Luận án tiến sĩ Y học: Giá trị của nitric oxide hơi thở ra trong phân bậc và xếp loại mức kiểm soát hen theo gina ở bệnh nhân hen tại thành phố Hồ Chí Minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN NHƯ VINH

GIÁ TRỊ CỦA NITRIC OXIDE HƠI THỞ RA TRONG PHÂN
BẬC VÀ XẾP LOẠI MỨC KIỂM SOÁT HEN THEO GINA Ở BỆNH
NHÂN HEN TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. Hồ Chí Minh - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN NHƯ VINH

GIÁ TRỊ CỦA NITRIC OXIDE HƠI THỞ RA TRONG PHÂN
BẬC VÀ XẾP LOẠI MỨC KIỂM SOÁT HEN THEO GINA Ở BỆNH
NHÂN HEN TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGÀNH: LAO
MÃ SỐ: 62720150
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học
1. PGS. TS. Trần Văn Ngọc
2. PGS.TS. Nguyễn Thị Thu Ba

Tp. Hồ Chí Minh - 2019


i

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này tôi đã nhận
được rất nhiều sự giúp đỡ hết sức quý báu của các thầy cô, đồng nghiệp và gia
đình.
Với tấm lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn thầy
PGS.TS.BS Trần Văn Ngọc - Phó trưởng bộ môn Nội, và cô PGS.TS.BS Nguyễn
Thị Thu Ba – Nguyên chủ nhiệm Bộ môn Lao và Bệnh phổi, Đại học Y Dược
thành phố Hồ Chí Minh đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt
nhất cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi xin
chân thành cảm ơn GS.TS.BS Mike Thomas, Đại học South Thampton, Anh quốc
và GS.TS.BS Niels Chavannes, Đại học Leiden, Hà lan đã tạo điều kiện cho tôi
trình bày ý tưởng và xin tài trợ máy đo Niox Mino từ công ty Aerocrine, Thụy
Điển. Qua đây chúng tôi cũng chân thành cảm ơn ban giám đốc công ty Aerocrine
Thụy Điển và cố vấn của công ty là GS.TS.BS Kjell Alvine, Đại học Upsala, Thụy
Điển đã hào phóng tài trợ cho tôi 2 máy đo Niox Mino để thực hiện nghiên cứu
này mà không có bất cứ ràng buộc nào về sau.
Với tất cả tấm lòng tôi xin trân trọng cảm ơn: Ban giám hiệu Đại Học Y
Dược Hồ Chí Minh, thầy TS. BS. Hà Mạnh Tuấn (Trưởng phòng Đào tạo sau đại
học) và Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, đã tạo điều kiện
thuận lợi về mọi mặt, giúp đỡ đóng góp ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình

nghiên cứu thực hiện đề tài.
Tôi luôn biết ơn tới sự giúp đỡ của các đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi hoàn thành
việc thu thập số liệu cho nghiên cứu này.
Trân trọng cảm ơn !
NCS. Nguyễn Như Vinh


ii

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên
cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công

bố trong bất kỳ một công trình nào khác.
Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận án đã được cám ơn
và các thông tin trích dẫn trong luận án này đều được chỉ rõ nguồn gốc.

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 20 tháng 02 năm 2019
Tác giả luận án

Nguyễn Như Vinh


iii

MỤC LỤC
Trang
Lời cảm ơn ............................................................................................................ 1
Lời cam đoan ......................................................................................................... ii
Mục lục ................................................................................................................. iii

Bảng các chữ viết tắt ............................................................................................. v
Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh – Việt ................................................................. vii
Danh mục các bảng ............................................................................................... x
Danh mục các biểu đồ ......................................................................................... xii
Danh mục các hình ............................................................................................. xiii
MỞ ĐẦU ............................................................................................................... 1
Chương 1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 5

1.1 Gánh nặng bệnh tật, mô hình quản lý và tình hình kiểm soát hen hiện nay
trên thế giới và tại Việt Nam ........................................................................... 5
1.2 Nhu cầu cần thiết của một mô hình quản lý hen có tham khảo tình trạng
viêm của đường hô hấp ................................................................................. 14
1.3 FeNO và cơ sở của việc sử dụng FeNO trong quản lý bệnh hen.................. 16
1.4 Tại sao cần dùng FeNO hỗ trợ quản lý hen trong điều kiện hiện nay? ........ 34
1.5 Các phương pháp đo FeNO hiện nay ............................................................ 35
1.6 Các nghiên cứu trước đây có cùng hướng nghiên cứu với luận án .............. 40
Chương 2.

