đánh giá giá trị của fructosamin huyết thanh trong theo dõi hiệu quả điều trị ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LƯƠNG QUỲNH HOA
ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA FRUCTOSAMINE HUYẾT THANH
TRONG THEO DÕI HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
HÀ NỘI- 2013
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 6
CHƯƠNG 1 8
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 8
1.1. Định nghĩa bệnh ĐTĐ 8
1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ 8
1.3. Phân loại bệnh ĐTĐ [2], [3], [6] 10
1.4. Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 [2], [4], [6], [7] 11
1.4.1. Vai trò của kháng insulin trong bệnh sinh ĐTĐ typ 2 11
1.4.2. Cơ chế rối loạn hoạt động của tế bào bêta 12
1.5. Cơ chế bệnh sinh của các biến chứng trong bệnh ĐTĐ 13
1.6. Tình hình mắc bệnh ĐTĐ và biến chứng mạn tính 15
1.7. Quản lý bệnh đái tháo đường 17
1.7.1. Thuốc điều trị bệnh ĐTĐ typ 2 17
1.7.2. Mục tiêu điều trị bệnh ĐTĐ 19
1. 8. Các chỉ số đánh giá kiểm soát đường huyết 20
1.8.1. Chỉ số glucose máu 20
1.8.2. Chỉ số HbA1C 21
1.8.3. Fructosamine 22
1.8.3.1. Danh pháp 22
Hình 1.1: Phản ứng giữa glucose và protein tạo thành fructosamin 23
Hình 1.2. Các phương pháp phân tích khác nhau để định lượng fructosamine 24
1.8.3.5. Lợi ích của glycosylation gap trong theo dõi kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân

đái tháo đường có biến chứng thận 27
Hình 1.3. Mối tương quan giữa HbA1C và Fructosamin 27
CHƯƠNG 2 30
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30
2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 30
2.2. Đối tượng nghiên cứu 30
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 30
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ 31
2.3. Phương pháp nghiên cứu 31
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 31
2.3.2. Tính cỡ mẫu 32
2.3.3. Chọn mẫu 33
2.3.4. Phương pháp thu thập số liệu 33
2.3.5. Các tham số chính cần thu thập 33
2.3.6. Các tiêu chuẩn đánh giá 34
2.3.7. Kỹ thuật phân tích số liệu 35
2.3.8. Đạo đức trong nghiên cứu 36
2.4. Hóa chất và trang thiết bị 36
2.4.1. Trang thiết bị 36
2.4.2. Nguyên lý xét nghiệm 36
2.4.3. Thuốc thử - dung dịch tham gia xét nghiệm 37
2.4.4. Lấy và chuẩn bị mẫu 37
2.4.5. COBAS INTEGRA 400/400 plus test definition 38
2.4.6. Pipetting parameters 38
2.4.7. Yếu tố hạn chế – ảnh hưởng 38
2.4.8. Giới hạn đo và khoảng đo 39
Chương 3 42
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 42
3.1.1. Phân bố về giới tính của đối tượng nghiên cứu 42

Biểu đồ 3.1. Phân bố về giới tính của đối tượng nghiên cứu 42
3.1.2. Tuổi của đối tượng nghiên cứu 42
3.1.3. Thời gian bị bệnh của đối tượng nghiên cứu 43
3.1.4. Thời gian điều trị trung bình 44
3.1.5. Tiền sử gia đình bị đái tháo đường 44
3.1.6. Tiền sử bản thân liên quan đến tăng huyết áp, rối loạn lipid máu 44
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu khi nhập viện 44
3.2.1. Các đặc điểm lâm sàng 44
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 46
Biểu đồ 3.2. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo mức lọc cầu thận 50
3.3. Hiệu quả điều trị 51
3.3.1. Hiệu quả điều trị dựa vào glucose máu trước và sau điều trị 51
3.4. Tương quan giữa glucose, HbA1C và fructosamin 53
3.4.1. Tương quan giữa glucose, HbA1C và fructosamin trước điều trị 54
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa glucose trung bình với HbA1c khi vào viện 54
3.4.2. Tương quan giữa glucose trung bình với fructosamin trước điều trị 54
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa glucose trung bình với fructosamin khi vào viện 54
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa HbA1C với fructosamin khi vào viện 55
3.4.3. Tương quan giữa glucose với HbA1C và fructosamin khi ra viện 55
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa glucose trung bình ra viện với HbA1C khi vào viện. 55
Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa giá trị glucose trung bình với fructosamin ra viện 56
Chương 4 58
BÀN LUẬN 58
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 58
4.1.1. Tuổi, giới 58
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng 59
4.2. Giá trị của fructosamin và HbA1c trong kiểm soát đường máu 60
4.3. Chỉ số GG và nguy cơ biến chứng trước khi điều trị 62
KẾT LUẬN 66
5

