Đánh giá chức năng nội mạc ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường type 2 là một bệnh lý phức hợp đặc trưng bởi tăng
glucose máu, đề kháng insulin và thiếu hụt insulin ở các mức độ khác nhau.
ĐTĐ type2 thường không được chẩn đoán nhiều năm sau khi mắc bệnh do
triệu chứng lâm sàng kín đáo. Tuy nhiên, ngay trong giai đoạn thầm lặng này,
bệnh nhân đã có các nguy cơ biến chứng tim mạch [1].
Năm 1990, trong một báo cáo thuộc nhóm nghiên cứu Framingham đã
ghi nhận bệnh nhân đái tháo đường có các bệnh lý tim mạch nhiều hơn người
không đái tháo đường khoảng từ 2- 4 lần[2]. Nghiên cứu MRFIT, đã cho thấy
tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch tăng theo mức độ cholesterol trên những cá thể
không mắc ĐTĐ, và tỉ lệ tử vong này tăng lên cao gấp 3- 4 lần trên những cá
thể bị ĐTĐ typ 2 [3].
Tỷ lệ bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ cao như vậy là do tự bản thân ĐTĐ
đã là một yếu tố nguy cơ tim mạch. Nguy cơ nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân ĐTĐ
không có tiền sử bệnh mạch vành ngang với nguy cơ tái nhồi máu ở bệnh nhân
không bị ĐTĐ có bệnh mạch vành biết trước. Mảng xơ vữa ở ĐMV bệnh nhân
ĐTĐ giàu lipid, có nguy cơ dễ vỡ hơn so với bệnh nhân không ĐTĐ Do đó,
ĐTĐ được xem là yếu tố nguy cơ ngang bằng với nhồi máu cơ tim có trước. [4].
Một vấn đề cấp thiết được đặt ra là làm sao để có thể ngăn chặn được các
biến chứng tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ?.
Trong nhiều năm qua đã có rất nhiều các nghiên cứu nhằm đưa ra các
hướng dẫn dự phòng tiên phát cũng như thứ phát của bệnh lý tim mạch ở bệnh
nhân ĐTĐ. Hướng dẫn này bao gồm can thiệp vào các yếu tố nguy cơ và điều trị
nhằm đạt các mục tiêu. Các yếu tố nguy cơ thường gặp của bệnh tim mạch bao
gồm: tuổi, giới,THA, RLLP máu, hút thuốc lá, thừa cân béo phì, rối loạn dung


2
nạp glucose, đái tháo đường…Phát hiện càng sớm, can thiệp càng sớm các

yếu tố nguy cơ sẽ làm giảm các biến chứng tim mạch, giảm gánh nặng bệnh
tật và tử vong ở người ĐTĐ.[5]
Cơ chế quan trọng nhất gây biến chứng tim mạch ở các BN ĐTĐ đó là tổn
thương sớm ở tế bào nội mạc, làm rối loạn chức năng nội mạc mạch máu. Vì
vậy, việc khảo sát XVĐM ở giai đoạn tiền lâm sàng đang được rất quan tâm.
Xuất phát từ những lý do nêu trên, chúng tôi xin trình bày chuyên đề
“Đánh giá chức năng nội mạc ở bệnh nhân đái tháo đường type 2”


3

CHƯƠNG I
CẤU TẠO VÀ CHỨC NĂNG NỘI MẠC MẠCH MÁU

Về phương diện giải phẫu học, động mạch trong cơ thể người gồm 3 lớp:
lớp ngoại mạc (còn gọi là áo ngoài), lớp trung mạc (áo giữa) và lớp nội mạc
(lớp áo trong).Nội mạc mạch máu là một lớp tế bào mỏng nằm lót ở mặt trong
lòng mạch máu, nơi tiếp xúc trực tiếp với dòng máu. Ở người trưởng thành,
nội mạc mạch máu gồm khoảng mười ngàn tỷ (1013) tế bào hình thành nên
một tổ chức nặng khoảng 1kg (lớn hơn gan), nếu gom thành một khối thì
ngang với vài quả tim và nếu trải ra, nó có thể phủ kín cả sân tennis [6]. Với
những đặc tính đó, nhiều tác giả cho rằng nội mạc mạch máu là một tuyến lớn
nhất và quan trọng nhất của cơ thể. Kể từ khi được phát hiện bằng kính hiển
vi cho đến những năm đầu thập niên 1980, nội mạc chỉ được xem như một
hàng rào chắn giữa dòng máu và thành mạch. Tuy nhiên, trong hơn ba thập
niên qua, nội mạc đã được chứng minh là có vai trò chính trong điều hòa cấu
trúc, trương lực mạch máu và đảm bảo sự hằng định nội mô mạch máu[7][8].
Sự ổn định về cấu trúc và chức năng của tế bào nội mạc mạch máu rất quan
trọng để đảm bảo chức năng của hệ tuần hoàn. Nội mạc mạch máu có tính bán

