùm nang, UTBM
tuyến nhú, UT tiểu phế quản-phế nang, UTBM tuyến đặc tạo nhầy, UTBM
tuyến với các nhóm hỗn hợp, và các biến thể.


15

c. Ung thư biểu mô tế bào lớn: Các biến thể: UTBM thần kinh nội tiết tế bào
lớn, UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn tổ hợp, UTBM dạng đáy, UTBM
dạng biểu mô lympho, UTBM tế bào sáng, UTBM tế bào lớn với phenotyp
hình gậy
1.7.5. Phân tích đột biến gen: Phân chia UTP theo mô bệnh học không đủ để
điều trị, bệnh học + sinh học giúp chọn liệu pháp thích hợp.
Các loại đột biến định hướng đối với bệnh nhân UTPKTBN có dạng
mô bệnh học UTBM tuyến: 63,6% có đột biến, 36,4% chưa biết

1.8. Điều trị UTP KTBN:
Tùy theo giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học mà phương pháp điều trị sẽ khác
nhau. Điều trị có thể đơn thuần hoặc phối hợp nhiều phương pháp
1.8.1. Các phương pháp điều trị:
1.8.1.1. Phẫu thuật: Được chỉ định cho các bệnh nhân ở giai đoạn 0, I, II, IIIA
Phương pháp phẫu thuật:
- Cắt thùy phổi kèm theo vét hạch rốn thùy, áp dụng với ung thư phế quản
ngoại vi

16

- Cắt lá phổi kèm theo vét hạch rốn phổi và trung thất, có thể cắt một phần
màng tim, thành ngực. Thường áp dụng với ung thư ở phế quản gốc, cạnh
carina và hoặc xâm lấn cực trên phế quản thùy trên
- Phẫu thuật cắt phân thùy trong trường hợp khối u nhỏ, nằm ngoại vi mà
chức năng hô hấp còn hạn chế
1.8.1.2. Điều trị tia xạ
Tia xạ được chỉ định trong các trường hợp:
- Tia xạ tiền phẫu: Cho giai đoạn IIIB, kích thước u quá lớn để xét khả năng
phẫu thuật sau đó.
- Tia xạ hậu phẫu: Cho giai đoạn II, IIIA và các trường hợp cắt bỏ không hoàn
toàn, để lại tổ chức ung thư sau phẫu thuật
- Tia xạ đơn thuần triệt căn: Cho giai đoạn I, II, IIIA có chống chỉ định hoặc
bệnh nhân từ chối phẫu thuật, hóa chất
- Tia xạ triệu chứng: Giảm đau, xạ trị toàn não, xạ trị chống chèn ép
Các kỹ thuật xạ trị
- Xạ trị 3D-CRT (Three Dimesion Conformal Radiation Therapy)
- Xạ trị điều biến liều IMRT (Intensity Modulated Radiation Therapy) với
MLC (Multilip Colimator) hoặc với Jaw-Only.


17

Bảng 1.1. Chỉ định, liều, phân liều xạ trị cho bệnh nhân ung thư phổi
Loại điều trị
Diện cắt âm tính
Xạ trị

hậu Phá vỡ vỏ hạch hoặc diện cắt (+)
phẫu
Còn lại u

Tổng liều
Gy

Phân liều
Gy

Thời
gian
( tuần)

50

1.8-2

4-5

54-60
60-70

1,8-2
1.8-2

5-6
6-7

Xạ trị

triệt
căn

Xạ trị đơn thuần hoặc nối tiếp
với hóa chất

60-74

2

6-7,5

Hóa xạ trị đồng thời

60-70

2

6-7

Xạ trị
triệu
chứng

Chống chèn ép
Di căn xương có u phần mềm
Di căn xương không có u phần
mềm

30-45

30

3
3

2-3
2

8

8

1

1.8.1.3. Điều trị hóa chất
Chỉ định :
- Giai đoạn IV, IIIB, IIIA. Giai đoạn IB. IIA cần được cân nhắc.
- Trường hợp chống chỉ định hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật, tia xạ
Một số phác đồ hóa chất
Phác đồ EP: Chu kỳ 21-28 ngày
- Cisplatin 75 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1
- Etoposide 100, mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1-3.
Phác đồ PC: chu kỳ 21 ngày
- Aclitaxel 175 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1
- Cisplatin 80 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1
Phác đồ Gemcitabine- Cisplatin: chu kỳ 21 ngày
- Gemcitabine 1250 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1, 8
- Cisplatin mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1.
Phác đồ CV: chu kỳ 21 ngày

