NGHIÊN cứu tác DỤNG KHÔNG MONG MUỐN ở BỆNH NHÂN HEMOPHILIA được TRUYỀN CHẾ PHẨM máu tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG GIAI đoạn 2004 2008

1

Đặt vấn đề

Bệnh Hemophilia là bệnh dễ chảy máu (máu khó đông)
do thiếu hay bất thờng chức năng ca các yếu tố ụng mỏu huyt
tng, ú l cỏc yu t VIII, IX hay XI. Hemophilia là bệnh di
truyền liên quan đến giới, do gen bệnh nằm trên nhiễm sắc
thể X. Các nhiễm sắc thể X ngoài chức năng quyết định giới
còn chứa các gen kiểm soát các đặc trng khác của cơ thể,
trong đó có gen chỉ đạo tổng hợp các yếu tố đông máu
huyết tơng VIII:C và IX:C. Nếu bất thờng yếu tố VIII:C gây ra
bệnh Hemophilia A, bất thờng yếu tố IX:C gây ra bệnh
Hemophilia B, thiếu hụt yếu tố XI gây bệnh Rosenthal hay
Hemophilia C ( bệnh này không mang tính di truyền theo giới
tính) [26].
Hemophilia là rối loạn đông máu thờng gặp nhất trong
các rối loạn đông máu di truyền. Tỷ lệ mắc ở các nớc có thể
khác nhau nhng tần suất chung khoảng 30-100/1.000.000
dân [40]. Tần suất bệnh Hemophilia A là 1/5.000 trẻ trai,
Hemophilia B là 1/30.000 trẻ trai. Bệnh Hemophilia A chiếm
khoảng 80-85% và Hemophilia B chiếm 15-20% các trờng hợp
[9], [38].
Trên thế giới có khoảng 250.000 bệnh nhân, trong đó
chỉ có 50.000 bệnh nhân đợc điều trị đặc hiệu. ở Việt
Nam, ớc tính toàn quốc có khoảng 5000 ngời bệnh nhng chỉ
mới phát hiện và điều trị khoảng 20% các trờng hợp [26],
[53].


2

Việc chẩn đoán, điều trị sớm, đúng và đủ có một ý
nghĩa rất lớn là hạn chế tối đa chảy máu, hạn chế khả năng
trở thành tàn tật, đa bệnh nhân hoà nhập cộng đồng. Điều
trị Hemophilia bao gồm: điều trị chảy máu, điều trị dự
phòng và phục hồi chức năng, trong đó việc sử dụng các chế
phẩm thay thế đóng vai trò chủ chốt. Trên thế giới, với các
tiến bộ trong truyền máu, các chế phẩm ngày càng u việt: từ
việc điều trị bằng máu tơi toàn phần đến huyết tơng tơi
đông lạnh, tủa lạnh yếu tố VIII, tủa lạnh đông khô, yếu tố VIII,
IX cô đặc và gần đây là điều trị bằng yếu tố VIII, IX tái tổ
hợp - đây là sản phẩm có hiệu quả điều trị và độ an toàn
cao.
ở Việt Nam, trung tâm điều trị Hemophilia đợc thành
lập và hoạt động từ tháng 11 năm 1999. Đến tháng 11/2007,
trung tâm đã quản lý gần 500 bệnh nhân ở các địa phơng
khác nhau trong đó 82,6% là Hemophilia A, 17.4% là
Hemophilia B [53]. Tại đây bệnh nhân Hemophilia đã đợc
quan tâm hơn, ngoài việc điều trị bằng khối hồng cầu,
huyết tơng tơi đông lạnh, tủa lạnh yếu tố VIII, họ còn đợc
điều trị bằng các yếu tố VIII/IX cô đặc tuỳ theo loại bệnh,
mức độ bệnh và điều kiện kinh tế. Mỗi loại chế phẩm đều
có u điểm và nhợc điểm riêng. Vấn đề là phải lựa chọn loại
chế phẩm nào có hiệu quả điều trị cao và hợp lý về kinh tế,
ít yếu tố nguy cơ. ở nớc ta hiện nay và sắp tới vẫn còn phải
dùng các chế phẩm máu cho bệnh nhân Hemophilia. Với bệnh
nhân Hemophilia, việc điều trị bằng các chế phẩm thay
thế kéo dài cả cuộc đời. Vì vậy có thể dẫn đến các nguy

3

cơ sau: phản ứng truyền máu, xuất hiện các kháng thể bất
thờng, lây nhiễm các bệnh truyền qua đờng máu. Nguy cơ
mắc các hậu quả này liên quan đến an toàn truyền máu.
Một số tác giả Việt Nam đã nghiên cứu về các phản ứng
truyền máu trên bệnh nhân đợc truyền máu nói chung cũng
nh trên bệnh nhân Hemophilia A đợc truyền tủa lạnh yếu tố
VIII nói riêng, tuy nhiên cha có nghiên cứu nào nghiên cứu một
cách hệ thống tác dụng không mong muốn khi sử dụng các
chế phẩm máu trên cho c bệnh nhân Hemophilia A và bnh
nhõn Hemophilia B. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu
đề tài này nhằm mục tiêu:
1. Nghiên cứu một số tác dụng không mong muốn
ở bệnh nhân Hemophilia đã đợc sử dụng chế phẩm
máu.
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến tác dụng
không mong muốn trên.


4

Chơng 1

Tổng quan tài liệu
1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh Hemophilia [20], [21],
[32], [36], [59],[60]
Ngay từ thế kỷ thứ 5 , ngời ta đã mô tả một loại bệnh với
hình ảnh chảy máu lâu cầm ở một số nam giới sau cắt da
bao quy đầu ca ngi Do Thái.