6
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường typ 2 (ĐTĐ type 2) là một bệnh lý được đặc trưng bởi
tình trạng rối loạn chuyển hóa glucid, protid, và lipid do hậu quả của kháng
insulin kết hợp với sự giảm chế tiết insulin tương đối hay tuyệt đối. Tăng
glucose máu mạn tính dẫn đến hậu quả làm tổn thương và suy giảm chức
năng của các cơ quan khác nhau của cơ thể như hệ thống tim mạch, mắt, thận,
thần kinh,
Bệnh ĐTĐ type 2 hiện nay, cùng với các bệnh tim mạch, ung thư đang là
ba bệnh không lây nhiễm phổ biến và có tốc độ phát triển nhanh nhất trên thế
giới. Theo Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế (IDF, 2006), thế giới hiện có 246
triệu người bị bệnh ĐTĐ, chiếm tỷ lệ 5,6 %, trong đó khu vực có nhiều người
mắc bệnh ĐTĐ typ 2 nhất là Châu Á và Tây Thái Bình Dương. Dự báo năm
2025 số người bị ĐTĐ sẽ là 380 triệu người, chiếm tỷ lệ 7,3% [2], [3].
Bệnh ĐTĐ không được kiểm soát tốt sẽ gây ra các biến chứng mạn tính
rất nghiêm trọng như các biến chứng tim mạch, suy thận giai đoạn cuối, mù
lòa, loét chi, cắt cụt chi, làm tăng tỷ lệ tàn tật và tỷ lệ tử vong ở người bệnh
ĐTĐ. Theo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) nếu kiểm
soát tốt glucose máu thì cứ mỗi 1% HbA1C giảm được sẽ làm giảm nguy cơ
tử vong liên quan đến đái tháo đường tới 21%, giảm nguy cơ biến chứng do
đái tháo đường tới 14%, trong đó giảm nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ
37%, giảm nguy cơ đột quỵ 12%, giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim 14%.
Hemoglobin A1C (HbA1C) là một trị số thường được sử dụng để theo
dõi, đánh giá nồng độ glucose máu trung bình ở bệnh nhân ĐTĐ trong
khoảng thời gian 2 – 3 tháng trước khi xét nghiệm. Mục tiêu điều trị bệnh
ĐTĐ là đạt được trị số HbA1c < 7% và càng gần trị số bình thường càng tốt
(4-6%) mà không gây hạ glucose máu. Nhưng một số trường hợp bệnh nhân
7
có tiền sử hạ glucose máu, người già, phụ nữ mang thai, hoặc một số trường
hợp bệnh lý kèm theo như rối loạn huyết động, thiếu máu do thiếu sắt, mất

máu, tan máu; bệnh hồng cầu liềm (sickle-cell disease) thì trị số HbA1C
không phản ảnh chính xác tình trạng glucose máu của bệnh nhân. Ngoài các
trường hợp nêu trên, trường hợp cần đánh giá kiểm soát glucose máu trong
một khoảng thời gian ngắn hơn (2-3 tuần) thì trị số HbA1C không phản ảnh
được những thay đổi nhanh của glucose máu.
Fructosamine (FA) là sản phẩm albumine bị đường hóa. Cũng giống như
HbA1C, đường gắn vào albumine theo tỷ lệ thuận và một khi đã gắn vào thì
không thể tách rời trở lại được. Thời gian tồn tại của FA gắn liền với thời gian
bán hủy của albumine trong cơ thể khoảng 20 ngày. Chính vì vậy
fructosamine cũng được sử dụng để đánh giá kiểm soát glucose máu của bệnh
nhân với ưu điểm trong khoảng thời gian 2-3 tuần, rất phù hợp cho việc đánh
giá kiểm tra glucose máu của bệnh nhân trong giai đoạn ngắn, có mức glucose
máu thay đổi nhanh phù hợp để đánh giá kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân
điều trị nội trú, đặc biệt ở những bệnh nhân đái tháo đường mang thai và đái
tháo đường thai kỳ, cũng như những bệnh nhân có rối loạn huyết động và các
bệnh lý về máu. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh
giá giá trị của Fructosamin huyết thanh trong theo dõi hiệu quả điều trị ở
bệnh nhân đái tháo đường type 2” với 2 mục tiêu:
1. Xác định giá trị Fructosamine huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo
đường type 2 trước và sau điều trị.
2. Nhận xét mối tương quan giữa Fructosamine huyết thanh với một
số chỉ số hóa sinh khác (Glucose máu, HbA1 ) ở bệnh nhân ĐTĐ type 2
8
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Định nghĩa bệnh ĐTĐ
Theo WHO: Bệnh ĐTĐ là một hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng
tăng glucose máu mạn tính do hậu quả của việc thiếu hoặc mất hoàn toàn
Insulin hoặc do có liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và hoạt động
của Insulin.

Theo American Diabetes Association (ADA): Bệnh ĐTĐ là một rối loạn
mãn tính có những thuộc tính sau: (1) tăng glucose máu; (2) kết hợp với
những bất thường về chuyển hóa carbohydrat, lipid và protein; (3) bệnh luôn
gắn liền với xu hướng phát triển các bệnh lý về thận, đáy mắt, thần kinh và
các biến chứng tim mạch khác.
1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ
Theo tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ được WHO công nhận và áp dụng
từ năm 1999, bệnh đái tháo đường được chẩn đoán khi:
- Mức glucose huyết tương lúc đói (thời gian nhịn đói ít nhất 10 tiếng): ≥
7,0 mmol/L (≥ 126 mg/dL);
- Mức glucose huyết tương tại thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L (≥ 200
mg/dL) kèm theo các triệu chúng kinh điển của bệnh ĐTĐ như đái nhiều,
uống nhiều, gày sút cân; hoặc:
- Mức glucose huyết tương ở thời điểm 2 tiếng sau khi làm nghiệm pháp
dung nạp glucose bằng đường uống (OGTT) ≥ 11,1 mmol/L (≥ 200 mg/dL).
9
Trong trường hợp mức glucose máu cao không rõ ràng so với giá trị
chẩn đoán và bệnh nhân không có các triệu chứng lâm sàng thì cần xét
nghiệm lại đường huyết vào một ngày khác (trong vòng 1 tuần).
Gần đây, Hiệp hội ĐTĐ Mỹ đưa thêm chỉ số HbA1C (đã được chuẩn
hóa) là một tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ (trong trường hợp bệnh nhân
không có rối loạn huyết động, không thiếu máu, không có các bệnh lý về
máu, ). Mức HbA1C >= 6,5% được xác định là ĐTĐ. Mức HbA1C từ >
5,7% và < 6,5% được xác định là tiền ĐTĐ.
Phân biệt ĐTĐ giữa ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 chủ yếu dựa vào đặc điểm
lâm sàng lúc bệnh xuất hiện hoặc khi bệnh được chẩn đoán, hoặc đáp ứng của
bệnh đối với điều trị.
Đặc điểm của bệnh ĐTĐ typ 2:
− Xuất hiện ở người già hoặc ngưởi trưởng thành (thường trên 30 tuổi)
− Thường không có triệu chứng đi kèm