4
thấm và nó điều hòa sự vận chuyển của các phân tử lớn và nhỏ. Tế bào nội
mạc mạch máu luôn luôn động và có cả chức năng tổng hợp lẫn chuyển hóa.
1.1. Sơ lược cấu tạo của mạch máu
Thành động mạch có 3 lớp:
Lớp trong là lớp tế bào nội mạc, tiếp xúc với máu, tiếp đến là lớp cơ bản
và lớp mô đàn hồi, gọi là lớp đàn hồi trong. Lớp tế bào nội mạc lót liên tục
mặt trong của hệ tim mạch (tim và tất cả các mạch máu).
Lớp giữa là lớp dày nhất, chứa các tế bào cơ trơn và các sợi đàn hồi. Cơ
trơn được chi phối bởi hệ giao cảm làm thay đổi đường kính mạch máu.
Lớp ngoài chủ yếu là những sợi collagen và sợi đàn hồi, ở động mạch
vừa, một lớp đàn hồi ngoài ngăn giữa lớp ngoài và lớp giữa. Lớp ngoài nâng
đỡ và bảo vệ mạch máu. Ởí động mạch lớn có mạch máu nuôi động mạch.
Lớp giữa quyết định tính chất của động mạch, tùy theo tỉ lệ giữa sợi đàn
hồi và tế bào cơ trơn. Các động mạch lớn như động mạch chủ, động mạch
cảnh chung... thành mỏng, chứa nhiều sợi đàn hồi và ít cơ trơn, sự giãn của
các sợi đàn hồi có khả năng dự trữ năng lượng, giúp máu chảy liên tục. Các
động mạch vừa như động mạch phân đến cơ quan, thành dày hơn, chứa nhiều
cơ trơn và ít sợi đàn hồi, do đó chúng có khả năng co hoặc giãn rất lớn để điều
chỉnh lưu lượng máu đến cơ quan tùy theo nhu cầu
1.2. Chức năng của nội mạc
Nằm ở vị trí quan trọng tiếp xúc trực tiếp với dòng máu, các tế bào nội
mạc hoạt động theo kiểu thụ thể - đáp ứng. Tế bào nội mạc mạch máu hoạt
động như một cấu trúc thụ thể – đáp ứng. Chúng nhận các kích thích hóa học
hoặc sinh lý khác nhau xảy ra bên trong lòng mạch máu, từ đó điều chỉnh
hình dạng mạch máu hoặc phóng thích những sản phẩm cần thiết để chống lại
tác động của các kích thích, giúp duy trì sự hằng định nội môi. Chức năng nội

5
mạc bình thường quan trọng không chỉ trong việc điều hoà trương lực mạch
máu mà còn trong việc tạo nên một bề mặt nội mạc không sinh huyết khối, dự
phòng phản ứng viêm và hiện tượng tăng sinh thành mạch. Nội mạc bình
thường được cung cấp một số cơ chế chống huyết khối, bao gồm hoạt động
chống tiểu cầu của nitric oxide (NO), prostacyclin, ADPase/CD39, hoạt động
chống đông của heparin, protein C, protein S, và hoạt động tiêu sợi huyết của
yếu tố hoạt hoá plasminogen mô (tissue Plasminogen Activator, tPA).
Nội mạc mạch máu có thể nhạy cảm với những thay đổi huyết động và
những tín hiệu phát sinh từ dòng máu. Để kiểm soát trương lực vận mạch, nội
mạc tổng hợp và phóng thích những chất hoạt mạch như prostacyclin, yếu tố
tăng phân cực (hypepolarizing factor), endothelin..., và quan trọng nhất là NO.
Sự hằng định nội mô của mạch máu được duy trì bởi một sự cân bằng giữa các
yếu tố co mạch và giãn mạch có nguồn gốc nội mạc này. Khi sự cân bằng này
bị vỡ qua trung gian của những yếu tố viêm và những yếu tố nguy cơ kinh điển,
thành mạch trở nên nhạy cảm với sự hình thành mảng vữa. (hình 1.1)

Hình 1.1. Chức năng tế bào nội mạc mạch máu
( Nguồn:Esper J.Ricardo, Nordaby A.Roberto et al. Endothelial dysfuntion:


6
a comprehensive appraisal. Cardiovascular diabetology 2006;5:4 )

1.2.1. Chức năng điều hòa trương lực mạch máu [9]
Đây là chức năng rất quan trọng của nội mạc. Vai trò của nội mạc mạch
máu là duy trì sự cân bằng giữa các tác nhân gây giãn mạch và co mạch, từ đó
giúp điều hòa trương lực mạch máu.
Trương lực cơ trơn mạch máu được kiểm soát bởi hệ thần kinh tự động
và bởi tế bào nội mô. Các neuron tự động đi vào lớp giữa của mạch máu từ

lớp ngoài và điều biến (modulate) trương lực tế bào cơ trơn thông qua các thụ
cảm áp suất (baroreceptor) và thụ cảm hóa(chemoreceptor) ở cung động mạch
chủ, thân động mạch cảnh và các thụ cảm nhiệt ở da. Các thành phần điều hòa
bao gồm các cung phản xạ nhanh được điều hòa bởi các đáp ứng với tín hiệu
cảm giác và xúc cảm. 3 loại điều hòa thần kinh tự động của trương lực cơ là:
-

Giao cảm (sympathetic): Các neurotransmitter như epinephrine và

norepinephrine.
-

Phó

giao

cảm

(parasympathetic):

Các

neurotransmitter

như acetylcholine.
-

Nhóm phân tử nonadrenergic/noncholinergic bao gồm hai phân

nhóm:

o Nitrergic: Neurotransmitter là NO.
o Peptidergic: Neurotransmitter là chất P, vasoactive intestinal peptide,
calcitoningene-related peptide và ATP.