Năm 1110, bác sỹ Alza-Garavi ngời ả rập thông báo có
một số nam giới trong một vài gia đình bị chảy máu lâu
cầm sau chấn thơng.
Năm 1803, Otto nhận xét rằng chỉ có nam giới mới mắc
bệnh và do các bà mẹ không có biểu hiện bệnh truyền cho
con.
Năm

1820,

Schửlein

đặt

tên

cho

bệnh

này

là

Hemophilia (rỳt gn t tờn Haemorrhaphilia, cú ngha l bệnh a chảy
máu).
Năm 1822, Nasse đã phát hiện đợc đặc điểm di
truyền của bệnh. Con gái của bệnh nhân mang gen bệnh và
truyền cho con trai mình.
Năm 1872, William Legg đã mô tả bệnh cảnh lâm sàng

với hiện tợng máu khó đông và ông cho rằng do trong máu
bệnh nhân thiếu một chất lm đông máu nào đó [21], [36],
[60].
Năm 1893, Wright ghi nhận bệnh nhân Hemophilia có
thời gian máu đông kéo dài.


5

Năm 1911, Addis cho rằng thrombin đợc tạo ra muộn
hơn ở máu bệnh nhân Hemophilia so với máu ngời bình thờng và hiện tợng này có thể đợc điều chỉnh bởi một lợng nhỏ
huyết tơng bình thờng.
Năm 1936, Patek và Stetson phát hiện trong huyết tơng
bệnh nhân Hemophilia thiếu một chất liên quan đến
globulin huyết tơng.
Năm

1939,

Brinkhous

đã

xác

định

bệnh

nhân

Hemophilia có thành phần prothrombin bình thờng nhng có
sự chậm chuyển đổi prothrombin thành thrombin, hiện tợng
này đợc khắc phục bởi một thành phần của huyết tơng
bình thờng - đó là yếu tố chống Hemophilia, sau này đợc
Wright đề nghị đặt tên là yếu tố VIII.
Năm 1952, Aggeler và cộng sự mô tả một bệnh nhân
giảm thành phần thromboplastin huyết tơng, một yếu tố
đông máu khác với yếu tố VIII, sau này yếu tố đó đợc Roman
đặt tên là yếu tố IX, có mặt cả trong huyết tơng và huyết
thanh. Lúc này ngời ta đã phân biệt đợc hai loại Hemophilia A
và B. Sau này ngời ta xác định một bệnh nhân chảy máu
khác, giống về mặt lâm sàng nhng do thiếu hụt một yếu tố
huyết

tơng

khác

(yếu

tố

XI)

tham

gia

tạo

thành

thromboplastin, gọi là bệnh Rosenthal hay Hemophilia C. Tuy
nhiên bệnh không mang tính di truyền theo giới tính, nam
nữ đều có thể mắc [21], [32], [36], [60].
Năm 1979, Rodeck và Mibashan ó tiến hành chẩn đoán
bệnh Hemophilia trớc sinh cho bào thai của ngời mẹ mang
gen bệnh. Sau đó, kỹ thuật này đợc phát triển rút ngắn thời


6

điểm có thể chẩn đoán bào thai làm giảm tỷ lệ ngời mắc
bệnh.
* Những tiến bộ trong điều trị:
Năm 1840, Lane ghi nhận sự truyền máu toàn phần
thành công ở một bệnh nhân Hemophilia.
Năm 1923, Feisly đã sử dụng huyết tơng cho bệnh
nhân Hemophilia có hiệu quả.
Năm 1964, Pool và cộng sự đã thành công trong việc tập
trung yếu tố VIII dới dạng tủa lạnh và chế phẩm này đợc sử
dụng rộng rãi cho bệnh nhân Hemophilia A, có hiệu quả cả
trong phẫu thuật và điều trị chảy máu cho bệnh nhân ngoại
trú.
Đến cuối thập kỷ 1960, yếu tố VIII cô đặc và tinh khiết
hơn đã đợc tạo ra [42].
Gần đây, sản phẩm tinh khiết cao sản xuất từ huyết tơng ngời đã đợc sử dụng nhiều và yếu tố VIII tái tổ hợp lần
đầu tiên đợc ghi nhận bởi White và cộng sự năm 1988 [32],
[36], [60].

1.2. Bệnh Hemophilia
Bệnh Hemophilia (trong đề tài này chúng tôi chỉ đề
cập tới Hemophilia A và B) là bệnh rối loạn đông máu di
truyền do khiếm khuyết gen yếu tố VIII và IX dẫn đến giảm
nồng độ hoạt tính yếu tố VIII và IX trong máu.
1.2.1.

Quá trình tạo thromboplastin nội sinh
Sơ đồ 1. Cơ chế đông máu


7

(Theo M.A.Laffan và A.E.Bradshaw;
Practical haematology; 8th edition; 1994)
Kallikrein

con đờng nội sinh

HMWK
XII

XII
a
XI

Prekallikrei
n

XIa

Ca++ PL
IXa VIIIa

IX

Ca++ PL
Xa Va

X
TF.VIIa

TF+VII
a

VIII

V

(Thromboplasti
n)

II
Fibrinoge
n

IIa
Fibrin
(hoà
tan)

XIII
XIIIa

Fibrin
(không hoà
tan)
Chú thích: - PL: Phospholipid (yếu tố 3 tiểu
cầu)
- TF: Yếu tố tổ chức
- HMWK: Kininogen trọng lợng phân tử cao

con đờng ngoại sinh

1.2.2.