ĐỐI TƯỢNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 43

2.1 Khung khái niệm và hướng nghiên cứu ........................................................ 43
2.2 Đối tượng nghiên cứu: .................................................................................. 45
2.3 Phương pháp nghiên cứu: ............................................................................. 46
2.4 Vật liệu, phương pháp tiến hành và thu thập số liệu .................................... 48
2.5 Phân tích dữ liệu............................................................................................ 62
2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................................. 65
Chương 3.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 67


iv

3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu ......................................................................... 68
3.2 Mối liên quan giữa FeNO với các đặc điểm của bệnh hen ........................... 82
3.3 Mối liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen ............................................. 85
3.4 Liên quan giữa FeNO và mức độ kiểm soát hen .......................................... 88
3.5 Điểm cắt của FeNO để tiên đoán hen kiểm soát tốt và hen không kiểm
soát ................................................................................................................ 91
Chương 4.

BÀN LUẬN .................................................................................... 97

4.1 Kỹ thuật đo FeNO với máy đo cầm tay Niox Mino ..................................... 97
4.2 Các đặc điểm dịch tễ và đặc điểm bệnh hen của dân số nghiên cứu ............ 99
4.3 Các mối liên quan giữa FeNO và các đặc điểm chung của bệnh hen ......... 108
4.4 Liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen .................................................. 117
4.5 Liên quan giữa FeNO và tình trạng kiểm soát hen ..................................... 120
4.6 Điểm cắt của FeNO và tính ổn định của các điểm cắt này trong tiên đoán
hen kiểm soát tốt hay hen không kiểm soát ............................................... 123
KẾT LUẬN ....................................................................................................... 128
KIẾN NGHỊ ...................................................................................................... 129
Danh mục các công trình nghiên cứu liên quan của tác giả....................................
Tài liệu tham khảo ...................................................................................................
Phụ lục 1: Mẫu bệnh án nghiên cứu ........................................................................
Phụ lục 2: Bảng đồng ý tham gia nghiên cứu .........................................................
Phụ lục 3: Bảng câu hỏi đánh giá mức độ kiểm soát hen (ACT) ...........................
Phụ lục 4: Máy đo FeNO và các hình ảnh đo FeNO ..............................................

Phụ lục 5: Máy đo hô hấp ký và mẫu báo cáo kết quả hô hấp ký ...........................
Phụ lục 6: Kết quả phân tích ANOVA Post hoc về khác biệt FeNO giữa các
nhóm bệnh nhân khác nhau ...............................................................................
Phụ lục 7: Giấy chấp thuận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh...........
Phụ lục 8: Danh sách bệnh nhân .............................................................................
Phụ lục 9: Danh sách nhân viên hỗ trợ thu thập số liệu ..........................................


v

BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Tiếng Anh
%FEF25-75

Percentage of FEF25-75 compared with the predicted value

%FEV1

Percentage of FEV1 compared with the predicted value

%FVC

Percentage of FVC compared with the predicted value

%PEF

Percentage of PEF compared with the predicted value

ACQ

Asthma Control Questionnaire

ACT

Asthma Control Test

ATS

American Thoracic Society

AUC

Area under the ROC curve

cNOS

Constitutive NOS

DALY

Disability Adjusted Life Years

ERS

European Respiratory Society

ERV

Expiratory Reserve Volume

FEF25-75

Forced expiratory flow at 25-75% of forced vital capacity

FeNO

Fractional exhaled Nitric Oxide

FEV1

Forced Expired Volume in one second

FRC

Functional Ressidual Capacity

FVC

Forced vital capacity

GINA

Global Initiative for Asthma

ICS

Inhaled Corticosteroid

vi

iNOS

Inducible NOS

LABA

Long acting beta 2 agonists

LR

Likelihood Ratio

nNOS

Neuronal NOS

NNT

Number needed to treat

NO

Nitric oxide

NOS

NO synthases

PEF

Peak Expiratory Flow

ppb

Parts per billion

PV

Predictive Value

ROC

Receiver operating characteristic curve

SD

Standard Deviation

Sn

Sensitivity

Sp

Specificity

Th2

T-helper - 2

Tiếng Việt
BV.ĐHYD Tp.HCM

Bệnh viện Đại học Y dược Thành phồ Hồ Chí Minh

cs

Cộng sự

HHK

Hô hấp ký

Tp.HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

VNĐ

Đồng Việt Nam


vii

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT
Tiếng Anh

Tiếng việt

Percentage of FEF25-75 compared with Phần trăm FEF25-75 so với giá trị dự đoán
the predicted value
Percentage of FEV1 compared with Phần trăm FEV1 so với giá trị dự đoán
the predicted value
Percentage of FVC compared with Phần trăm FVC so với giá trị dự đoán
the predicted value
Percentage of PEF compared with the Phần trăm PEF so với giá trị dự đoán
predicted value
Asthma Control Questionnaire