− Tình trạng thừa cân, béo phì
− Nồng độ glucose thường cao mức trung bình và ổn định
− Điều trị thuốc uống có đáp ứng
Đặc điểm của bệnh ĐTĐ typ 1:
− Thường xuất hiện ở trẻ em, vị thành niên
− Triệu chứng của tăng đường huyết (tiểu quá mức, khát nước, uống
nhiều, ăn nhiều, )
− Thể trạng gày yếu
− Dấu hiệu mất nước
10
− Nồng độ Glucose máu tăng rất cao
− Thường kèm tăng ceton máu
− Không đáp ứng với điều trị thuốc uống
1.3. Phân loại bệnh ĐTĐ [2], [3], [6]
- ĐTĐ týp 1 (ĐTĐ phụ thuộc Insulin): Tế bào bêta tiểu đảo tụy bị phá
huỷ do cơ chế tự miễn (95%) hoặc vô căn (5%), cuối cùng đưa đến thiếu
insulin tuyệt đối.
- ĐTĐ týp 2 (ĐTĐ không phụ thuộc Insulin): Kháng insulin kết hợp
với thiếu insulin tương đối hoặc giảm tiết insulin.
- Các týp ĐTĐ đặc biệt khác gồm có:
+ Khiếm khuyết chức năng tế bào bê-ta do gen tùy theo nhiễm sắc thể
bị khiếm khuyết mà có thể MODY 2 (cảm thụ của tế bào bê-ta bị thay đổi với
mức đường huyết–Gen đột biến GCK), hoặc MODY 1, 3, 5 (điều hòa sao
chép tế bào bê-ta–gen đột biến tương ứng là HNF-4α, HNF-1α, HNF-1β).
+ Giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen.
+ Bệnh lý của tuyến tụy như: xơ – sỏi tụy, cắt bỏ tụy, viêm tụy, nang tụy bị
xơ hóa…v.v.
+ Do các bệnh nội tiết: Hội chứng Cushing, bệnh to viễn cực
(Acromegalie), u tiết Glucagon, u tủy thượng thận tăng tiết Catecholamin,
cường chức năng tuyến giáp.

+ Nguyên nhân do thuốc, nhiễm trùng.
- Đái tháo đường thai kỳ: Bao gồm các trường hợp có mức glucose
máu vượt giá trị bình thường trong thời kỳ có thai thường xảy ra từ tuần 24–
11
28 sau đó mức glucose máu lại trở lại bình thường trong vòng 6–8 tuần sau
khi sinh con.
- Tiền ĐTĐ: Bao gồm các thể rối loạn glucose máu lúc đói và/hoặc rối
loạn dung nạp glucose máu nhưng chưa đến ngưỡng chẩn đoán bệnh.
1.4. Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 [2], [4], [6], [7]
Bệnh ĐTĐ typ 2 là bệnh do tác động qua lại của các yếu tố di truyền và
yếu tố môi trường (mắc phải). Vai trò của yếu tố di truyền được chứng minh
rõ trên nghiên cứu những trường hợp sinh đôi cùng trứng, kết quả nghiên cứu
chứng minh gần 100% các trường hợp này đều cùng bị ĐTĐ typ 2. Vai trò
của yếu tố mắc phải được chứng minh rõ nhất trong nghiên cứu xuất hiện
bệnh ĐTĐ trên người Pima Indian sống ở Arizona (Mỹ), có lối sống theo
phong cách phương tây (hoạt động thể lực < 3 giờ/tuần) và những người
thuộc bộ lạc này sống ở Mexico (hoạt động thể lực > 40 giờ/tuần) với tỷ lệ
mắc ĐTĐ tương ứng là 54% và 6,3% ở nam giới. Yếu tố di truyền và mắc
phải có vai trò quyết định gây ra bệnh ĐTĐ typ 2 thông qua cơ chế gây kháng
insulin ở tổ chức mỡ và cơ vân, sản xuất glucose quá mức ở gan, và khiếm
khuyết tế bào bêta [32].
1.4.1. Vai trò của kháng insulin trong bệnh sinh ĐTĐ typ 2
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh khởi đầu của sự xuất hiện bệnh ĐTĐ
typ 2 đều bắt đầu từ kháng insulin. Những yếu tố mắc phải như béo phì, ít
hoạt động thể lực, và tuổi cao là những yếu tố quan trọng góp phần gây ra
kháng insulin, nhưng kháng insulin vẫn là một đặc điểm di truyền có vai trò
quyết định ở tất cả các trường hợp ĐTĐ typ 2. Warram và cộng sự đã nghiên
cứu 155 đối tượng có cả bố và mẹ bị ĐTĐ typ 2. Sau 13 năm theo dõi có 60%
đối tượng có kháng insulin từ khi bắt đầu nghiên cứu bị ĐTĐ typ 2, trong khi
nhóm chưa bị kháng insulin chỉ có 6% bị ĐTĐ typ 2. Như vậy kháng insulin