Tình hình mắc bệnh

Hemophilia là bnh rối loạn đông máu di truyền hay gặp
nhất. Tỷ lệ mắc bệnh Hemophilia gần giống nhau ở các vùng,
các nớc [36].
ở Việt Nam, bệnh có ở hầu hết các tỉnh thành.
Hemophilia A là chủ yếu, Hemophilia B chỉ chiếm 13,16%,
Hemophilia thể nặng chiếm 25% tổng số [24].


8

Tại trung tâm TM-HH Tp. Hồ Chí Minh, trong khoảng thời
gian từ năm 1990 - 1991, bệnh Hemophilia chiếm 2,4% số
bệnh nhân vào viện, đứng thứ 8 trong số các bệnh máu đợc điều trị [22]. Năm 1993, bnh Hemophilia chiếm khong

10% các rối loạn đông máu nói chung và 1/3 các rối loạn
đông mỏu tr em [2], t l Hemophilia A / Hemophilia B l 1:1
(thấp hơn rất nhiều so với những nghiên cứu của các tác giả
khác trên thế giới cũng nh của các tác giả Việt Nam sau này
(4:1 - theo Nilsson I. M. [55]). Có thể tại thời điểm đó việc
chẩn đoán và điều trị bệnh nhân Hemophilia cha tốt
hoặc Hemophilia A nặng hơn sẽ tử vong sớm và số lợng
sống sót bị giảm bớt [2].
Tại Viện Huyết học - Truyền máu TW, đến tháng 11 năm
2007 đã quản lý gần 500 bệnh nhân Hemophilia ở các địa
phơng khác nhau, trong đó 82,6% là Hemophilia A, 17,4% là
Hemophilia B v hơn 50 bệnh nhân bị các bệnh rối loạn
đông cầm máu khác [53].
1.2.3.

Đặc điểm di truyền của bệnh.

Hemophilia là bệnh di truyền liên quan đến giới, bệnh
hầu nh chỉ gặp ở nam giới. Đó là do gen bệnh nằm trên
nhiễm sắc thể (nst) X. ở nam giới chỉ có một nst X nên nếu
nst X mang gen bệnh VIII hay IX (gen chỉ đạo tổng hợp yếu
tố VIII hay yếu tố IX bị tổn thơng) thì lợng yếu tố VIII hoặc
IX tổng hợp ra không đủ do đó gây ra bệnh Hemophilia
[26], [37], [40] .
Gen yếu tố VIII nằm tại đầu nhánh dài của nhiễm sắc
thể X (Xq28), có xấp xỉ 186.000 cặp base, ú là một trong


9

những gen lớn nhất của ngời, bao gồm 26 exon đợc dịch mã
thành ARN có 9000 base. Từ đó sao mã thành protein yếu tố
VIII gồm 2332 axit amin. Đột biến chuyển đoạn intron 22 (inv
22) của yếu tố VIII chịu trách nhiệm xấp xỉ 40 - 50% số
bệnh nhân Hemophilia A nặng [61]. ở Hemophilia A, tỷ lệ
đột biến mới xảy ra ở tế bào mầm sinh dục của nam cao hơn
5 lần so với tế bào mầm sinh dục của nữ. Gần đây, ngời ta
đã chứng minh rằng tần suất đột biến theo giới tuỳ thuộc vào
loại đột biến. Đảo đoạn intron 22 ở tế bào mầm sinh dục nam
nhiều hơn 15 lần ở tế bào mầm sinh dục nữ. Hiện tợng này
đợc giải thích cho sự vắng mặt nst X thứ hai tạo thuận lợi
cho quá trình đảo đoạn trong quá trình phân bào giảm
nhiễm ở nam [9].
Ngy nay, yếu tố VIII đợc xác định là một glucoprotein
có trọng lợng phân tử 250.000 đến 300.000 daltons, nồng
độ bình thờng là 50-200% và đợc tổng hợp chủ yếu ở gan,
một lợng rất nhỏ ở thận, rau thai, tuỵ, cơ, hạch [61].
Gen yếu tố IX nằm tại đầu nhánh dài của nhiễm sắc
thể X(Xq27), gồm xấp xỉ 34000 cặp base, có 8 exon mã hoá
một propeptit gồm 48 aminoacid, chỉ khoảng 1/3 kích thớc
so với yếu tố VIII. Vì vậy, đột biến gen yếu tố IX dễ phát
hiện. Trong Hemophilia B, hầu hết các gia đình chỉ có một
đột biến đơn độc là mất đoạn lặp lại [9], [37]. Yờỳ t IX là
một trong bốn yếu tố thuộc nhóm PPSB (II, VII, IX, X), đều là
zymogen (tiền men) của các serin protease (men hoạt động).
Do đợc tổng hợp ở gan nên nồng độ của PPSB trong huyết tơng phản ánh trung thành chức năng của các tế bào gan (với


10

điều kiện có đủ vitamin K). Nồng độ yếu tố IX khoảng 50200%. Yếu tố VIII và IX là hai đồng yếu tố [19].
Đối với phụ nữ, nhờ có hai nst X nên nếu một nst X mang
gen bệnh thì còn nst X thứ hai. Gen trên nst X thứ hai này
cũng cho phép tổng hợp yếu tố VIII hay IX, vì vậy phụ nữ rất
ít khi bị bệnh. Nếu ngời phụ nữ có một nst X mang gen
bệnh (gọi là ngời mang gen) tuy không bị bệnh nhng có thể
truyền gen bệnh này cho con trai và ngời con trai này sẽ bị
bệnh, nếu truyền gen bệnh cho con gái thì con gái cũng sẽ
trở thành ngời mang gen bệnh.
Trờng hợp hiếm gặp: Bố bị Hemophilia, mẹ là ngời
mang gen bệnh. Trờng hợp này có thể sinh ra con gái bị
Hemophilia vì mang 2 nst X bệnh [30]. Bệnh nhân thờng có
biểu hiện lâm sàng rất nặng nề, đa số bị tử vong sớm.
Bệnh cũng có thể xảy ra ở nữ bất thờng nst X nh trong hội
chứng Turner [32], [36].
Có khoảng 1/3 các trờng hợp Hemophilia không có tiền
sử gia đình, thờng do đột biến mới hoặc trong quá trình di
truyền qua các thế hệ gen bệnh lý mất dần khi ngời bệnh
hoặc ngời mang gen không sinh đẻ hoặc nst X bị tổn thơng
không đợc truyền cho đời sau [37].
1.2.4.