7
Mỗi neurotransmitter hoạt động thông qua thụ thể đặc hiệu của nó trên tế
bào cơ trơn để điều biến dòng Ca2+ nội bào và trương lực cơ.


8
1.2.1.1. Vai trò của các chất giãn mạch, ion, chất khí trong điều hoà trương
lực mạch máu
- Bradykinin
Bradykinin là một trong các kinin huyết tương, có vai trò quan trọng
trong phản ứng viêm (gây giãn mạch, tăng tính thấm mao mạch, và gây đau);
cùng với histamine, leucotrien, prostaglandin, các kinin cũng là chất trung
gian hóa học của quá trình viêm
Có nhiều trong máu và dịch thể, lưu hành trong máu dưới dạng chưa
hoạt động → hoạt động nhờ Kalikrein. Trong cơ thể kalikreinogen (của huyết
tương, tụy tạng) được hoạt hóa thành kalikrein là một enzym, nó sẽ chuyển
kininogen thành các kinin (bradykinin, kalidin). Kalikreinogen có thể được
hoạt hóa bởi yếu tố Hageman (yếu tố XII), phản ứng kháng nguyên - kháng
thể, viêm, chấn thương, trypsin, plasmin, nọc rắn, môi trường acid và nhiệt
độ. Những tác nhân đó cũng hoạt hóa và làm giải phóng kalikrein từ tổ chức
Tác dụng: giãn mạch mạnh, tăng tính thấm mao mạch, gây hạ huyết áp
- Histamin
Phần lớn histamine trong cơ thể được tìm thấy ở các hạt trong tế
bào bạch cầu mast hoặc bạch cầu ái kiềm. Tế bào mast đặc biệt tập trung
nhiều ở các vị trí dễ bị tổn thương như mũi, miệng, chân; bề mặt nội mô cơ

thể, và thành mạch máu. Những tế bào chứa histamine không phải là tế bào
mast cũng được tìm thấy ở một vài tổ chức như não, nơi mà chức năng của nó
như là một chất dẫn truyền thần kinh. Một vị trí quan trọng nữa của sự tích trữ
và giải phóng histamine là ở các tế bào ái chrom của niêm mạc dạ dày.
Histamine biểu hiện tác dụng của mình bằng việc kết hợp với các thụ thể
histamine tế bào đặc hiệu gây giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch. Có 4
loại thụ thể histamine đã được xác định đó là thụ thể thư H1 đến H4.


9

Loại

Vị trí
Thấy

Thụ thể H1

Chức năng

ở

tổ

chức cơ trơn, nội
mạc, và hệ thần
kinh trung ương

Thụ thể H2

Có ở các tế bào
đỉnh thành dạ dày

Gây giãn mạch, co thắt khí quản, hoạt hóa cơ
trơn, sự phân chia của các tế bào nội mạc;
gây đau vàngứa do côn trùng cắn; các thụ thể
sơ cấp liên quan đến các hội chứng viêm mũi
dị ứng và bệnh tiêu chảy.
Chủ yếu kích thích bài biết axít gastric.
Giảm giải phóng các chất dẫn truyền thần

Thụ thể H3

kinh

-

:histamine, acetylcholine,norepinephrine,serot
onin

Chủ

yếu

thấy

ở tuyến giáp, ruột
Thụ thể H4

non, lách, và đại

tràng. Còn thấy ở

Vai trò sinh lý chưa được biết.

bach cầu ái kiềm,
và tuỷ xương.
- Prostaglandin
Các PG được tổng hợp để dùng ngay tại mô, nồng độ rất thấp chỉ khoảng
vài nanogam/gam mô. Chúng có mặt ở khắp nơi trong cơ thể, phạm vi tác
dụng sinh lý rất rộng lớn nên còn được gọi là hormon tổ chức.


10
Đó là những nhóm các acid béo không bão hoà, dẫn chất của acid
prostanoic, gồm 20 nguyên tử cacbon có cấu trúc tương tự nhau nhưng có
hoạt tính sinh học khác nhau. Đầu tiên, người ta phân lập được 2 loại PG: 1
loại tan trong môi trường Ether (nên gọi là PGE) và 1 loại nữa tan trong môi
trường fosfate (nên gọi là PGF). Những nhòm PG được tìm thấy sau này,
người ta đánh dấu từ A đến I. Về cơ bản, chúng có tên gọi như sau:


Các PG cổ điển: gồm các loại A, B, C, D, E, F. PGG và PGH khác với

các loại trên vì có Oxy ở C15.


Các prostacyclin: PGI2, còn gọi là PGX.



Các thromboxan: TXA, TXB.

Tác dụng:
Các PG kinh điển.


Một số PG có tác dụng gây viêm và gây đau, đặc biệt là PGE 2 được giải

phóng do kích thích cơ học, hóa học, nhiệt, vi khuẩn có tác dụng làm giãn
mạch, tăng tính thấm thành mạch gây viêm và đau. PGF 1 gây đau xuất hiện
chậm nhưng kéo dài. PGI1 gây đau xuất hiện nhanh nhưng nhanh hết. PG còn
làm tăng cảm thụ của thụ cảm thể với các chất gây đau như bradykinin.