Bảng câu hỏi kiểm soát hen ACQ

Asthma Control Test

Trắc nghiệm kiểm soát hen ACT

American Thoracic Society

Hội Lồng ngực Hoa Kỳ

Area under the ROC curve

Diện tích dưới đường cong ROC

Constitutive NOS

Men tổng hợp NO cơ hữu

et al

Cộng sự

Disability Adjusted Life Years

Số năm sống được điều chỉnh theo mức
độ bệnh tật

European Respiratory Society

Hội Hô hấp châu Âu

Expiratory reserve volume

Thể tích khí dự trữ thở ra

Forced expiratory flow at 25-75% of Lưu lượng thở ra tối đa đoạn từ 25 - 75%
forced vital capacity
của FVC


viii

Tiếng Anh
Fractional exhaled Nitric Oxide

Tiếng việt
Nồng độ khí nitric oxide trong khí thở
ra

Forced expired volume in one second Thể tích khí thở ra tối đa trong 1 giây
đầu tiên
Functional ressidual capacity

Dung tích khí cặn chức năng

Forced vital capacity

Dung tích sống gắng sức

Global initiative for asthma

Khởi động toàn cầu chống bệnh hen

Spirometry

Hô hấp ký

Inhaled corticosteroid

Corticoid dạng hít

Inducible NOS

Men tổng hợp NO cảm ứng

Long acting beta 2 agonists

Thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài
nhóm kích thích beta 2

Likelihood Ratio

Tỷ số khả dĩ

Neuronal NOS

Men tổng hợp NO cơ hữu thần kinh

Number needed to treat

Số người cần điều trị để ngằn ngừa một
biến cố

Nitric oxide

Nitric oxide

NO synthases

Men tổng hợp NO

Peak expiratory flow

Lưu lượng đỉnh

Parts per billion

Số lượng đơn vị lít NO trong 1 tỷ đơn vị
lít khí thở ra

ix

Tiếng Anh
Predictive value
Receiver
curve

operating

Tiếng việt
Giá trị tiên đoán

characteristic Đường cong ROC

Standard Deviation

Độ lệch chuẩn

Sensitivity

Độ nhạy

Specificity

Độ đặc hiệu

T-helper - 2

Tế bào T giúp đỡ loại 2

Vietnam Dong

Đồng Việt Nam


x

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1 Mục tiêu điều trị hen theo GINA ........................................................... 8
Bảng 1.2 Tiếp cận từng bước trong điều trị hen theo GINA ................................ 8
Bảng 1.3 Phân độ nặng của hen theo GINA 2005 ................................................ 9
Bảng 1.4 Phân loại độ nặng của hen theo GINA 2014-2017 .............................. 11
Bảng 1.5 Đánh giá kiểm soát hen ở người lớn, thiếu niên và trẻ 6-11 tuổi theo
GINA 2017.......................................................................................... 12
Bảng 1.6 Đặc điểm và tác động của các loại enzyme NOS cơ hữu (cNOS) và
NOS cảm ứng (iNOS) ......................................................................... 19
Bảng 1.7 Giá trị chẩn đoán hen theo các tình huống lâm sàng ........................... 26
Bảng 1.8 Đặc điểm của các loại máy đo FeNO hiện nay ................................... 36
Bảng 2.1 Phân loại độ nặng của hen theo GINA 2017 ....................................... 51
Bảng 2.2 Xếp loại tiêu chuẩn chất lượng và khuyến cáo áp dụng lâm sàng kết
quả hô hấp ký theo ATS/ERS ............................................................. 61
Bảng 2.3 Các biến số nghiên cứu ........................................................................ 62
Bảng 3.1 Đặc điểm cơ bản của các nhóm đối tượng nghiên cứu........................ 69
Bảng 3.2 Phân bố thời gian mắc bệnh hen của bệnh nhân hen trong nhóm
nghiên cứu ........................................................................................... 70
Bảng 3.3 Các yếu tố khởi phát cơn hen .............................................................. 71
Bảng 3.4 Các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng bất thường .............................. 72