Chẩn đoán.

1.2.4.1.

Chẩn đoán xác định.

- Xảy ra trên trẻ trai (bệnh nhân nam).
- Đặc trng bởi chảy máu khó cầm ở nhiều bộ phận của cơ

thể, trong đó hay gặp nhất là khối máu tụ ở cơ và chảy
máu khớp. Chảy máu khớp thờng tái phát ở một hoặc một


11

số vị trí nhất định gọi là khớp đích. Mức độ, độ tuổi
bắt đầu xuất hiện chảy máu tuỳ theo mức độ nặng
nhẹ của bệnh (thể bệnh).
- Có tiền sử bản thân và gia đình: bản thân bị nhiều
lần, gia đình có anh, em trai, cậu, anh em con dì bị
bệnh.
- Xét nghiệm:
Thời gian máu đông, Howell, APTT kéo dài.
Định lợng yếu tố VIII, IX giảm dới 30%.
Yếu tố von-Willebrand bình thờng.
Số lợng tiểu cầu bình thờng.
Thời gian máu chảy, thời gian prothrombin bình thờng.

1.2.4.2.

Chẩn đoán thể bệnh.

Bình thờng yếu tố VIII, IX ở ngời dao động từ 50 200%. Trờng hợp bị bệnh, lợng VIII hay IX giảm dới 30%,
Hemophilia đợc chia làm 3 thể: nặng, trung bình, nhẹ.
- Thể nặng: nồng độ yếu tố VIII hoặc IX nhỏ hơn 1%,
chảy máu tự nhiên, thờng chảy máu khi trẻ mới tập đi.
Nếu không đợc điều trị tốt thì dẫn tới biến dạng khớp.
- Thể trung bình: Nồng độ yếu tố VIII hoặc IX từ 1 - 5%.
Chảy máu tự nhiên hoặc sau chấn thơng.

- Thể nhẹ: Nồng độ yếu tố VIII hoặc IX lớn hơn 5% (6 30%), thờng xuất hiện chảy máu sau phẫu thuật, chấn
thơng, sau những động tác mạnh khi chơi thể thao
[10], [21], [37], [60].
1.2.4.3.

Chẩn đoán phân biệt.


12

- Bệnh von-Willebrand:
Bệnh di truyền nhim sc th thng nên gặp ở cả nam và

nữ
Chủ yếu chảy máu ở niêm mạc
Thời gian máu chảy kéo dài
Yếu tố VIII: C thấp hơn 30%
Yếu tố vWF: Ag giảm
Ngng tập tiểu cầu với Ristocetin giảm

- Những rối loạn di truyền khác gây kéo dài APTT: bao
gồm giảm yếu tố XI, XII, prekallikrein và kininogen trọng
lợng phân tử cao, phân biệt dựa vào định lợng yếu tố
VIII, IX.
- Chống đông lu hành kháng yếu tố VIII và yếu tố IX:
trong một số bệnh tự miễn (lupus) APTT kéo dài, nồng
độ yếu tố VIII, IX giảm. Phân biệt bằng cách trộn huyết
tơng bệnh nhân với huyết tơng ngời bình thờng, APTT
không đợc cải thiện trong trờng hợp có kháng đông lu
hành.

- Rối loạn đông máu do tiêu thụ yếu tố đông máu: gặp ở
cả nam và nữ, thờng là biểu hiện rối loạn đông máu do
một số bệnh khác nh nhiễm trùng, chấn thơng nặng.
- Xuất huyết do giảm tiểu cầu: dễ phân biệt, đây là
bệnh thờng gặp ở nữ, biểu hiện là chảy máu dới da, xét
nghiệm có tiểu cầu giảm, thời gian máu chảy kéo dài,
thời gian Howell, APTT bình thờng.
1.2.5.

Điều trị.

1.2.5.1.

Nguyên tắc chung.


13

- Tuỳ theo thể bệnh: Hemophilia A hay B.
- Tuỳ theo mức độ bệnh: nhẹ, vừa, nặng.
- Tuỳ theo yêu cầu: bệnh nhân đang chảy máu nặng,
cần cầm máu, cần phẫu thuật.
- Điều trị sớm (ngay khi có chấn thơng với thể nhẹ), điều
trị dự phòng với thể nặng, phối hợp chăm sóc tốt bệnh
nhân.
1.2.5.2.

Điều trị cụ thể [26].

a) Điều trị thay thế.