Trên tiêu hóa: PGE1 làm giảm tiết dịch vị gây ra do histamine hoặc

pentagastrin, làm tăng nhu động ruột gây ỉa lỏng. Misoprostol là thuốc có tác
dụng giống PGE1 được dùng trong lâm sàng để điều trị bệnh lý dạ dày hành tá
tràng. PGE2 gây nôn và rối loạn tiêu hoá.


Trên thành mạch: PGE và A gây giãn mạch nhỏ, làm đỏ mặt, nhức đầu,

hạ huyết áp. PGE1 còn làm tăng tính thấm thành mạch.


Trên hô hấp: có sự cân bằng sinh lý giữa PGE 1 và F2α. Loại F làm co

phế quản, còn loại E1 làm giãn, nhất là trên người bệnh hen.

11


Trên tử cung: PGF làm tăng co bóp tử cung nhịp nhàng nên có tác dụng

thúc đẻ. PGE mạnh hơn F 10 lần. PGE 2 và F2α được dùng trong lâm sàng để
gây sẩy thai và thúc đẻ.


PGE1 tác dụng ở vùng đồi thị như một chất trung gian gây sốt

Prostacyclin.
PGI2, PGX được tổng hợp nhiều trong thành mạch, thời gian bán huỷ chỉ
5 phút, có tác dụng làm giãn mạch và ức chế lắng đọng tiểu cầu.
Tromboxan
Thomboxan được tạo thành từ endoperoxyd dưới tác dụng của enzym
tromboxan-synthetase TXA2 được tổng hợp nhiều trong tiểu cầu, phổi, lách,
não. Có tác dụng kết dính tiểu cầu mạnh; co cơ trơn thành mạch và phế quản
(hen phế quản). Thời gian bán huỷ ngắn chỉ khoảng 30 giây, sau đó chuyển
thành TXB2 bền vững hơn. TXB2 không có tác dụng như TXA2, nó là chất hóa
ứng động (chemiotaxic). Tromboxan được giải phóng nhiều trong choáng
phản vệ, trong các phản ứng dị ứng da bì:Viêm da tiếp xúc, dị ứng xi
măng, chàm tiếp xúc...
- Các ion và chất khí :
- Ca2+ tăng → co mạch do Ca2+ kích thích co cơ trơn (hoạt hoá Myosin
ATPase làm cho sợi myosin và sợi actin trượt vào nhau) gây tăng huyết áp.
+

Thuốc chẹn kênh canxi (Dihydropyridine, Phenylalkyl, Benzo

thiazepime) được dùng để hạ huyết áp.
- K+ tăng → giãn mạch do ức chế co cơ do đó có tác dụng hạ huyết áp.
- Mg2+ tăng → giãn mạch do ức chế co cơ trơn có tác dụng hạ huyết áp.


12
+

Lâm sàng: thuốc Panagin (K+ và Mg2+) được dùng trong điều trị

suy tim.
- Nồng độ O2 ở mô giảm, nồng độ CO2 tăng làm giãn mạch (tăng trao
đổi khí ở mô và ngược lại. Khi lao động , chơi thể thao, giãn mạch cơ vân do
nhu cầu sử dung O2 tăng.
1.2.1.2 Các chất gây co mạch:
Norepinephrin : co mạch mạnh do tác dụng lên a recepxor.
Epinephrin : gây co mạch ở nồng độ cao tác dụng lên a recepxor, ở nồng
độ thấp gây giãn mạch (tác dụng lên b recepxor).
Hai homon trên được sản sinh từ tủy thượng thận chủ yếu gây tăng lưu
lượng tim (do tăng tốc độ và sức co của tim), co tiểu động mạch và tĩnh mạch
đến da, các tạng ở bụng nhưng gây giãn tiểu động mạch ở cơ tim và cơ vân.
Hệ Renin-Angiotensin-aldoterone (RAA) : khi thể tích máu giảm
hoặc lưu lượng máu đến thận giảm, các tế bào cạnh cầu thận tăng phóng
thích renin vào máu. Renin tác động và chuyển angiotensinogen
thành angiotensin I. Chất này qua mao mạch phổi, một enzyme chuyển là
angiotensin converting enzyme (ACE) chuyển nó thành angiotensin II gây
co mạch mạnh, đặc biệt ở các tiểu động mạch, làm tăng sức cản ngoại biên
toàn bộ và làm tăng huyết áp. Đồng thời, kích thích bài tiết aldoterone,
tăng tái hấp thu ion Na+ và giữ nước, làm tăng thể tích máu toàn bộ và

tăng huyết áp.
Vasopressin (ADH : antidiuretic hormone) : được sản sinh ở vùng dưới
đồi và giải phóng từ thùy sau tuyến yên. Bình thường chỉ tiết rất ít trong máu.
Khi xuất huyết nặng, nồng độ vasopressin tăng cao gây tăng huyết áp động
mạch để đưa huyết áp về trị số bình thường


13
1.2.1.3 Chức năng điều hòa trương lực mạch máu của nội mạc
Các chất nội sinh được tổng hợp bởi tế bào biểu mô như: Prostacyclin,
endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF- yếu tố quá phân cực có
nguồn gốc nội mô), NO và H2O2 có chức năng gây giãn mạch trong điều kiện
sinh lý của cơ thể. Rối loạn tiết NO (chất giãn mạch phụ thuộc nội mô) sẽ gây
ra hiện tượng co mạch quá mức trong nhiều tình trạng bệnh lý. Ngược lại, tế
bào nội mô cũng có thể sản xuất các chất co mạch mạnh như endothelin như
một “lực đối kháng” lại với các chất gây giãn mạch. Sự sản xuất quá
mức ROS (các gốc oxygen tự do hoạt động) như anion O2- bởi tế bào nội mô
hay tế bào cơ trơn trong bệnh lý có thể bất hoạt NO và tạo nên tình trạng
stress oxi hóa
*