18

- Vinorelbine 25 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1.
- Cisplatin 100 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1
.
Phác đồ DC: chu kỳ 21 ngày
- Docetaxel 75 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1
- Cisplatin 75 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1
Phác đồ Pemetrexed-Cisplatin (không tế bào nhỏ, không tế bào vẩy)
- Pemetrexed 500 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1
- Cisplatin 75 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1
Phác đồ Pemetrexed-Carboplatin (không tế bào nhỏ, không tế bào vẩy)
- Pemetrexed 500 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1
- Carboplatin AUC=5, Tĩnh mạch ngày 1
Phác đồ đơn chất:
- Docetaxel 75 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1; chu kỳ 21 ngày
- Gemcitabine 1000-1250mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 8; chu kỳ 21 ngày
- Vinorelbine 60 mg/m2, uống ngày 1- 8; chu kỳ 21 ngày
1.8.1.4. Điều trị đích:
Chỉ định: UTPKPTBN giai đoạn tiến triển, di căn xa (giai đoạn III, IV) có đột
biến EGFR. UTPKPTBN tái phát; thất bại sau điều trị


19

Bảng 1.2. Các dấu hiệu sinh học và hiệu quả điều trị đích trong UTPKTBN
DHSH
EGFR
EML4-ALK

Gắn kết

Typ

Điều trị

Tự nhiên

Giảm hiệu quả điều trị của EGFR-TKI

Đột biến

Tăng nhạy với EGFR-TKI

Dương tính

Tăng nhạy với Crizotinib
Giảm nhạy cảm với EGRR-TKI

Âm tính

Giảm nhạy với kháng ALK-TKI

KRAS

Đột biến

Giảm nhạy cảm với EGFR-TKI

MET

Khuếch đại

ROS 1

Đột biến

Tăng nhạy cảm với MET-TKI
Giảm nhạy với EGFR-TKI
Tăng nhạy với EGFR-TKI

1.8.1.5. Điều trị không đặc hiệu: kháng sinh, giảm ho khi có bội nhiễm, chống
xuất tiết, giảm tiết, điều biến miễn dịch, nâng cao thể trạng
1.8.1.6. Điều trị giai đoạn di căn một số vị trí đặc biệt:
- Di căn xương: Xạ ngoài 30Gy trong 10 buổi, 8Gy trong 1 buổi hoặc xạ
trong ( P-32, Strontium-89 hoặc Samarium-1532), dùng thuốc chống hủy
xương
- Di căn não: Xạ phẫu dao Gamma liều 16-24 Gy nếu không quá 3 tổn
thương, đường kính mỗi tổn thương ≤3cm. Xạ trị toàn não 30Gy trong 10
buổi, 36 Gy trong 20 buổi
1.8.2. Áp dụng điều trị cho bệnh nhân giai đoạn IV
Các phương pháp điều trị:
- Hóa trị kết hợp: hóa trị chuẩn Platinum cặp đôi
- Hóa trị kết hợp và liệu pháp trúng đích với kháng thể đơn dòng
(bevacizumab)
- Liệu pháp trúng đích ức chế Tyrosin Kinaz ( Gefitinib, Erlotinib)
- Liệu pháp củng cố với hóa trị
Các tổn thương di căn khu trú:

20

- Di căn não: Xạ phẫu định vị (Gamma Knife) + Hoá trị
- Di căn tuyến thượng thận đơn độc: Cắt u phổi + u thượng thận + hoá trị
Những tiến bộ trong điều trị UTPKTBN tiến xa trong thập kỷ qua