Bảng 3.5 Thuốc bệnh nhân đang sử dụng ........................................................... 73
Bảng 3.6 Đặc điểm hô hấp ký của bệnh nhân hen đang và ngưng điều trị với
thuốc kiểm soát hen ............................................................................ 76
Bảng 3.7 So sánh mức trung bình FeNO giữa các phân nhóm bệnh nhân khác
nhau ..................................................................................................... 82


xi

Bảng 3.8 Mối tương quan giữa FeNO và các chỉ số hô hấp ký .......................... 83
Bảng 3.9 Mức FeNO trung bình ở các nhóm bệnh nhân có mức %FEV1,
FEV1/FVC, %PEF và % FEF25-75 khác nhau ...................................... 84
Bảng 3.10 Khác biệt về các yếu tố dịch tễ, đặc điểm bệnh hen và FeNO giữa 3
nhóm bệnh nhân có độ nặng của hen khác nhau theo GINA ............. 86
Bảng 3.11 Sự khác biệt về các yếu tố dịch tễ, bệnh hen và FeNO giữa 3 nhóm
bệnh nhân có mức kiểm soát hen khác nhau theo GINA ................... 89
Bảng 3.12 Mối liên quan giữa FeNO và 3 mức kiểm soát hen theo ACT .......... 90
Bảng 3.13 Điểm cắt của FeNO và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định
hen không kiểm soát theo GINA ........................................................ 93
Bảng 3.14 Điểm cắt của FeNO và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định
hen kiểm soát tốt theo GINA .............................................................. 95
Bảng 3.15 Các giá trị chẩn đoán trong tiên đoán hen kiểm soát tốt và không
kiểm soát theo GINA với điểm cắt FeNO=25 ppb và 50 ppb ............ 96
Bảng 4.1 Hệ số tương quan (r) giữa điểm số ACT và FeNO trong một số
nghiên cứu ......................................................................................... 116
Bảng 4.2 Mức FeNO trung bình giữa các nhóm có mức kiểm soát hen khác
nhau theo GINA ở một vài nghiên cứu............................................. 121
Bảng 4.3 Mức FeNO trung bình giữa các nhóm có mức kiểm soát hen khác
nhau theo ACT ở một vài nghiên cứu............................................... 123
Bảng 4.4 Điểm cắt và giá trị của điểm cắt này trong việc phát hiện hen kiểm

soát tốt hay không kiểm soát trong một số nghiên cứu .................... 124
Bảng 4.5 So sánh tính giá trị của các điểm cắt qua 2 lần thăm khám............... 126


xii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 1.1 Phân tích gộp về độ nhạy của FeNO trong chẩn đoán hen. ............ 27
Biểu đồ 1.2 Phân tích gộp về độ đặc hiệu của FeNO trong chẩn đoán hen. ....... 28
Biểu đồ 3.1 Diễn biến và số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu .................. 67
Biểu đồ 3.2 Mức điều trị (bước điều trị theo GINA 2017) bệnh nhân đang thực
sự áp dụng ....................................................................................... 73
Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ độ nặng của hen theo GINA 2017 .......................................... 74
Biểu đồ 3.4 Phân loại mức kiểm soát hen theo GINA 2017 ............................... 75
Biểu đồ 3.5 Mức kiểm soát hen theo ACT ......................................................... 77
Biểu đồ 3.6 So sánh FeNO trung bình ở 3 nhóm đối tượng: bệnh nhân hen
đang điều trị, bệnh nhân hen ngưng điều trị và người bình thường 78
Biểu đồ 3.7 Biểu đồ phân bố tần suất (histogram) FeNO ở nhóm bệnh nhân
hen đang điều trị ............................................................................. 79
Biểu đồ 3.8 Biểu đồ phân bố tần suất (histogram) logFeNO ở nhóm bệnh nhân
hen đang điều trị. ............................................................................ 80
Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân có các mức FeNO khác nhau theo hội Lồng ngực
Hoa Kỳ (ATS) ................................................................................. 81
Biểu đồ 3.10 Biểu đồ phân tán mô tả mối tương quan giữa FeNO và ACT....... 85
Biểu đồ 3.11 So sánh FeNO trung bình giữa các bệnh nhân có độ nặng hen
khác nhau, bệnh nhân hen ngưng trị và người bình thường ........... 87
Biểu đồ 3.12 So sánh FeNO trung bình giữa các bệnh nhân có mức kiểm soát
hen khác nhau, bệnh nhân hen ngưng trị và người bình thường .... 91