Các

yếu

tố

giãn

mạch

được

phân

thành

2

nhóm :

+ Các chất giãn mạch độc lập với nội mạc tác động trực tiếp lên cơ trơn
thành mạch bất kể tình trạng của nội mạc như thế nào.
+ Các chất giãn mạch phụ thuộc nội mạc bắt buộc cần có sự hiện diện của
một nội mạc còn hoạt động bình thường: Nitric Oxide, prostacyclin, và
endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF- yếu tố quá phân cực có
nguồn gốc nội mô) là những chất có khả năng giãn mạch. Chúng được bài tiết
từ nội mạc mạch máu nhằm đáp ứng với các kích thích hóa học và thể dịch,
và có thể ảnh hưởng sâu sắc đến cả chức năng lẫn cấu trúc của lớp cơ trơn
mạch máu bên dưới. NO là một yếu tố giãn mạch chính


Nitric oxide ( NO)
NO là một phân tử tín hiệu mới được phát hiện (1980s) trong hệ

thống sinh học của cơ thể người. Furchgott và Zawadzki nhận thấy sự hiện
diện của tế bào nội mạc (TBNM) mạch máu là cần thiết để acetylcholine có


14

tác dụng giãn mạch. Nếu nội mạc bị loại bỏ, mạch máu sẽ không giãn với
acetylcholine, nhưng vẫn đáp ứng với glyceryl trinitrate. Sự giãn mạch phụ
thuộc nội mạc này của cơ trơn mạch máu với acetylcholine thông qua vai trò
của một yếu tố trung gian nội sinh. Lúc đầu, yếu tố này được đặt tên là yếu tố
giãn mạch có nguồn gốc nội mạc (Endothelium Derived Relaxing Factor,
EDRF), về sau, nó được xác định là Nitric oxide (NO) Các nhà khoa học phát
hiện ra nó bao gồm R. Furchgott, L. Ignarro và F. Murad đã được
giải Nobel sinh lý học năm 1998.
 Những nơi sản xuất NO: tế bào nội mạc mạch máu ( chủ yếu); một số
tế bào thần kinh ví dụ tế bào thần kinh trong mô cương của dương vật, tế bào
thần kin trong não và phổi; các tế bào bạch cầu, hệ thống dạ dày ruột.
 Sinh tổng hợp NO:[10]
Các kích thích vật lý như lực đè từ dòng máu lên thành mạch hoặc hóa
học như acetylcholine, bradykinin, serotonin, thrombin… làm gia tăng dòng
ion canxi đi vào tế bào nội mạc gây kích hoạt nitric oxide synthase nội mạc (
eNOS). eNOS xúc tác phản ứng chuyển L-arginine thành NO. Phản ứng này
cần một số đồng tố gồm tetrahydrobiopterin (BH4) và nicotinamide adenin
dinucleotide phosphate ( NADHP). NO sau đó hoạt hóa guanylate cyclase (
GC) và GC xúc tác cho phản ứng chuyển Gluanosine triphosphate ( GTP)
thành Guanosine monophosphate vòng ( cGMP). Kết quả làm giãn cơ trơn
mạch máu gây giãn mạch ( Hình 1.2)


15

Hình 1.2: Sơ đồ hình thành NO và tác dụng giãn cơ trơn gây giãn mạch
của NO
( Nguồn: Behrendt D, Ganz P. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):40L–
48L)

-

Prostacyclin [11]

 Prostacyclin là 1 loại Prostaglandin được sản xuất từ tế bào nội mô
mạch máu (hay còn gọi là PGI2, PGX) từ prostaglandin H2 ( PGH2) dưới tác
dụng enzyme prostacyclin synthase.
 PGI2 có thời gian bán hủy ngắn ( 42 giây) thành 6-keto-PGF1 có tác
dụng giãn mạch yếu hơn nhiều, hoạt động của PGI2 ở cả 2 hệ tiểu tuần hoàn
và đại tuần hoàn đóng vai trò quan trọng trong sự tương tác giữa nội mạc và
tiểu cầu, từ đó ngăn cản sự hình thành và phát triển huyết khối.
-

Yếu tố tăng khử cực có nguồn gốc nội mạc (endothelium-derived

hyperpolarizing factor – EDHF) [12]
 Các thí nghiệm cho thấy rằng khi NO và prostacyclin (Thuốc giãn
mạch) bị ức chế vẫn còn là một yếu tố gây ra các mạch máu giãn ra. Yếu tố


16
này được gọi là yếu tố tăng khử cực có nguồn gốc nội mạc (endotheliumderived hyperpolarizing factor – EDHF).
 EDHF được sản xuất từ tế bào nội mạc và hoạt hóa khi kênh K +/ATP
mở trong tế bào cơ trơn của mạch máu.
*Chất gây co mạch: Endothelin (ET)


Endothelin là chất gây co mạch mạnh nhất đã được biết đến [13]. Ở

người khỏe mạnh bình thường, có sự cân bằng giữa giãn mạch và co mạch để

duy trì trương lực mạch mạch máu.