12
và tăng insulin máu là đặc điểm đặc trưng cho tình trạng tiền ĐTĐ. Kháng
insulin làm giảm ức chế sản xuất glucose từ gan; giảm sử dụng glucose ở tổ
chức mỡ và cơ vân dẫn đến xu hướng làm tăng glucose máu. Để khắc phục
tình trạng kháng insulin, tế bào bê-ta của tuyến tụy sẽ tăng chế tiết insulin dẫn
đến tăng insulin máu giúp cho cơ thể có thể duy trì mức glucose máu tương
đối bình thường. Tuy nhiên, ở một số trường hợp thì sự đáp ứng bằng tăng
chế tiết insulin vào máu cũng không đủ bù đắp cho tình trạng kháng insulin
dẫn đến rối loạn dung nạp glucose. Mặc dù rối loạn dung nạp glucose có thể
trở lại bình thường ở một số đối tượng, tuy nhiên tình trạng này thường được
coi là giai đoạn chuyển tiếp sang ĐTĐ typ 2 ở rất nhiều trường hợp. Tỷ lệ
chuyển từ tình trạng rối loạn dung nạp glucose sang bệnh ĐTĐ typ 2 thực sự
phụ thuộc vào 1) chức năng tế bào bêta và chế tiết insulin hoặc do những bất
thường di truyền đã được lập trình về chức năng tế bào bêta hoặc do bất
thường mắc phải như ngộ độc do glucose (glucosetoxicity), ngộ độc do lipid
(lipotoxicity), hoặc do cả hai. Sự giảm chức năng tế bào bêta trong giai đoan
này là yếu tố chính gây bệnh ĐTĐ typ 2; 2) thay đổi chuyển hóa glucose tại
gan. Những người bị rối loạn dung nạp glucose có mức glucose cơ sở do gan
sản xuất bình thường, trong khi người bệnh ĐTĐ có mức glucose máu do gan
sản xuất tăng lên. Như vậy khả năng sản xuất quá nhiều glucose tại gan là yếu
tố quan trọng thứ phát trong bệnh sinh ĐTĐ typ 2; 3) mức độ kháng insulin
cũng là yếu tố quan trọng trong bệnh sinh ĐTĐ typ 2. Ở người bệnh ĐTĐ typ
2 mức độ kháng insulin nhiều hơn mức độ kháng insulin ở những người chỉ bị
rối loạn dung nạp glucose. Mức độ kháng insulin nhiều dẫn đến tình trạng ngộ
độc do đường và các yếu tố mắc phải khác tăng lên.
1.4.2. Cơ chế rối loạn hoạt động của tế bào bêta
Cơ chế chính gây rối loạn chức năng tế bào bêta trong bệnh ĐTĐ typ 2
chưa rõ, tuy nhiên chắc chắn đó là sự kết hợp của yếu tố di truyền và các yếu
13
tố mắc phải. Khối tế bào bêta phản ảnh sự cân bằng giữa việc hình thành các

đảo tụy mới (neogenesis) và sự chết theo chương trình (apoptosis). Nghiên
cứu cho thấy khối tế bào bêta bị giảm đi ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Giải thích
cho hiện tượng này do 1) sự tích lũy mỡ ở tế bào bêta làm tăng quá trình chết
theo chương trình của tế bào và làm giảm chế tiết insulin trong ĐTĐ typ 2; 2)
vai trò của IAPP (islet amyloid polypeptide) một chất được tế bào bêta tụy
cùng chế tiết với insulin có tác dụng thúc đẩy hình thành sợi amyloid. IAPP là
chất độc gây tăng chết tự nhiên của tế bào bêta. Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, 90%
bệnh nhân ĐTĐ typ 2 phát hiện thấy hiện tượng amyloid đảo khi autopsy tụy;
3) bất thường chế tiết insulin ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 được cải thiện khi
glucose máu của bệnh nhân được kiểm soát tốt. Điều này củng cố cho bằng
chứng ngộ độc do glucose; 4) sự giảm khối tế bào bêta ở bệnh nhân ĐTĐ typ
2 thường trong khoảng 30% - 50%, trong khi nghiên cứu cho thấy khi mất từ
80% - 90% tế bào bêta thì tuyến tụy vẫn có khả năng duy trì được mức
glucose máu bình thường. Như vậy, rõ ràng số tế bào bêta còn lại ở bệnh nhân
ĐTĐ typ 2 đã bị suy giảm chức năng; 5) kháng insulin ở tế bào bêta cũng làm
giảm chế tiết insulin đặc biệt ở phase sớm cũng đã được chứng minh [12].
1.5. Cơ chế bệnh sinh của các biến chứng trong bệnh ĐTĐ
Glucose máu cao mạn tính ở người bệnh ĐTĐ được cho là nguyên nhân
dẫn đến tổn thương các tổ chức do glucose. Cơ chế gây các tổn thương do
tăng glucose mạn tính qua 1) con đường polyol; 2) đường hóa protein; và 3)
hoạt tính của protein kinase.
- Con đường Polyol
Glucose máu tăng mạn tính làm tăng hoạt tính của enzym aldose
reductase dẫn đến sản xuất và tích lũy quá mức sorbitol. Đi kèm theo sự tích
lũy sorbitol là sự giảm myoinositol, chất này ức chế hoạt tính enzym Na
+
K
+
14
ATPase làm Na