Các chế phẩm:
- HTTĐL
- Tủa lạnh yếu tố VIII
- HTTĐL bỏ tủa, là HTTĐL đã lấy tủa, vẫn còn lại yếu tố IX
- Yếu tố VIII cô đặc, chứa nồng độ yếu tố VIII cao
- Yếu tố VIII xử lý nhiệt, xử lý bằng chất tẩy (yếu tố VIII cô
đặc đợc xử lý bất hoạt virus HIV)
- Yếu tố VIII tái tổ hợp: tổng hợp nhờ công nghệ sinh học,
u điểm là hàm lợng cao, bảo quản dễ, không có các yếu
tố nguy cơ (virus, miễn dịch)
- Yếu tố VIII từ lợn
Điều trị cụ thể:
- Với bệnh nhân Hemophilia cha chẩn đoán xác định đợc
thể bệnh, nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu có thể
dùng HTTĐL


14

- Với Hemophilia A: dùng HTTĐL, tủa VIII, yếu tố VIII cô đặc
hay yếu tố VIII tái tổ hợp.
- Với Hemophilia B: dùng HTTĐL, HTTĐL đã bỏ tủa hay yếu tố
IX tổng hợp.
Bình thờng 1ml huyết tơng chứa 1 đơn vị (U) yếu tố
VIII. Tuỳ mức độ thiếu yếu tố VIII và yêu cầu điều trị mà
tính lợng yếu tố cần truyền.
Cứ 1 đơn vị yếu tố VIII/kg cân nặng thì có thể
nâng nồng độ yếu tố VIII huyết tơng của bệnh nhân
lên đợc 2%
Công thức tính liều:

Lợng yếu tố

Nồng độ yếu tố VIII cần đạt (%) Nồng độ

VIII cần

yếu tố VIII BN (%)

truyền =

Trọn
x gl

2

ợng

(đơn vị)

cơ

thể
Nồng độ VIII huyết tơng cần đạt tuỳ vào bệnh nhân

(vị trí chảy máu, có yêu cầu phẫu thuật hay không).
Tình trạng bệnh

Nồng độ VIII cần

Tần số

nhân
Chảy máu khớp, cơ
Chấn thơng
Phẫu thuật, chấn thơng

đạt (%)
15 - 20
30 - 50
80 - 100

truyền
Hàng ngày
12 giờ
12 giờ

nặng, chảy máu sọ
Đối với Hemophilia nặng và trung bình, nhất là ở trẻ em,
cần đợc điều trị dự phòng. Mục đích là nâng nồng độ yếu
tố VIII luôn luôn trên 1%. Trong những trờng hợp bệnh nhân
đã có xuất huyết cũ cũng cần điều trị dự phòng và kết hợp
chăm sóc tốt, thờng truyền 3 lần trong một tuần.


15

b) Điều trị khi có kháng thể kháng VIII và đang chảy máu.
- Liều cao yếu tố VIII từ ngời, lợn.
- Trao đổi huyết tơng, liều cao huyết tơng tơi.
- Yếu tố VIII hoạt hoá.

c) Kích thích giải phóng yếu tố VIII (Desmopressin
0,3mg/ngày hay DDAVP)
d) Giảm đau, an thần
e) Các điều trị khác: corticoid, thuốc ức chế tiêu fibrin
(Epsilon-aminocaproic acid EACA) [47].
f) Điều trị ngoại khoa: khi các di chứng làm bệnh nhân
đau đớn, cần hết sức chú ý chảy máu.
g) Điều trị Hemophilia B
Ngoài các chế phẩm huyết tơng bình thờng và xử lý
bất hoạt virus HIV tơng tự yếu tố VIII, còn có thể dùng PPSB
(phức hợp prothrombin gồm yếu tố II, VII, IX, X).
h) Điều trị tại nhà.
Hiện nay, nhờ phát hiện bệnh sớm, có nhiều chế phẩm
điều trị chất lợng và an toàn cho nên bệnh nhân và ngời
nhà bệnh nhân có thể đợc hớng dẫn cách tự chăm sóc, theo
dõi và điều trị tại nhà. ở nhiều nớc, ngời bệnh đợc cấp hoặc
mua thuốc và tự sử dụng theo hớng dẫn của bác sĩ chuyên
khoa, họ có cuộc sống và hoạt động nghề nghiệp bình thờng.
1.2.5.3.

Chăm sóc bệnh nhân [56].

- Với trẻ nhỏ bị bệnh: khi chọn đồ chơi tránh các loại có
thể gây thơng tích, chú ý tránh va chạm gây chảy máu
khi nô đùa, thiết kế quần áo có đệm ở vị trí dễ bị va
chạm.


16

- Tiêm phòng: cần tiêm dới da, cấm tiêm bắp, ép chặt
bằng tay 10-15 phút sau đó băng ép trong 24 giờ sau
khi tiêm tĩnh mạch.
- Tiêm phòng vacxin viêm gan.
- Chăm sóc răng miệng tốt, lu ý khi trẻ thay răng,

nhổ

răng.
- Chọn môn thể thao thích hợp, không đối kháng nh: bơi,
đi bộ,...
- Chọn nghề nghiệp phù hợp, không có nguy cơ gây thơng tích và ở vùng có sẵn chế phẩm điều trị.
- Đối với các bệnh nhân cha có các di chứng: cần tạo điều
kiện sống, làm việc thích hợp, tránh các chấn thơng.
Bệnh nhân cần đến bệnh viện kiểm tra, t vấn, điều
trị dự phòng định kỳ.
- Đối với bệnh nhân có di chứng ( biến dạng khớp, cứng
khớp): phối hợp điều trị dự phòng và tập luyện tránh teo
cơ, phẫu thuật khi cần thiết và phải kiểm soát đợc nguy
cơ chảy máu.
1.2.5.4.