Có 3 loại ET, nhưng chỉ có ET-1 được sản xuất bởi nội mạc mạch máu,

gồm 21 aa với thời gian bán hủy ngắn ( 4-7 phút). Tuy nhiên, thụ thể của ET
có ở khắp nơi trên cơ thể. Vì thế, ngoài tác dụng co mạch, ET còn có tác dụng
đa 15 chiều lên các mô không phải mạch máu. ET-1 gây co mạch thông qua
kích thích các thụ thể ETA ở cơ trơn mạch máu, và gây giãn mạch thông qua
kích thích các thụ thể ETB ở tế bào nội mạc mạch máu. Tuy nhiên, các thụ thể
ETB cũng gây đáp ứng co mạch ở một vài mạch máu. ET-1 kích thích sự tăng
sinh tế bào, làm tăng trình diện một số gene, bao gồm các gen tạo collagenase,
prostaglandin endoperoxidase synthase, và yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu
cầu (PDGF: platelet-derived growth factor) [10].


17

Hình 1.3 Sự sản xuất endothelin-1 và cơ chế co mạch của nó
( Nguồn: Donald E. Kohan et al. Physiol Rev 2011;91:1-77)
1.2.1.4. Các tác nhân kích thích nội mạc[14]
Các kích thích sinh hóa và cơ học đều có ảnh hưởng lên hoạt động của
nội mạc. Các tác nhân sinh hóa gồm: các yếu tố phát triển, các cytokin, các
sản phẩm của vi khuẩn và các yếu tố thần kinh thể dịch. Các kích thích sinh
cơ học gồm: Kích thích trà sát, áp lực thủy tĩnh và sự kích thích bởi chức
năng bơm máu của tim. Các tác nhân này kích thích lên hệ thống nội mạc và
dưới nội mạc qua trung gian bởi các chất tiết và cận tiết từ đó gây ra các đáp
ứng của nội mạc [15] ( Hình 1.4).

18

Hình 1.4 Sơ đồ mô tả các tác nhân sinh hóa và cơ học tác động lên hoạt
động của nội mạc.
( Nguồn Meyrelles et al. Lipids in Health and Disease 2011 10:211 )
( Nguồn Meyrelles et al. Lipids in Health and Disease 2011 10:211 )
 Tác nhân sinh hóa bao gồm: các chất trung gian hóa học (
acetylcholine, bradykinin và histamine), các hormon ( catecholamine,
vasopressin), các chất có nguồn gốc tiểu cầu ( adenosine diphosphate và
serotonin) và thrombin. Các chất này gây giải phóng các yếu tố giãn mạch
hoặc co mạch thông qua hoạt hóa các receptor đặc hiệu ở nội mạc, từ đó gây
ra những thay đổi trương lực mạch máu ( hình 1.4).
 Tác nhân cơ học
+ Kích thích trà sát ( shear stress): Lực tác động này được tạo bởi sự trà
sát giữa dòng máu chảy trong mạch và thành mạch. Như vậy, chỉ có lớp nội
mạc mạch máu bị tác động bởi kích thích trà sát này. Kích thích trà sát này tác
động lên thành mạch làm chuyển động lớp nội mạc và dưới nội mạc. Do đó,


19
chỉ cần 1 thay đổi nhỏ trong tốc độ dòng chảy cũng liên quan đến sự hoạt hóa của
receptor nhận cảm cơ học.
+ Kích thích căng: Vector lực này vuông góc với thành mạch gây ra bởi
áp lực thủy tĩnh của máu. Kích thích căng tác động lên thành mạch bao gồm:
tế bào nội mạc, tế bào cơ trơn và chất ngoại bào.
+ Tác động bơm máu của tim: Tương tự như tác động trà sát, khi tim
đập, dòng máu chảy trong mạch sẽ tạo ra các kích thích có chu kỳ lên thành
mạch. Tác động này kích thích lên nội mạc và gây ra các đáp ứng sinh học.
1.2.2. Chức năng cầm máu và đông máu[16]
1.2.2.1. Sinh lý cầm máu [17]

Cầm máu là quá trình ngăn cản sự chảy máu. Khi mạch máu bị tổn
thương hoặc đứt, quá trình cầm máu phải đáp ứng nhanh chóng, khu trú tại
vùng tổn thương và được kiểm soát chặt chẽ. Quá trình cầm máu được thực
hiện nhờ những cơ chế: co mạch, hình thành nút tiểu cầu, đông máu, tan cục
máu đông hoặc phát triển mô xơ trong cục máu đông để đóng kín vết thương.
*Co mạch:Ngay khi mạch máu bị tổn thương, thành mạch co lại do các
cơ chế sau:
+ Phản xạ thần kinh do đau.
+ Tế bào nội mạc tiết ra chất endothelin có tác dụng co mạch tại chỗ.
+ Các yếu tố thể dịch từ tổ chức thương tổn và tiểu cầu (thromboxane
A2, serotonin và epinephrine).
Thành mạch bị thương tổn càng nhiều thì co mạch càng mạnh. Sự co
mạch tại chỗ có thể kéo dài nhiều phút đến vài giờ. Trong thời gian này có thể
diễn ra sự hình thành nút tiểu cầu và đông máu.