+
bị giữ lại trong tế bào, làm tăng áp lực thẩm thấu trong tế
bào dẫn đến tế bào bị phồng lên và bị phá vỡ, và tế bào bị thay đổi chức năng.
Tích lũy quá mức sorbitol làm phá hủy tổ chức là nguyên nhân gây ra các
bệnh lý võng mạc, bệnh lý thần kinh, bệnh lý thận, và bệnh động mạch chủ.
- Đường hóa protein
Những protein như lipoprotein (LDL và HDL), fibrin, collagen, và
protein ở trong biểu mô gan sẽ liên kết với glucose khi glucose trong máu
tăng (Glication). Sự thay đổi cấu trúc và tính nguyên vẹn của protein dẫn đến
rối loạn về chức năng (ví dụ: LDL bị đường hóa sẽ tăng thời gian bán hủy,
collagen bị đường hóa trở nên kháng lại sự phân hủy khi chúng bị lắng đọng ở
màng đáy, ). Những sản phẩm bị biến đổi có thể liên kết chéo với các protein
khác tạo ra sản phẩm đường hóa cuối cùng bậc cao (AGEP, Advanced
Glycation End-Product). Chức năng của các protein sau khi đã liên kết chéo
(AGEP) bị rối loạn, AGEP sẽ tích lũy và đưa ra tín hiệu làm giải phóng các
cytokine, yếu tố chuyển dạng phát triển (TGF, Transforming Growth Factor),
yếu tố phát triển nội mạch (VAGF, Vascular Endothelial Growth Factor), yếu
tố phát triển có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF, Platelet-Derived Growth Factor).
Những chất này làm tăng lắng đọng protein ở màng đáy, tăng sinh các tế bào
mạch máu và tăng tính thấm của mạch. Vì tính nguyên vẹn và chức năng của
mạch máu không còn nguyên vẹn, những thay đổi huyết động trong vi tuần
hoàn xuất hiện làm giảm cung cấp máu cho thần kinh, tăng lọc cầu thận, hình
thình các Shunt. AGEP cũng phá hủy Nitric Oxide có nguồn gốc nội mạc.
Những nghiên cứu trên động vật cho thấy sử dụng aminoguanidine sẽ ức chế
hình thành AGEP làm giảm tác động của bệnh ĐTĐ trên võng mạc, thận, và
thần kinh.
15
- Hoạt tính Protein Kinase
Tăng glucose máu làm tăng diacylglycerol dẫn đến tăng hoạt tính
protein kinase C (PKC). Kích hoạt PKC làm thay đổi gen sao chép những

chất lắng đọng ở tế bào nội mạc và các dây thần kinh. PKC cũng kích hoạt
các cytokine viêm.
1.6. Tình hình mắc bệnh ĐTĐ và biến chứng mạn tính
ĐTĐ đang được coi là một “dịch bệnh” ở các quốc gia công nghiệp hoá và
có xu hướng bùng phát nhanh tại các nước đang phát triển. Sự phát triển của bệnh
ĐTĐ và những biến chứng của nó là thách thức lớn đối với xã hội. Theo Hiệp hội
Đái tháo đường quốc tế (IDF, 2006), trên thế giới hiện có 246 triệu người bị bệnh
ĐTĐ, chiếm tỷ lệ 5,6% (2007), trong đó khu vực có nhiều người mắc bệnh ĐTĐ
typ 2 nhất là khu vực Châu Á và Tây Thái Bình Dương, khu vực có tỷ lệ mắc
bệnh cao nhất là khu vực Địa Trung Hải (tỷ lệ > 20%), khu vực Bắc Mỹ (tỷ lệ
14% - 20%); dự báo số người bị ĐTĐ sẽ là 380 triệu người, chiếm tỷ lệ 7,3% vào
năm 2025 [2], [3], [6], [7].
Sự phát triển nhanh chóng của bệnh ĐTĐ có liên quan đến sự thay đổi
nhanh chóng của nền kinh tế và lối sống. Tỷ lệ hiện mắc ĐTĐ typ 2 cao nhất
ở người Mỹ gốc Mêhicô, người Mỹ gốc Ấn Độ, người Úc bản địa, người
Đông Nam Á. Trong số người Mỹ bản địa và những người sinh sống tại các
đảo Thái Bình Dương có tới trên 40% người trưởng thành mắc ĐTĐ týp 2;
Tại Trung Quốc qua điều tra ở lứa tuổi 25 – 74, năm 1994 có 2,5% số người
bị ĐTĐ týp 2 tăng gấp 3 lần so với những năm 1980 với cùng đối tượng và
phương pháp nghiên cứu [2], [6], [7].
Tại Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ cũng gia tăng nhanh chóng. Theo
điều tra dịch tễ học ĐTĐ ở lứa tuổi 20 – 74 đầu những năm 1990, tại Hà Nội
tỷ lệ mắc ĐTĐ là 1,2%; tại Huế là 0,96%; tại Thành phố Hồ Chí Minh là
2,52%. Theo điều tra dịch tễ học bệnh ĐTĐ và các yếu tố nguy cơ tại bốn
16
thành phố lớn (2001) thì tỷ lệ bệnh ĐTĐ týp 2 ở đối tượng tuổi từ 30 - 64 tại
các Thành phố Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Hồ Chí Minh đã lên tới 4,1%.
Theo số liệu điều tra Quốc gia về tình hình bệnh ĐTĐ và yếu tố nguy cơ được
tiến hành trên phạm vi toàn quốc (2002 – 2003) thì tỷ lệ hiện mắc ĐTĐ toàn
quốc là 2,7% trong đó vùng đô thị và khu công nghiệp là 4,4% [1], [3].