Điều trị dự phòng

Đợc chỉ định cho bệnh nhân Hemophilia thể nặng và
thể trung bình. Dự phòng đợc coi là phơng pháp điều trị
tốt nhất đối với bệnh nhân Hemophilia thể nặng, đặc biệt
là trẻ em. Tuỳ theo điều kiện kinh tế của mỗi nớc và sự có
sẵn của các chế phẩm điều trị mà liều lợng và khoảng cách
giữa các lần truyền có thể khác nhau. Kết quả nghiên cứu

cho thấy khoảng cách giữa các lần truyền quan trọng hơn
nồng độ cao yếu tố VIII đạt đợc sau mỗi lần truyền. Mục


17

đích của điều trị dự phòng là duy trì nồng độ yếu tố VIII
huyết tơng giữa các lần truyền không thấp hơn nồng độ
nhỏ nhất (thờng duy trì hơn 1%) [62].
1.2.6.

Biến chứng

- Chảy máu khớp lặp đi lặp lại trong thời gian dài làm phá
hủy khớp, viêm bao hoạt dịch mạn tính, cứng khớp, đau,
biến dạng và hạn chế vận động. Biến chứng cơ là teo
cơ và dính cơ.
- Tai biến khi can thiệp phẫu thuật
- Các tác dụng không mong muốn của truyền máu và chế
phẩm máu nhiều lần:
Tai biến do truyền máu và chế phẩm máu
Nhiễm các bệnh truyền qua đờng máu: HIV, HBV,

HCV
Hình thnh yếu tố ức chế yếu tố VIII /IX ở bệnh nhân

Hemophilia A/B
1.3. Một

số

chế

phẩm

máu

sử

dụng

cho

bệnh

Hemophilia
1.3.1.

Khối hồng cầu

- Điều chế: là máu toàn phần đã loại bỏ phần lớn huyết tơng và có bổ sung dung dịch nuôi dỡng hồng cầu.
- Thể tích: 150-200 ml
Hematocrit: 0,50 - 0,60
Số lợng hồng cầu giảm <15%/đơn vị
Số lợng bạch cầu <1,2x109/đơn vị


18

- Chỉ định sử dụng: Thờng đợc sử dụng trong các trờng

hợp thiếu máu mạn tính khi huyết sắc tố <70g/l, một số
tình trạng mất máu cấp <30% thể tích, là chỉ định
bắt buộc khi BN có kèm tình trạng suy tim, suy thận,
ngời già yếu, mắc bệnh dài ngày.
1.3.2.

Huyết tơng tơi đông lạnh (FFP)

- Đợc chiết tách từ máu tơi toàn phần trong thời gian < 6
giờ kể từ khi lấy ra khỏi cơ thể ngời cho, sau đó bảo
quản ngay ở độ lạnh sâu -300C.
- Thể tích 1 đơn vị FFP đơn độc dao động từ 200-250
ml.
- HTTĐL chứa các yếu tố đông máu(V, VIII, I, II, IX, X,
XII,XIII...), kháng thể nhóm máu, albumin, globulin... Nói
chung, 1ml huyết tơng chứa 1 đơn vị hoạt tính của các
yếu tố đông máu [17], vì vậy để truyền cho bệnh
nhân Hemophilia thì thể tích đa vào lớn, nguy cơ lây
nhiễm các bệnh truyền qua đờng máu cao [5], [28],
[43], [44], [63]. Hiện nay ở các nớc đang phát triển
HTTĐL vẫn còn đợc sử dụng nhiều cho bệnh nhân
Hemophilia đặc biệt là bệnh nhân Hemophilia B.
*FFP sản xuất tại Viện Huyết học Truyền máu trung ơng: Một túi huyết tơng tơi đợc sản xuất từ 2 đơn vị máu tơi toàn phần. Huyết tơng tơi đông lạnh đợc bảo quản đông
lạnh trong vòng 12 tháng. Thể tích một túi huyết tơng tơi
đông lạnh là 120 15 ml. Sau khi phá đông, huyết tơng tơi
đông lạnh cần đợc truyền cho bệnh nhân trong vòng 6 8
giờ.


19

1.3.3.

Tủa lạnh yếu tố VIII (tủa VIII, Cryoprecipitate)

- Đợc điều chế bằng cách làm tan huyết tơng tơi đông
lạnh ở 40C, ly tâm lấy tủa và hoà tan trong 10-15 ml
huyết tơng.
- Thành phần: 80-120 đơn vị yếu tố VIII, 200mg
fibrinogen, 40-70% yếu tố v.Willebrand, 20-30% yếu tố
XIII. Ngoài ra còn chứa kháng thể nhóm máu hệ ABO.
- Ưu điểm của tủa VIII là có nồng độ yếu tố VIII cao, ít
gây phản ứng, đơn giản, dễ sản xuất, không đòi hỏi
máy móc phức tạp và rẻ tiền hơn so với các chế phẩm
khác. Tủa lạnh đợc sử dụng cho bệnh nhân không cần
hòa hợp nhóm máu và cũng không cần làm phản ứng
chéo do lợng huyết tơng còn lại trong túi tủa không
đáng kể, hơn nữa khi trộn huyết tơng khác nhóm, các
kháng thể nhóm máu bị trung hòa nên hiệu giá thấp
hơn thông thờng, đảm bảo cho ngời sử dụng [28], [63],
[64]. Tuy vậy có một vài trờng hợp tan máu và nghiệm
pháp Coombs trực tiếp dơng tính ở ngời nhận do truyền
số lợng lớn tủa lạnh không hòa hợp nhóm máu ABO cũng
đã đợc ghi nhận [7], [64]. Tủa lạnh yếu tố VIII cũng cha
tinh khiết, còn nguy cơ lây nhiễm các bệnh truyền qua
đờng truyền máu.
*Một túi tủa (1 đơn vị tủa) sản xuất tại Viện Huyết học
Truyền máu Trung ơng đợc sản xuất từ 4 túi huyết tơng tơi
đông lạnh, có nghĩa là đợc sản xuất từ huyết tơng của 8
đơn vị máu toàn phần cùng nhóm (khoảng 1000 ml huyết t-

20

ơng). Ngay sau khi điều chế, bảo quản ở tủ lạnh -180C
trong vòng 12 tháng, tốt nhất là ở -350C với thời gian bảo
quản là 24 tháng. Thể tích một túi tủa là 100 10 ml, nồng
độ yếu tố VIII 300đơn vị/pool. Trớc khi truyền ngâm tủa
trong bể ấm 370 C để phá đông, thời gian từ khi phá đông
đến khi truyền cho bệnh nhân không quá 4 giờ.