20
Ý nghĩa: Sự co mạch tức thời này hạn chế lượng máu ra khỏi thành mạch
tổn thương.
*Sự hình thành nút tiểu cầu
- Sinh lý tiểu cầu: + Tiểu cầu có kích thước 2-4 mm, không có nhân
nhưng bào tương có nhiều hạt. Có 2 loại hạt là: Hạt alpha chứa PDGF
(platelet-derived growth factor) có tác dụng giúp liền vết thương và hạt đậm
đặc chứa ADP, ATP, Ca2+, serotonin và epinephrine.Ngoài ra tiểu cầu còn
chứa các enzym để tổng hợp thromboxane A2; yếu tố ổn định fibrin, tiêu thể
và các kho dự trữ Ca2+. Đặc biệt, trong tiểu cầu có các phân tử actin, myosin,
thrombosthenin giúp nó co rút.
+Màng của tiểu cầu chứa một lượng lớn phospholipid. Bề mặt của tiểu
cầu có một lớp glycoprotein ngăn cản nó dính vào nội mạc bình thường.
-

Sự hình thành nút tiểu cầu: Diễn ra theo các pha như sau:

+ Kết dính tiểu cầu: khi thành mạch bị tổn thương, lớp collagen nằm bên
dưới tế bào nội mạc mạch máu được lộ ra. Tiểu cầu sẽ đến dính vào lớp
collagen này.
+ Tiểu cầu giải phóng các yếu tố hoạt động: sau khi tiểu cầu kết dính với
collagen, nó trở nên được hoạt hoá. Tiểu cầu phình to ra, thò các chân giả và
giải phóng nhiều chất, trong đó có một lượng lớn ADP, thromboxane A2
(TXA2).
+ Kết tập tiểu cầu: ADP và TXA2 hoạt hoá các tiểu cầu ở gần và làm
chúng dính vào lớp tiểu cầu ban đầu gọi là kết tập tiểu cầu. Rồi lớp tiểu cầu
đến sau này lại giải phóng các chất hoạt động làm hoạt hoá và dính thêm lớp
tiểu cầu khác. Cứ như vậy, các lớp tiểu cầu đến dính vào chổ tổn thương càng
lúc càng nhiều tạo nên nút tiểu cầu.


21
Nếu thương tổn ở mạch máu là nhỏ thì bản thân nút tiểu cầu có thể làm
ngừng chảy máu, nhưng nếu thương tổn lớn hơn thì phải nhờ thêm sự hình
thành cục máu đông.
Ý nghĩa: Sự hình thành nút tiểu cầu có vai trò đặc biệt quan trọng trong
việc bít kín các thương tổn nhỏ ở các mạch máu nhỏ xảy ra hàng trăm lần
mỗi ngày.
*Quá trình đông máu
- Bình thường máu trong lòng mạch luôn ở dạng lỏng (sol). Tuy nhiên,
khi mạch máu bị tổn thương hoặc máu chảy ra khỏi cơ thể, máu sẽ chuyển
sang dạng đặc (gel). Quá trình hình thành dạng gel đó được gọi là quá trình
đông máu.
Quá trình đông máu là một chuỗi các phản ứng xảy ra theo kiểu bậc

thang được chia thành 3 giai đoạn như sau: + Giai đoạn thành lập phức hợp
prothrombinase:
Prothrombinase được hình thành bởi 2 con đường: ngoại sinh và nội
sinh.
Con đường ngoại sinh: Con đường này được khởi phát bởi yếu tố III (là
thromboplastin tổ chức gồm phospholipid và lipoprotein) được tiết ra từ bề
mặt các tế bào tổ chức tổn thương ngoài thành mạch. Yếu tố III vào máu hoạt
hoá yếu tố VII. Rồi yếu tố VIIa (VII hoạt hoá) cùng thromboplastin tổ chức
hoạt hoá tiếp yếu tố X. Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức) và
yếu tố V cùng sự có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase.
Con đường nội sinh: Con đường này được khởi phát khi bản thân máu bị
tổn thương hoặc máu tiếp xúc với lớp collagen (được lộ ra do tế bào nội mạc
tổn thương). Điều này dẫn đến sự hoạt hoá yếu tố XII và tiểu cầu (giải phóng


22
phospholipid tiểu cầu). Yếu tố XIIa sẽ hoạt hoá yếu tố XI, phản ứng này cần
có kininogen và prekallikrein. Yếu tố XIa lại hoạt hoá yếu tố IX. Yếu tố VIIa
trong con đường ngoại sinh cũng tham gia hoạt hoá yếu tố IX. Yếu tố IXa
cùng với yếu tố VIIIa (yếu tố VIII được hoạt hoá bởi thrombin), phospholipid
tiểu cầu sẽ hoạt hoá yếu tố X. Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tiểu
cầu) và yếu tố V cùng sự có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase.