Bệnh ĐTĐ không được kiểm soát tốt, đặc biệt khi có các yếu tố nguy cơ
tim mạch khác đi kèm (THA, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá, ) sẽ làm tổn
thương các tế bào nội mạc mạch máu dẫn đến tổn thương các mạch máu lớn
và mạch máu nhỏ và hậu quả của nó là gây ra các biến chứng mạn tính rất
nghiêm trọng của bệnh ĐTĐ như các bệnh tim mạch, suy thận giai đoạn cuối,
mù lòa, loét chi, cắt cụt chi, làm tăng tỷ lệ tàn tật và tỷ lệ tử vong ở người
bệnh ĐTĐ. Theo Howard BV, Cowan LD, Fabsitz RR, bệnh lý mạch vành
ở nhóm người bệnh ĐTĐ cao hơn nhiều so với nhóm người không bị ĐTĐ.
Tỷ lệ bệnh dao động từ 36,5% - 50,6%. Theo Nelson RG, Knowler WC,
Pettitt DJ tỷ lệ mắc mới bệnh thận giai đoạn cuối cộng dồn do ĐTĐ ở người
Pima Indian 10 năm sau khi xuất hiện protein niệu lên tới 40%, và 15 năm sau
lên tới 61% [15]. Theo nhóm nghiên cứu tỷ lệ hiện mắc bệnh mắt tại Mỹ thì ở
người bệnh ĐTĐ từ 40 tuổi trở lên có bệnh lý võng mạc ĐTĐ là 40%, trong
đó bệnh lý võng mạc ĐTĐ rất nặng là 8%. Theo Abbott CA, Carrington AL,
Ashe H (2002) tỷ lệ biến chứng thần kinh nặng và trung bình ở người bệnh
ĐTĐ là 22,4%. Theo báo cáo của Viện quốc gia ĐTĐ, tiêu hóa và bệnh thận
của Mỹ (2003) thì 20% người bệnh ĐTĐ trong quãng đời của họ bị biến chứng
bàn chân phải vào viện điều trị. Với tỷ lệ bệnh ĐTĐ chỉ chiếm 6,3% dân số
nước Mỹ nhưng tỷ lệ cắt cụt chi dưới do ĐTĐ chiếm 60% tất cả các trường
hợp cắt cụt chi dưới không phải do chấn thương [15].
17
1.7. Quản lý bệnh đái tháo đường
1.7.1. Thuốc điều trị bệnh ĐTĐ typ 2
Bảng 1.1. Thuốc ĐTĐ uống và tiêm không phải insulin được chấp nhận
sử dụng trong điều trị ĐTĐ typ 2
Tác dụng
sinh học
chính
Nhóm thuốc
Đường

sử dụng
Giảm
glucose lúc
đói và/hoặc
sau ăn
Giảm mức
HbA1C
tuyệt đối
(%)
Tăng chế tiết
insulin
Sulfonylureas
Glimepiride
Glipizide
Glyburide
Uống Lúc đói và
sau ăn
0.9 - 2.5
Glinides
Nateglinide
Repaglinide
Uống Sau ăn > Lúc
đói
0.5 - 1.5
Cải thiện
kháng insulin
Biguanides
Metformin
Uống Lúc đói và
sau ăn

1.0 - 3.0
Thiazolidinediones
Pioglitazone
Rosiglitazone
Uống Lúc đói và
sau ăn
0.5 - 1.6
Giảm hấp thụ
insulin
α-glucosidase
inhibitors
Acarbose
Miglitol
Uống Sau ăn 0.5 - 1.3
Duy trì hoạt
động của
incretin
Dipeptidyl-
peptidase 4
inhibitors
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Uống Sau ăn > lúc
đói
0.5 - 0.8
GLP-1 agonists
Exenatide
Tiêm Sau ăn > Lúc
đói

0.5 - 1.0
Duy trì hoạt
động của
amylin
Amylin analogs
Pramlintide
Tiêm Sau ăn 0.4 - 1.0
Chưa rõ Bile-acid
sequestrants
Colesevelam
Uống Lúc đói và
sau ăn
0.5
18
Bảng 1.2. Thuốc insulin hiện đang được sử dụng trong điều trị ĐTĐ typ 2
Loại Insulin Sản phẩm Onset Peak Duration
Rapid-Acting
Insulin aspart analog
Insulin glulisine
analog
Insulin lispro analog
NovoLog
Apidra
Humalog
10’-30’
10’-30’
10’-30’
0.5-3 h
0.5-3 h
0.5-3 h

3-5 h
3-5 h
3-5 h
Short-Acting
Regular insulin Humulin R
Novolin R
0.5-1 h 2-5 h Up to 12 h*
Intermediate-Acting
NPH insulin Humulin N
Novolin N
1.5-4 h 4-12 h Up to 24 h**
Long-Acting
Insulin detemir
Insulin glargine
Levemir
Lantus
0.75-4 h
0.75-4 h
Min.
peak
Min.
peak
Up to 24
h***
Up to 24
h***
Insulin kết hợp trộn trước
Loại Insulin Sản phẩm
70% NPH; 30% Regular Humulin 70/30; Novolin 70/30
50% lispro protamine suspension, 50% lispro Humalog Mix 50/50****

75% lispro protamine suspension, 25% lispro Humalog Mix 75/25
70% aspart protamine suspension, 30% aspart NovoLog Mix 70/30
Information current as of June 26, 2009.
*Usual clinical relevance can be less than 12 hours.
**Usual clinical relevance can be less than 24 hours; often requires twice daily
dosing.
***Individual response may require twice daily dosing.
****Production discontinued but will be available until April 2010.
- Một số phác đồ điều trị thường được áp dụng
Metformine +/- Sulfonylurea +/- alphaglucosidase inhibitor +/- DPP-4 inhibitor
19
Metformine + Insulin (nền) +/- Sulfonylurea +/- DPP-4 inhibitor
Insulin (multiple injections) +/- Metformine +/- alphaglucosidase inhibitor
- Mục tiêu kiểm soát bệnh ĐTĐ typ 2
Theo ADA mục tiêu điều trị chủ yếu ở ĐTĐ typ 2 là đạt và duy trì mức
HbA1C < 7%. Theo AACE và IDF thì mức HbA1C cần đạt và duy trì =<
6,5%. Các ngưỡng HbA1C này liên quan đến việc phòng biến chứng thần
kinh và biến chứng vi mạch. Nghiên cứu UKPDS đã chứng minh điều trị
ĐTĐ typ 2 tích cực bằng sulfonylurea và insulin để đạt mức HbA1C 7% làm
giảm nguy cơ biến chứng vi mạch 25% so với điều trị kinh điển có mức
HbA1C trong 10 năm theo dõi là 7,9%. Mục tiêu thứ hai trong kiểm soát
đường máu là mức glucose máu lúc đói và sau ăn. Theo khuyến cáo của
ADA, ngưỡng glucose máu lúc đói và sau ăn tương ứng là 3,9 mmol/L và 7,2
mmol/L và dưới 10 mmol/L, trong khi khuyến cáo của American Association
of Clinical Endocrinologists(AACE) ngưỡng glucose máu lúc đói và sau ăn
chặt chẽ hơn tương ứng là < 6,1 mmol/L và < 7,8 mmol/L.
Ngoài mục tiêu đường máu, ADA, AACE, IDF còn khuyến cáo mục tiêu
điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ là < 130/80 mmHg; mục tiêu điều trị
mỡ máu là:
- LDL-C < 100 mg/dL hoặc < 70 mg/dL ở những bệnh nhân tim mạch