xiii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1 Ba loại enzyme NO synthase ............................................................... 17
Hình 1.2 Mô hình tổng hợp và điều hòa nitric oxide trong hệ hô hấp. ............... 21
Hình 1.3 Tóm tắt nguồn gốc NOS, số lượng NO và tác động sinh lý và bệnh lý
của NO trên đường thở ....................................................................... 22
Hình 1.4 Ba loại máy đo FeNO hiện nay gồm A. Máy đo quang hóa, B. Máy
đo điện hóa và C. Máy đo laser Niox Mino là máy đo loại điện hóa. 36
Hình 2.1 Tính ổn định của phép đo FeNO với dụng cụ Niox Mino được phân
tích Bland-Altman giữa 2 lần đo......................................................... 53
Hình 2.2 Hình minh họa các thể tích đo được trong giai đoạn hít chậm để đo
dung tích sống (VC). ........................................................................... 58
Hình 2.3 Giản đồ đường cong lưu lượng – thể tích bệnh nhân cần đo để có các
thể tích và lưu lượng cần đo trong giai đoạn đo dung tích sống gắng
sức (FVC) ............................................................................................ 59
Hình 2.4 Giản đồ đường cong thể tích - thời gian với tiêu chuẩn thời gian thở
ra và giai đoạn bình nguyên ................................................................ 60
Hình 3.1 Diện tích dưới đường cong ROC trong tiên đoán hen “không kiểm
soát” theo GINA ................................................................................. 92
Hình 3.2 Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO trong tiên đoán “hen kiểm
soát tốt” theo GINA ............................................................................ 94


1

MỞ ĐẦU
Hen là một bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp chưa thể chữa khỏi

nhưng có thể kiểm soát được. Hiện nay mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn
đoán và điều trị nhưng tỷ lệ hen được kiểm soát tốt vẫn còn rất thấp so với
mong đợi. Có rất nhiều lý do gây ra tình trạng kiểm soát hen kém này trong đó
thiếu phương tiện chẩn đoán và điều trị ở nhiều đơn vị y tế đặc biệt là ở tuyến
y tế cơ sở là một trong những nguyên nhân. Tuy nhiên, ngay cả ở những tuyến
y tế cao hơn, nơi có đủ các phương tiện chẩn đoán và điều trị, thì việc quản lý
hen cũng chưa được như mong đợi. Nguyên nhân có thể là chưa có một chiến
lược quản lý hen trong đó có chiến lược điều chỉnh thuốc hợp lý nên việc điều
trị dưới mức (dùng thuốc không đủ để kiểm soát bệnh) hay quá mức (không
giảm liều thuốc khi điều kiện cho phép) có thể xảy ra. Nếu điều trị dưới mức,
tình trạng kiểm soát hen sẽ kém vì dùng thuốc không đủ liều để kiểm soát bệnh
dẫn đến các biến cố xấu ngắn hạn như chất lượng cuộc sống kém, nguy cơ vào
đợt cấp hay tử vong cao; hay dài hạn như tắc nghẽn đường dẫn khí không hồi
phục hay chuyển thành bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính với tiên lượng xấu hơn
nhiều. Nếu điều trị quá mức, với thời gian điều trị lâu dài bệnh nhân sẽ bị các
tác dụng phụ của thuốc dẫn đến sức khỏe toàn thân bị ảnh hưởng hoặc có nguy
cơ phải ngưng điều trị vì tác dụng phụ nghiêm trọng và khi đó tình trạng kiểm
soát bệnh hen lại càng tệ hơn.
Hiện tại, các hướng dẫn quản lý hen hiện hành trong nước và quốc tế đang
sử dụng mô hình quản lý hen dựa vào mức kiểm soát hen với mục tiêu giúp
người bệnh đạt được và duy trì tình trạng kiểm soát hen tốt bằng các thuốc kiểm
soát hen trong đó chủ yếu là thuốc corticoid dạng hít (inhaled corticosteroid ICS) [1], [100], [189]. Hiện có ba mức kiểm soát hen đang được sử dụng trong
thực hành lâm sàng là kiểm soát tốt, kiểm soát một phần và không kiểm soát


2

được xếp loại dựa vào các triệu chứng lâm sàng, nhu cầu sử dụng thuốc cắt cơn
và mức độ ảnh hưởng của hen đến hoạt động thể chất của người bệnh [1], [100].
Tuy nhiên, cách đánh giá mức độ kiểm soát như vậy có xu hướng mang tính