1.3.4.

Yếu tố VIII cô đặc

- Đợc sản xuất từ huyết tơng sau đó cô đặc và bất hoạt
virus.
- Thời gian bán huỷ từ 12-18 giờ
- Có một số dạng chế phẩm cô đặc đông khô khác nhau
về mức độ tinh khiết và phơng pháp xử lý để bất hoạt
virus. Các sản phẩm này hạn chế việc lây lan các bệnh
truyền nhiễm qua đờng máu, tuy nhiên cha loại trừ đợc
100% nguy cơ này. Sản phẩm dễ bảo quản nhng quá
trình sản xuất đòi hỏi phải có trang thiết bị, giá thành
sản phẩm cao.
*Trong thời gian 2004-2008, Viện Huyết học Truyền
máu TW đã dùng các loại chế phẩm có tên: Hemofil-M (chế
phẩm

của

hãng

Baxter

Healthcare

Corporation-

Mỹ),

Hemoraas, Biostate.
1.3.5.

Yếu tố VIII tái tổ hợp

- Đợc sản xuất từ kháng thể đơn dòng.
- Sản phẩm có hiệu quả điều trị cao và an toàn, không
còn khả năng lây truyền các bệnh truyền qua đờng


21

máu. Tuy nhiên sản phẩm có giá thành cao, khó bảo quản
và vận chuyển (yêu cầu bảo quản ở -20 0C) hay gây dị
ứng do kháng thể dị loài [46].
- Trong điều trị bệnh nhân Hemophilia A có kháng VIII lu
hành, yếu tố VIII tái tổ hợp có nguồn gốc từ lợn phù hợp
hơn loại có nguồn gốc từ ngời do kháng thể kháng VIII
không phản ứng chéo với yếu tố VIII lợn [21], [31], [32],

[49].
*Trong thời gian 2004-2008, Viện Huyết học Truyền
máu TW đã dùng các loại chế phẩm có tên: Refactor, Advate.
1.3.6.

Yếu tố IX cô đặc (phức hợp prothrombin cô

đặc) [17],[39]
- Yếu tố IX cô đặc đợc điều chế bằng chng cắt đoạn
huyết tơng có chứa yếu tố IX đông máu kèm một ít yếu
tố II, VII và X. Yếu tố IX cô đặc có thể có trong phức hợp
prothrombin đậm đặc (có lợng lớn các yếu tố đông máu
phụ thuộc vitamin K) hoặc ở dạng yếu tố IX đậm đặc
tinh khiết hơn.
- Các chế phẩm yếu tố IX cô đặc đợc dùng để điều trị
bệnh nhân Hemophilia B, ngoài ra còn có thể sử dụng
để điều trị bệnh nhân thiếu hụt yếu tố VII và X bẩm
sinh.
- Phức hợp prothrombin cô đặc cũng có thể sử dụng để
điều trị bệnh nhân Hemophilia A có chất ức chế yếu
tố VIII.
*Trong thời gian 2004-2008, Viện Huyết học Truyền
máu TW đã dùng chế phẩm có tên: prothoraas.


22

1.3.7.

Phức hợp yếu tố đông máu - kháng chất ức

chế [17]
- Đợc điều chế bằng cách phân đoạn khối huyết tơng ngời
tập trung, là chế phẩm bền vững, vô trùng, có đặc tính
làm mất tác dụng của chất ức chế hoạt tính yếu tố VIII.
Chế phẩm này gồm các chất hoạt hoá và tiền yếu tố
đông máu phụ thuộc vitamin K, gồm yếu tố VII và X hoạt
hoá.
- Chỉ định:
Bệnh nhân Hemophilia và không phải Hemophilia có

hiệu giá chất ức chế yếu tố VIII cao ( trên 10 đơn vị
Bethesda/ml).
Bệnh nhân có chất ức chế yếu tố IX đang trong giai

đoạn xuất huyết nghiêm trọng cũng có thể đợc điều trị
có hiệu quả bằng chế phẩm này.
1.4. Tác dụng không mong muốn của truyền máu [13],
[17]
1.4.1.

Do bất đồng miễn dịch

1.4.1.1.

Phản ứng tan máu cấp

Xảy ra nhanh, ngay trong khi đang truyền máu. Chủ
yếu do bất đồng nhóm máu ABO. Phản ứng kháng nguyên
(hồng cầu ngời cho) với kháng thể (huyết tơng ngời nhận) và

với sự có mặt của bổ thể gây tan máu, trong đó kháng thể
kháng A, kháng B typ IgG đóng vai trò quan trọng. Biểu hiện:
sốt đột ngột, lạnh, rét run, đau ngực, đau lng, nôn mửa, khó
thở, đái huyết sắc tố, vô niệu, xuất huyết, hạ huyết áp, sốc
tuỳ mức độ phản ứng.