Phát hiện ra

Sự phát triển của

Các phân tích gộp

Xác định đột biến

Cisplatin

khối u phụ thuộc

chứng minh lợi ích

hoạt hóa EGFR và

1965

vào sự tân tạo mạch

sống còn của

điều trị bằng các TKI

Judah Folkman

Chemotherapy

trở thành thường quy

1971

1990s

2010-2011
Bevacizumab/erlotinib cải
thiện sống còn UTPKTBN

Phát hiện ra

Xác định được gen VEGF

Paclitaxel

phân lập được EGFR

1967

Phân lập được EGFR

2000s

1980s

1.8.3. Điều trị hóa chất trong UTP KTBN giai đoạn IV:
Có nhiều bằng chứng về platinum có một vai trò quan trọng trong điều
trị UTPKTBN giai đoạn tiến triển, di căn. Trong phân tích tổng hợp được thực
hiện khi so sánh UTP KTBN kết quả cho thấy giảm 27% nguy cơ tử vong và
cải thiện 10% trong thời gian sống còn 1 năm của nhóm được điều trị
Cisplatin so sánh với nhóm được hỗ trợ chăm sóc tốt nhất. Phân tích tổng hợp
ở Bắc Mỹ chỉ ra rằng chỉ có 5 trong số 33 (15%) nghiên cứu pha III cho thấy
sự khác biệt có ý nghĩa sống còn trong lợi ích của bệnh nhân nhận điều trị thử
nghiệm. Bốn trong số năm thử nghiệm này bao gồm phác đồ dựa trên
Cisplatin[51].
Sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane, Gemcitabine,
Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị hóa chất cho
UTPKPTBN giai đoạn tiến triển, di căn. Sau những minh chứng về tác dụng
của những tác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả đã nhanh chóng


21

tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặc Carboplatin
so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần, hoặc
Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc một Vinca alkaloid. Kết quả là sự kết
hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời gian
sống thêm trong nhiều nghiên cứu. Trong đó Paclitaxel là thuốc duy nhất cho
thấy thời gian sống thêm trung bình là 6.8 tháng so với 4,8 tháng cho việc
chăm sóc hỗ trợ đơn thuần và thời gian trung bình để bệnh tiến triển là 3,9
tháng đối với bệnh nhân ở nhóm paclitaxel và 0,5 tháng cho việc chăm sóc
hỗ trợ đơn thuần.
Một thử nghiệm của nhóm Ung thư Tây Nam (SWOG) về các kết quả
hiện tại đang đạt được với hóa trị. Vinorelbine / cisplatin (100 mg/m2) được
so sánh với paclitaxel kết hợp với carboplatin (AUC = 6). Tỷ lệ đáp ứng

tương ứng là 28% và 25%, và sự sống còn trung bình là như nhau trong cả hai
nhóm (8 tháng). Tuy nhiên, độc tính thần kinh và buồn nôn, nôn gặp nhiều
hơn trong nhóm vinorelbine / cisplatin [53]. Thử nghiệm thực tế ngẫu nhiên
đa trung tâm ở châu Âu cho thấy paclitaxel / carboplatin lợi ích tương tự với
paclitaxel / cisplatin về tốc độ đáp ứng, nhưng do những độc tính trên tai, trên
thận và trên thần kinh của Cisplatin, các nghiên cứu pha II đã hướng tới việc
đánh giá phác đồ phối hợp Paclitaxel/Carboplatin, một platin tương tự nhưng
ít độc tính hơn Cisplatin cho thấy tỷ lệ đáp ứng từ 27-62% [34], [35],[44].
Trong một cuộc khảo sát của các bác sĩ chuyên khoa ung thư y tế ở Mỹ, sự kết
hợp của paclitaxel / carboplatin được chấp nhận điều trị cao nhất trong
UTPKTBN. Theo hướng dẫn Baxter (2013) [46]với bệnh nhân UTP giai đoạn
IV, có chỉ số toàn trạng tốt (PS 0-1), lựa chọn phác đồ hóa trị phối hợp
Platinum với các thuốc thế hệ 3 (Taxanes, Gemcitabin, vinorebin, irinotecan,
pemetrexat) là các phác đồ chuẩn, cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn, kéo dài thời
gian sống thêm, độc tính ít hơn so với hóa trị Platinum cũ.
Tại Việt Nam phác đồ hóa chất PC đã được đánh giá trong nghiên cứu tác
giả Lê Thu Hà [8] cho tỷ lệ đáp ứng cơ năng 77.7%, tỷ lệ đáp ứng một phần 31%,
không có trường hợp nào phải dừng điều trị vì tác dụng phụ của thuốc.


22

Bảng 1.3. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước các phác đồ có platinum
cũ và mới

Nghiên cứu

N

Phương pháp điều trị

Tỉ lệ
đáp
ứng
(%)

Thời gian
sống thêm
trung bình
(tháng)

Sống
thêm 1
năm (%)

Stathopoulos 360 Carboplatin/Paclitaxel
(2004) [ 53]
Vinorelbine/Paclitaxel

45.9

11

42.7

42.8

10

37.85

Belani (2005)

190 Carboplatin/Paclitaxel

23

7.7

37

[ 32 ]

179 Cisplatin/ Etoposide

15

9

32

12.6

50.7

40

14

53.3

Chen(2002)[30 ] 612 Paclitaxel/Gemcitabine 40
Carboplatin/Paclitaxel
Schiller

284 Carboplatin/Paclitaxel

15,5

8,3

34

(ECOG 1594)