chủ quan vì dựa hoàn toàn vào lời khai của bệnh nhân. Do vậy mô hình quản
lý hen (khởi trị và điều chỉnh thuốc) dựa vào cách đánh giá này có thể dẫn đến
những sai lầm do nhận định chủ quan. Để có một cách đánh giá khách quan
hơn, nhiều tác giả đã đề xuất mô hình quản lý hen dựa vào các chất chỉ điểm
mức độ viêm của đường hô hấp với lý luận rằng điều trị bệnh hen bằng thuốc
kháng viêm ICS sẽ chính xác hơn và có hiệu quả cao hơn nếu các chất chỉ điểm
viêm được xem xét trong các quyết định điều trị. Hơn nữa, hen là một bệnh lý
viêm mạn tính của đường thở và mục tiêu chính của điều trị hen là kiểm soát
nền viêm này nên việc sử dụng thêm các chỉ điểm viêm để hướng dẫn điều trị
là điều hợp lý [100].
Có nhiều phương pháp xác định tình trạng viêm trong hen trong đó đo
nồng độ (hay phân suất) nitric oxide trong hơi thở ra - FeNO (Fractional
exhaled nitric oxide) - đã được xem như là công cụ đơn giản nhưng tin cậy
nhất trong thực hành lâm sàng và được khuyến cáo sử dụng bởi nhiều hiệp hội
chuyên ngành tại nhiều quốc gia [24], [33], [38], [78], [81], [98], [121], [145],
[209], [275]. Mặc dù bằng chứng còn mâu thuẫn nhưng nhiều thử nghiệm lâm
sàng đã được tiến hành và đã ghi nhận rằng quản lý hen dựa vào FeNO hoặc
kết hợp với FeNO cho kết quả tốt hơn mô hình quản lý hiện tại dựa vào triệu
chứng và chức năng hô hấp [38], [82], [206], [208].
Ngoài ra, mặc dù GINA khuyến cáo không sử dụng bậc hen trong thực
hành lâm sàng từ năm 2006 (thay bằng mô hình quản lý hen dựa vào mức kiểm
soát như đã trình bày) nhưng từ 2014 (không thay đổi cho đến nay) GINA đưa
ra cách xếp loại độ nặng hen mới dựa vào mức điều trị mà bệnh nhân cần dùng
để đạt được kiểm soát hen [99] và trong thực hành lâm sàng, độ nặng của hen


3

luôn được đánh giá bên cạnh mức kiểm soát hen như khuyến cáo. FeNO được
chứng minh là có liên quan với độ nặng của hen nhưng bằng chứng vẫn còn

mâu thuẫn và chưa được tìm hiểu ở người Việt Nam [41], [83], [93], [130],
[184], [230], [236], [240], [250], [280]. Tại Việt Nam, FeNO còn tương đối
mới nhưng với xu hướng sử dụng rộng rãi trên thế giới, xét nghiệm này cũng
đang phát triển tại Việt Nam [4], [3], [10], [23], [30], [31], [80], [186]. Để có
thể áp dụng FeNO như là một chỉ điểm hướng dẫn trong mô hình quản lý hen
tại Việt Nam thay cho hoặc kết hợp với mô hình sử dụng tình trạng kiểm soát
hen hiện hành (đánh giá tình trạng kiểm soát hen theo GINA hay theo bộ câu
hỏi kiểm soát hen tên là “Trắc nghiệm kiểm soát hen” (Asthma Control Test viết tắt là ACT) thì việc xem xét liệu FeNO có phản ánh được mức độ kiểm
soát và độ nặng của hen hay không là điều cần xác định vì 2 tiêu chí này (mức
kiểm soát và độ nặng của hen) đang được sử dụng trong mô hình quản lý hen
hiện nay. Đây cũng chính là lý do chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu này
với mục đích khảo sát mối liên quan giữa FeNO với các mức kiểm soát và độ
nặng của hen theo GINA và xác định điểm cắt của FeNO để nhận biết hen kiểm
soát tốt (để giảm thuốc điều trị) và không kiểm soát (để tăng thuốc điều trị).
Với mục đích này, câu hỏi nghiên cứu được đặt ra như sau:
FeNO có phản ánh độ nặng của hen và có liên quan với mức độ kiểm soát
hen theo GINA hay không? Điểm cắt của FeNO để xác định hen kiểm soát tốt
hay hen không kiểm soát theo GINA như thế nào ở bệnh nhân người lớn tại
thành phố Hồ Chí Minh?


4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
(1). Mô tả đặc điểm FeNO của dân số nghiên cứu và xác định mối liên
quan giữa FeNO với các đặc điểm của bệnh nhân bao gồm điểm số
ACT và hô hấp ký.
(2). Xác định mối liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen theo cách xếp
loại của GINA 2017.
(3). Xác định mối liên quan giữa FeNO với các mức kiểm soát hen theo

GINA 2017 và theo ACT.
(4). Xác định điểm cắt của FeNO để phân biệt hen kiểm soát tốt và hen
không kiểm soát theo GINA 2017 trong lần thăm khám đầu tiên.
(5). Kiểm định lại giá trị của các điểm cắt ở mục tiêu 4 trong lần thăm
khám thứ 2 sau 3-6 tháng.