23

1.4.1.2.

Phản ứng tan máu muộn

Tan máu xảy ra muộn do bất đồng kháng nguyên hồng
cầu của các nhóm máu hiếm: Kell, Duffy, Kidd, Rh. Bệnh
nhân đợc mẫn cảm bởi các lần cho máu trớc đó, lần này
truyền máu sẽ tiếp tục mẫn cảm tạo ra kháng thể (typ IgG),
kháng thể này tăng lên nhanh chóng làm giảm đời sống hồng
cầu, tan máu nhẹ, bệnh nhân có sốt, rét run, vàng da
nhẹ... , xét nghiệm Coombs trực tiếp dơng tính. Phản ứng
tan máu muộn thờng có diễn biến nhẹ.
1.4.1.3.

Phản ứng dị ứng

Có thể gặp ở hai mức độ:
- Mẩn ngứa, nổi mề đay, không sốt: gặp ở bệnh nhân
có tiền sử dị ứng, sau khi truyền máu, nhất là truyền
hồng cầu, tiểu cầu, máu toàn phần có nhiều bạch cầu.
Các sản phẩm này tạo ra Histamin và các chất gây hoạt

mạch khác từ các tế bào có gắn IgG, IgE bề mặt.
- Sốc phản vệ: có thể gặp khi truyền các sản phẩm của
huyết tơng cho bệnh nhân bị thiếu hụt IgA, khi truyền
máu sẽ làm tăng kháng thể

kháng IgA(anti IgA). Biểu

hịên là nổi mề đay, khó thở, co thắt phế quản, buồn
nôn, nôn mửa, ỉa chảy, tụt huyết áp.
1.4.1.4.

Phản ứng miễn dịch đồng loài sau truyền máu

Sau khi truyền máu, đặc biệt là truyền máu có nhiều
bạch cầu và tiểu cầu (truyền máu toàn phần) bệnh nhân có
thể bị gây miễn dịch chống lại một số đồng kháng nguyên
khác nhau trong máu truyền vo, bao gồm kháng nguyên
hồng cầu (không phải kháng nguyên A và kháng nguyên B),


24

kháng nguyên đặc hiệu tiểu cầu, kháng nguyên đặc hiệu
bạch cầu hạt và kháng nguyên HLA (có mặt trên lymphocyte
và tiểu cầu).
1.4.1.5.

Bệnh ghép chống chủ do truyền máu (GVHD)

Do các lympho T có thẩm quyền miễn dịch của máu ngời

cho truyền vào cơ thể ngời nhận bị suy giảm miễn dịch
nghiêm trọng. Các lympho này phản ứng với kháng nguyên tơng
đồng tổ chức (MHC - HLA) của ngời nhận, tạo thành các
lympho độc hoặc hoạt hoá T - CD4 tạo ra các cytokin. Cả hai
thành phần này tác động làm huỷ hoại tổ chức của cơ thể
nhận gây GVHD.
Bệnh GVHD gặp trong các trờng hợp truyền máu toàn
phần khối lợng lớn, truyền bạch cầu hạt, khối tiểu cầu, khối
hồng cầu. Các biểu hiện lâm sàng thờng gặp: sốt, ỉa chảy,
u hạt da, ban xuất huyết, xét nghiệm thấy 3 dòng tế bào
đều giảm. Bệnh xuất hiện trong thời gian ngắn, khoảng 30
ngày sau truyền máu.
1.4.1.6.

Phản ứng sốt không do tan máu sau truyền máu

Nguyên nhân: có thể do phản ứng tan máu, cũng có thể
do kháng nguyên bạch cầu, tiểu cầu ở máu ngời cho phản ứng
với kháng thể đặc hiệu có mặt trong máu của ngời nhận
(kháng thể chống bạch cầu, tiểu cầu) thờng gọi là các ngng
kết tố.
1.4.1.7.

Phù phổi cấp do truyền máu

Nguyên nhân: do các kháng thể đồng loi đặc hiệu
bạch cầu, tiểu cầu. Các kháng thể này có thể có sẵn trong
máu ngời cho hoặc ngời nhận. Thờng gặp ở phụ nữ chửa

25

nhiều lần hoặc bệnh nhân truyền máu nhiều lần. Do tơng
tác kháng nguyên - kháng thể làm cho bạch cầu, tiểu cầu ngng kết ở hệ vi mạch phổi, từ đây giải phóng ra các chất
gây hoạt mạch, làm tăng thấm mạch, thoát huyết tơng và tế
bào máu, các thành phần này tràn vào phế nang gây phù
phổi.
1.4.2.

Nhiễm các bệnh nhiễm trùng do truyền máu

[13]
1.4.2.1.

Nhiễm virus

- Virus gây viêm gan: HCV, HBV, HDV, HEV, TTV
- HIV1, HIV 2
- HTLV(Human T lymphoid Leukemia virus)
- Virus thuộc nhóm Herpes: CMV, EBV

1.4.2.2.

Nhiễm các vi trùng

- Do lấy máu trong giai đoạn cửa sổ cha có chuyển đổi
huyết thanh. Ví dụ: xoắn khuẩn giang mai.
- Hoặc máu bị nhiễm do thao tác lấy máu, sản xuất, bảo
quản, truyền máu: tụ cầu, liên cầu, nấm
1.4.2.3.

Ký sinh trùng

Sốt rét, giun chỉ...
1.4.3.

Do truyền máu khối lợng lớn

Truyền máu khối lợng lớn là thay một thể tích máu của
cơ thể BN bằng lợng chế phẩm máu tơng đơng trong 24 giờ.
1.4.3.1.

Rối loạn huyết động