290 Paclitaxel/ Cisplatin

21,2

7,9

-

[51]

280 Cisplatin/Gemcitabin

20,8

8,1

-

289 Docetaxel/ Cisplatin

17,4

7,4

-

9.1

43

10

5,6

18

31.1

10.6

34.7

8.9

28.89

Lilenbeaum
( 2012) [47]
Lê Thu Hà

217 Carboplatin/Pemetrexed 24
Pemetrexed
45 Carboplatin/Paclitaxel

(2009) [8]
Bùi Quang Huy 45 Cisplatin/Gemcitabine 39.9

(2008) [11]
Qua các nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi nhận thấy phác đồ
PC là phác đồ điều trị UTPKTBN giai đoạn III, IV có hiệu quả, độc tính thấp.
Với mong muốn nâng cao hiệu quả điều trị bệnh UTPKTBN tại Bệnh viện
Bạch Mai chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu này


23

1.9. Các thuốc dùng trong nghiên cứu:
1.9.1 Paclitaxel:

Hình 1. 1: Công thức hóa học của Paclitaxel
1.9.1.1. Cơ chế tác dụng:
Thuốc làm tăng sự hình thành và ổn định của các vi quản không chức
năng hoặc vi quản bị thay thế, ngăn cản sự hình thành thoi vô sắc. Sự phân
bào bị ngừng lại do polyme hóa các vi quản.
1.9.1.2. Chỉ định:

Ung thư phổi không tế bào nhỏ, UTBM buồng trứng, ung thư vú, ung
thư đầu mặt cổ, ung thư bàng quang, ung thư cổ tử cung, ung thư chưa rõ
nguyên phát
1.9.1.3. Chống chỉ định:
Tiền sử quá mẫn với paclitaxel và các thành phần tá dược của thuốc
cremophor; Bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng (<1,5 G/L)
1.9.1.4. Liều lượng và cách sử dụng
 135 – 225 mg/m2, truyền tĩnh mạch chậm trong 3 giờ, chu kỳ 3 tuần.


24

 135- 200 mg/m2, truyền tĩnh mạch chậm trong 24 giờ, chu kỳ 3 tuần.
 100 mg/m2, truyền tĩnh mạch chậm trong 3 giờ. Chu kỳ 2 tuần (Điều
trị sarcom Kaposi)
 80-100mg/m2, truyễn tĩnh mạch trong 1 giờ, hàng tuần.
 200mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ. Chu kỳ 3 tuần.
1.9.1.5. Tác dụng không mong muốn
 Ức chế tuỷ xương: Hay gặp giảm bạch cầu và là độc tính giới hạn
liều. Ngoài ra: giảm tiểu cầu, hồng cầu.
 Buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc miệng, rụng tóc
 Phản ứng quá mẫn: khó thở, tụt huyết áp, có thắt phế quản, nổi mề
đay, nổi rát đỏ mặc dù có dự phòng trước
 Các tác dụng phụ khác: Rối loạn cảm giác, ỉa chảy, đau cơ khớp, rối
loạn nhịp tim...
1.9.2 Carboplatin :Tên khác: Paraplatin, CBDCA

Hình 1. 2: Công thức hóa học của Carboplatin
- Cơ chế tác dụng: thuốc gắn với phân tử ADN qua liên kết alkyl. Do
đó ức chế sự tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi, ức chế cả quá trình tổng

hợp ARN và protein tế bào.


25

- Chỉ định: UT phổi, UT buồng trứng, và các ung thư khác có nhạy
cảm với Cisplatin.
- Liều lượng và cách sử dụng: 300 mg/m 2 truyền tĩnh mạch 15 – 60
phút, mỗi 3 tuần
- Độc tính:
+ Ức chế tủy: thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu thường gặp và là
độc tính giới hạn liều, truyền khối hồng cầu có thể cần thiết.
+ Buồn nôn và nôn
+ Độc tính với thận: tăng creatinin và ure huyết hiếm gặp, phổ biến hơn là
hiện tượng mất điện giải: giảm natri, kali, canxi, magiê huyết.
+ Các độc tính khác: hiếm gặp: rụng tóc, bất thường chức năng gan, đau dạ
dày, bệnh thần kinh ngoại biên hoặc độc với thần kinh trung ương, phản ứng
dị ứng (ban đỏ, ngứa, mày đay, co thắt phế quản, hạ huyết áp), tim mạch (suy
tim, tai biến mạch não)