5

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Gánh nặng bệnh tật, mô hình quản lý và tình hình kiểm soát hen
hiện nay trên thế giới và tại Việt Nam
1.1.1 Gánh nặng bệnh tật của hen trên thế giới và tại Việt Nam
Hen hay còn gọi là hen phế quản hay suyễn là một bệnh hô hấp mạn tính
khá phổ biến, đặc trưng bởi tình trạng viêm niêm mạc đường thở mạn tính dẫn
đến phù nề, co thắt phế quản, tăng tiết dịch nhày và tăng tính phản ứng phế
quản. Các yếu tố này phối hợp khiến đường thở bị chít hẹp làm cho người bệnh
cảm thấy khó thở hoặc có các triệu chứng khác như ho, khò khè và nặng ngực
[100]. Bệnh này có thể gặp ở mọi lứa tuổi, mọi chủng tộc và ở tất cả các nước
trên thế giới [100], [101], [189]. Trong những năm gần đây, cả tần suất và độ
lưu hành của bệnh đều gia tăng một cách đáng báo động ở nhiều quốc gia trong
đó có Việt Nam.
Ước tính thế giới đang có khoảng 300 triệu người bệnh hen, tỉ lệ mắc bệnh
vẫn đang phát triển theo hướng tăng dần, dự kiến với tình trạng đô thị hóa ngày
càng tăng thì vào năm 2025 cả thế giới sẽ có 400 triệu người mắc bệnh này
[100]. Tại Việt Nam, những nghiên cứu dịch tễ học về hen ở cộng đồng vẫn
còn rất ít. Năm 2010 một nghiên cứu tiến hành điều tra độ lưu hành hen ở người
trưởng thành (16 đến trên 80 tuổi) trên phạm vi cả nước (7 vùng sinh thái khác
nhau của Việt Nam) cho biết tỉ lệ mắc hen của người trưởng thành Việt Nam là
4,1% và tỷ lệ này khác nhau giữa các vùng miền với lưu hành độ cao nhất tại

Nghệ An (7,65%) và thấp nhất tại Bình dương (1,51%) [16]. Một điều tra khác
năm 2011 cho thấy tại Việt Nam tỷ lệ hen từ 3,9% đến 5,6% ở người lớn trong
khoảng 21-70 tuổi [154] và 5% đến 17,2% ở trẻ em [1], [8], [13], [7], [32]. Với
lưu hành độ này, ước tính nước ta hiện đang có khoảng 4 triệu người trưởng


6

thành mắc bệnh hen và đem lại gánh nặng bệnh tật không nhỏ cho gia đình và
xã hội.
Về gánh nặng bệnh tật lên sức khỏe, số năm sống được điều chỉnh theo
mức độ bệnh tật (DALY) bị mất đi do hen cũng có xu hướng cao hơn trước,
ước tính chiếm 1% trên tổng số DALY mất do tất cả các bệnh [1], [100]. Gánh
nặng kinh tế của hen tại Việt Nam cũng là điều đáng lưu ý. Theo kết quả của
một nghiên cứu tại Hà Nội thì đã có 64,9% người bệnh từng phải đi cấp cứu vì
hen [17] và chi phí cho 1 đợt điều trị nội trú (kéo dài khoảng 7,51 ± 5,31 ngày)
tại bệnh viện Bạch Mai năm 2015 là 9.014.990 VNĐ/bệnh nhân (dao động từ
1.729.768 VNĐ đến 44.465.354 VNĐ) [11]. Như vậy, chi phí trung bình cho
một đợt điều trị nội trú hen cao gấp gần 3 lần so với mức lương tối thiểu tính
tại thời điểm năm 2015 là 3.100.000 đồng/tháng [35], chi phí ở trường hợp cao
nhất lớn hơn 14,34 lần so với mức lương tối thiểu [11]. Một nghiên cứu trước
đó cũng tại bệnh viện Bạch Mai cho kết quả chi phí tương tự khi so sánh với
mức lương tối thiểu tại thời điểm đó [39]. Tỷ lệ trẻ phải nghỉ học vì hen theo
một nghiên cứu là 11,3% [9].
Mặc dù tình hình xuất hiện cơn hen cấp, nhập viện hay tử vong do hen ở
nhiều nước trong đó có Việt Nam được ghi nhận là giảm đáng kể so với trước
đây (khi chưa có các thuốc xịt/hít được sử dụng phổ biến) nhưng hen vẫn là
gánh nặng bệnh tật hàng đầu trên thế giới và có những tác động không thể chấp
nhận được lên hệ thống y tế và xã hội [6], [27], [37], [40], [100]. Về tử vong,
uớc tính mỗi năm trên thế giới hiện có khoảng 180.000 đển 250.000 trường hợp