hay có những yếu tố nguy cơ bổ sung;
- HDL-C > 40 mg/dL ở nam giới hay > 50 mg/dL ở nữ giới;
- Triglycerid < 150 mg/dL;
- Non-HDL < 130 mg/dL hoặc < 100 mg/dL ở những bệnh nhân tim
mạch hay có những yếu tố nguy cơ bổ sung.
1.7.2. Mục tiêu điều trị bệnh ĐTĐ
Bảng 1.3. Mục tiêu điều trị theo Hội nội tiết đái tháo đường Việt Nam
20
Chỉ số Đơn vị Tốt Chấp nhận Kém
Glucose máu:
- Lúc đói
- Sau ăn
mmol/L
4,4 – 6,1
4,4 – 8,0
6,2 – 7,0
=< 10
> 7,0
> 10
HbA1C % < 6,5 =< 7,5 > 7,5
Huyết áp mmHg < 130/80 130/80 - <
140/80
>= 140/90
BMI Kg/m
2
18,5 – 22,9 18,5 – 22,9 >= 23
CHO mmol/L < 4,5 4,5 - =< 5,2 > 5,2
HDL-C mmol/L > 1,1 >= 0,9 < 0,9
Triglyceride mmol/L < 1,5 1,5 - =< 2,2 > 2,2
LDL-C mmol/L < 2,5 2,5 – 3,4 > 3,4

1. 8. Các chỉ số đánh giá kiểm soát đường huyết
1.8.1. Chỉ số glucose máu
Chỉ số glucose máu phản ảnh chính xác nồng độ glucose máu tại thời
điểm được lấy máu làm xét nghiệm. Tuy nhiên, glucose máu thường dao động
rất nhiều trong ngày và giữa các ngày khác nhau. Nồng độ glucose phụ thuộc
rất nhiều vào thời điểm lấy máu (trước, sau ăn, nhịn đói, vận động, ); Phụ
thuộc vào tình trạng ăn uống của bệnh nhân; Phụ thuộc vào thời gian chuyển
mẫu máu đến labo; Phụ thuộc vào tình trạng bệnh đi kèm; Và vì glucose
máu chỉ có giá trị tức thời nên rất khó đánh giá hiệu quả điều trị trong một
giai đoạn, nhất là đối với bệnh nhân điều trị ngoại trú mới điều trị lần đầu cần
đánh giá hiệu quả điều trị sau 2 - 3 tuần.
21
1.8.2. Chỉ số HbA1C
Phản ảnh giá trị glucose máu trung bình trong khoảng thời gian từ 2 – 3
tháng. Đo lượng HbA1C rất có giá trị trong việc đánh giá hiệu quả kiểm soát
glucose trong khoảng thời gian 2 – 3 tháng. Giá trị HbA1C cũng không phụ
thuộc vào thời gian lấy máu. Tuy nhiên, trong một số trường hợp thì giá trị
HbA1C không đáng tin cậy. Thứ nhất, đó là HbA1C phụ thuộc vào tuổi của
hồng cầu, trong những trường hợp hồng cầu bị chậm thay đổi dẫn đến nhiều
hồng cầu già, HbA1C đo được bị tăng giả tạo, không tương ứng với giá trị
glucose máu trung bình. Điều này thường gặp ở những bệnh nhân thiếu máu
thiếu sắt, thiếu vitamin B12, thiếu folate. Ngược lại, trong những trường hợp
hồng cầu bị thay đổi quá nhanh, tỷ lệ hồng cầu non nhiều không tương ứng,
giá trị HbA1C đo được bị giảm giả tạo, không tương ứng với giá trị glucose
máu trung bình. Trường hợp này thường gặp ở những bệnh nhân bị tan máu,
thiếu máu, những bệnh nhân được điều trị thiếu sắt, thiếu vitamin B12, thiếu
folate, những bệnh nhân được điều trị bằng erythopoietin. Thứ hai, đó là giá
trị HbA1C có thể tăng cao hoặc giảm giả tạo trong những trường hợp bệnh
nhân bị bệnh thận mạn tính. Tăng giả tạo có thể do nhiễu phân tích bởi
hemoglobin bị carbamyl hóa được tạo thành khi nồng độ urea máu cao, dẫn