Ngoại trừ 2 bước đầu của con đường nội sinh, tất cả các bước khác của
cả hai con đường đều cần Ca2+.
+ Giai đoạn thành lập thrombin:
Sau khi prothrombinase được hình thành, nó chuyển prothrombin thành
thrombin chỉ sau vài giây.
Trong phức hợp prothrombonase, yếu tố Xa là một enzym phân giải
protein thực sự, nó chuyển prothrombin thành thrombin. Một khi thrombin

23
được hình thành, nó sẽ hoạt hoá yếu tố V. Rồi yếu tố Va càng thúc đẩy tác
dụng của yếu tố Xa tạo nên sự điều hoà ngược dương tính (positive feedback).
Thrombin cũng là enzym phân giải protein, nó còn có thể tác động lên
chính prothrombin để tăng tạo thrombin. Ngoài ra nó còn thúc đẩy hoạt hoá
các yếu tố VIII, IX, X, XI, XII, và sự kết tập tiểu cầu. Như vậy, một khi
thrombin được hình thành, nó sẽ khởi phát sự điều hoà ngược dương tính làm
nhiều thrombin được tạo ra hơn nữa và quá trình đông máu tiếp tục phát triển
cho đến khi có một cơ chế ngăn chặn nó lại.
+ Giai đoạn thành lập fibrin và cục máu đông
Thrombin cùng với Ca2+ chuyển fibrinogen thành phân tử fibrin đơn
phân. Các fibrin đơn phân này nối với nhau tạo thành các sợi fibrin để từ đó
hình thành mạng lưới của cục máu đông. Lúc đầu các cầu nối giữa các fibrin
là cầu nối hydro lỏng lẽo nên cục máu đông yếu, dễ tan rã. Sau vài phút, nhờ
sự có mặt của yếu tố ổn định fibrin (yếu tố XIII, được hoạt hoá bởi thrombin)
các cầu nối đồng hoá trị thay thế cầu nối hydro, đồng thời có thêm các dây nối
chéo giữa các sợi fibrin kế cận tạo nên mạng lưới fibrin bền vững. Mạng lưới
này giam giữ các tế bào máu, tiểu cầu, huyết tương tạo nên cục máu đông.
Ý nghĩa: Cục máu đông bít thành mạch tổn thương ngăn cản mất máu.
Trong quá trình đông máu, con đường ngoại sinh và nội sinh được khởi
phát đồng thời. Tuy nhiên, con đường ngoại sinh diễn ra nhanh hơn. Nó chỉ
cần 15 giây, trong khi con đường nội sinh phải cần 1-6 phút để gây đông máu.
*Co cục máu đông
Sau khi được hình thành 20-60 phút, cục máu đông co lại và tiết ra một
chất dịch gọi là huyết thanh. Như vậy, huyết thanh khác huyết tương ở chỗ là
mất đi các yếu tố đông máu.

24
Tiểu cầu bị giam giữ trong cục máu đông đóng vai trò quan trọng trong
việc co cục máu này, nhờ vào các protein co như thrombosthenin, actin và
myosin. Tiểu cầu dính với các sợi fibrin nên khi co lại chúng làm các sợi này
càng nối chặt với nhau. Các tiểu cầu này còn tiếp tục tiết yếu tố ổn định fibrin
làm tăng cường các cầu nối giữa các sợi fibrin kế cận. Ngoài ra, sự co này còn
được thúc đẩy bởi thrombin và bởi Ca2+ được tiết ra từ các kho dự trữ trong
tiểu cầu. Cuối cùng, cục máu đông trở thành một khối nhỏ hơn và đặc hơn.
*Tan cục máu đông - Sự hình thành mô xơ
Hiện tượng tan cục máu đông diễn ra như sau: khi cục máu đông được
hình thành, plasminogen cũng bị giam giữ bên trong nó. Dưới tác dụng của
yếu tố hoạt hoá plasminogen tổ chức (t-PA), plasminogen sẽ chuyển thành
plasmin có tác dụng tiêu protein. Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợi fibrin cũng như
một số yếu tố đông máu và làm cục máu đông tan ra. t-PA được tổ chức tổn
thương hoặc tế bào nội mạc tiết ra khoảng 1 ngày (hoặc muộn hơn) sau khi
cục máu đông được hình thành. Ngoài ra, thrombin và yếu tố XIIa cũng đóng
vai trò quan trọng trong việc hoạt hoá plasminogen thành plasmin.
Ý nghĩa: Sự tan cục máu đông giúp dọn sạch các cục máu đông trong tổ
chức và tái thông mạch máu, tạo điều kiện liền sẹo. Đặc biệt nó giúp lấy đi
các huyết khối nhỏ trong mạch máu nhỏ để tránh thuyên tắc mạch ( hình 1.5 )


25

Hình 1.5 Các bước hình thành cục máu đông
( Nguồn: Boon, G. D. "An Overview of Hemostasis." Toxicologic
Pathology 21.2 (1993): 170-79 )
1.2.2.2 Vai trò của tế bào nội mạc trong quá trình đông - cầm máu
Dòng máu lưu chuyển trong cơ thể là nhờ sự cân bằng giữa 2 quá trình
đông máu và chống đông. Sự cân bằng này là nhờ 3 yếu tố: Nội mạc thành

mạch, tiểu cầu và các yếu tố đông máu.

* Vai trò của tế bào nội mạc trong quá trình đông máu
- Khi thành mạch bị tổn thương, tế bào nội mạc tiết ra endothelin là yếu
tố gây co mạch- khởi đầu cho quá trình đông máu.
- Tổn thương thành mạch máu làm bộc lộ collagen bình thường vốn chỉ
hiện diện bên dưới lớp nội mạc. Tiểu cầu tuần hoàn trong máu gắn vào
collagen trên các thụ thể glycoprotein Ia/IIa bề mặt đặc hiệu với collagen. Sự
gắn kết này sau đó được gia cố bởi một protein có tên là yếu tố von