đến giá trị HbA1C tăng giả tạo trong một số xét nghiệm. Giá trị HbA1C có
thể giảm giả tạo trong trường hợp lọc máu ngoài thận, tốc độ hồng cầu thay
đổi nhanh, đặc biệt trong trường hợp điều trị với erythropoietin. Giá trị
HbA1C còn bị ảnh hưởng bởi phương pháp xét nghiệm. Giá trị HbA1C có thể
cao trong những trường hợp bệnh nhân có hemoglobulin bất thường (HbS,
HbF). Như vậy, giá trị HbA1C cũng không phù hợp để theo dõi hiệu quả kiểm
soát đường trong thời gian ngắn (2-3 tuần đến 1 tháng), trong một số trường
hợp bệnh về máu, bệnh thận, không phù hợp trong theo dõi bệnh nhân đái
22
tháo đường thai kỳ và đái tháo đường mang thai khi mức đường huyết phải
duy trì ở mức rất thấp,
[Estimation of blood glucose control in diabetes mellitus David K McCulloch, MD
Literature review current through: Oct 2012. | This topic last updated: Oct 25, 2012. ]
1.8.3. Fructosamine
1.8.3.1. Danh pháp
Fructosamine hay nói bao quát hơn ketoamin là tên gọi thông thường
của 1-amino-1-deoxy-fructose, hay isoglucosamine, một dẫn chất của sản
phẩm phản ứng không cần enzym giữa đường (chủ yếu glucose) và protein
(chủ yếu albumin). Albumin và protein bị liên kết với glucose tạo sản phẩm
glycated viết tắt là GSA (glycated serum albumin) và GSP (glycated serum
protein). Thuật ngữ “glycation” được sử dụng để chỉ bất kỳ phản ứng nào làm
liên kết đường với protein. Trong y văn “glycated” protein còn được sử dụng
thay thế bằng “glycosylated” hay “glucosylated” protein – đường hóa protein.
Fructosamine bắt đầu được sử dụng trong tài liệu hóa sinh lâm sàng từ năm
1982 như là từ thông dụng để thay thế cho thuật ngữ “glycated protein”.
1.8.3.2. Quá trình đường hóa
Nhóm carbonyl của glucose kết hợp với nhóm amino của protein để tạo
thành aldimine (schiff base), những chất này tiến triển thành ketoamine bền
vững (fructosamin). Những aldimine hay schiff base không ổn định ngay lập
tức được sắp xếp lại theo phản ứng liên kết ngang (Amadori rearrangement)

nghĩa là chuyển N-glycosides của aldoses thành N-glycosides của ketose
tương ứng để tạo thành fructosamine bền vững.
23
Hình 1.1: Phản ứng giữa glucose và protein tạo thành fructosamin
Phản ứng đường hóa albumin và protein huyết tương tăng lên ở bệnh
nhân ĐTĐ. Vì vậy, fructosamin được sử dụng để đánh giá tình trạng đường
máu trung bình của bệnh nhân trong khoảng thời gian từ 1 đến 3 tuần.
24
1.8.3.3. Các phương pháp định lượng fructosamine [46]
Hình 1.2. Các phương pháp phân tích khác nhau để định lượng fructosamine
Có 5 phương pháp được sử dụng để định lượng fructosamin: 1)
phenylhydrazine procedure; 2) furosine procedure; 3) affinity chromatography; 4)
2-thiobarbituric acid (TBA) colorimetric procedure; 5) nitroblue tetrazolium
(NBT) colorimetric procedure. Tùy điều kiện từng labo mà áp dụng các
phương pháp định lượng trên.
1) phenylhydrazine procedure
Ghiggeri và cộng sự đã làm sạch glycated albumin từ huyết thanh của
bệnh nhân ĐTĐ và phát hiện ra chất này phản ứng với phenylhydrazine để tạo
thành sản phẩm cộng phenylhydrazone hấp thụ bước sóng 350 nm. Phương
pháp này dường như không được triển khai thêm ở các labo lâm sàng.
25
2) furosine procedure
Fructozamine bị thủy phân trong thời gian 18 giờ trong môi trường HCl
có nồng độ 6 mol/L ở nhiệt độ 95 độ C để tạo ra 50% lysine, 30% furosine,
10% pyridosine và các sản phẩm khác. Furosine được xác định số lượng bằng
phương pháp sắc ký lỏng (liquid chromatography) với H3PO4 (7 mmol/L) và
phát hiện ultraviolet kép ở bước sóng 254 và 280 nm. Phương pháp định
lượng fructosamine này có độ đặc hiệu rất cao nhưng bước thủy phân 18 tiếng
là trở ngại chính trong áp dụng phương pháp này ở các labo lâm sàng.
3) affinity chromatography

Phương pháp phát huỳnh quang được sử dụng để đo bước sóng của hợp
chất giữa nhóm cis-diol của đường với các chất khác nhau cho vào tùy từng tác
giả. Phương pháp này chưa được áp dụng rộng rãi trong các labo lâm sàng.
4) 2-thiobarbituric acid (TBA) colorimetric procedure
Đây là phương pháp đo màu TBA. Xử lý fructosamine với acid sẽ tạo
ra 5-hydroxymethylfurfualdehyde (HMF). HMF được ước đoán bằng cách
đo sự hấp phụ của nó ở bước sóng 284 nm. Cải tiến phương pháp này bằng
cách cho HMF phản ứng với TBA để tạo dẫn chất bị hấp phụ bởi bước
sóng 443 nm. Phương pháp này chủ yếu được sử dụng để do glycated
hemoglobin (HbA1C).
5) nitroblue tetrazolium (NBT) colorimetric procedure
Phương pháp NBT dựa vào fructosamine trong môi trường kiềm có khả
năng làm giảm. Đặc tính này có thể có thể phân biệt được với những chất làm
giảm khác như glucose và N-glucosylamine, dẫn chất của Schiff base không
ổn định. Trong phương pháp NBT, serum bệnh nhân được thêm carbonate
buffer có chứa NBT, chất này sau đó bị giảm đi, hấp phụ bước sóng 530 nm