tử vong do hen và trung bình cứ 250 người tử vong trên thế giới thì có 1 trường
hợp là do hen [1], [100]. Tại Việt Nam theo kết quả điều tra năm 2010 thì tỉ lệ
tử vong do hen giai đoạn 2005-2009 ở Việt Nam là 3,78 trường hợp/100.000
dân và tỷ lệ trẻ em có ít nhất 1 lần nhập viện vì cơn hen cấp theo một nghiên
cứu tại Thành phố Hồ Chí Minh là 84,3% [15], [12]. Điều quan trọng hơn là


7

80%-90% những trường hợp tử vong do hen có thể tránh được nếu được phát
hiện sớm, điều trị đúng và kịp thời [1], [19], [100].
Các nghiên cứu trên thế giới cũng như tại Việt Nam đều chỉ ra rằng, phần
lớn chi phí điều trị hen là dùng trong điều trị đợt cấp [19], [100], [189]. Do vậy,
để giảm gánh nặng bệnh tật do hen đem lại, hạn chế tối đa nguy cơ xuất hiện
đợt cấp là một mục tiêu quan trọng trong các chương trình quản lý hen. Để làm
được điều này, nhiều mô hình quản lý hen ra đời và thay đổi theo thời gian
được trình bày ở các mục tiếp sau đây.
1.1.2 Mô hình quản lý hen theo hướng dẫn GINA
Hen là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp và cho đến nay mặc dù có
rất nhiều tiến bộ trong điều trị nhưng vẫn chưa có can thiệp điều trị nào có thể
chữa dứt điểm được bệnh hen [19], [100]. Chính vì vậy, mục tiêu điều trị hen
được đưa ra một cách đồng thuận là kiểm soát hen để giúp người bệnh có cuộc
sống, sinh hoạt và làm việc (hay học tập, vui chơi) bình thường giống như
những người không bị hen [100]. Để giúp cả nhân viên y tế và người bệnh biết
được mục tiêu này, GINA đưa ra tiêu chuẩn kiểm soát hen như Bảng 1.1 mà
khi đạt được tiêu chuẩn này thì người bệnh được xem như đã kiểm soát được
bệnh hen của mình.
Để giúp người bệnh đạt được mục tiêu này, GINA các phiên bản trước
đây đề ra mô hình quản lý bệnh hen dựa vào độ nặng hay còn gọi là quản lý
hen dựa vào bậc hen nhưng kể từ năm 2006 đến nay GINA đề xuất mô hình

quản lý hen dựa vào mức kiểm soát hen. Trong cả 2 mô hình quản lý hen dựa
vào bậc hen hay mức độ kiểm soát hen, chiến lược điều trị bậc thang với 5 bước
điều trị từ thấp đến cao như Bảng 1.2 được sử dụng (nội dung của bản này có
chỉnh sửa đôi chút từ năm 1993 đến nay).


8

Bảng 1.1 Mục tiêu điều trị hen theo GINA
Người bệnh được xem như đã kiểm soát được bệnh khi đạt được các tiêu
chí sau:
Không có triệu chứng ban ngày
Không có tiệu chứng ban đêm
Không bị giới hạn vận động do hen
Không cần sử dụng thuốc cắt cơn
Chức năng hô hấp bình thường
“Nguồn: GINA 2006, GINA 2014 và GINA 2017” [98], [99], [100]

Bảng 1.2 Tiếp cận từng bước trong điều trị hen theo GINA
Bước 1
Chọn thuốc
kiểm soát
thích hợp

Lựa chọn

Cân nhắc

Bước 2

Liều thấp

Liều thấp

ICS

ICS/LABA

LTRA

thuốc kiểm liều thấp liều thấp
soát khác
Cắt cơn

ICS

Bước 3

theop

SABA khi cần

Bước 4
Liều trung
bình/cao
ICS/LABA

Liều trung

Thêm

bình/cao ICS

tiotropium*

Liều thấp

Liều cao

ICS+LTRA

ICS+LTRA

(hay+theop)

(hay+theop)

Bước 5
Điều trị thêm
Tiotropium*
Omalizumab,**
Mepolizumab**
Bổ sung liều
thấp
corticosteroid
đường uống

SABA khi cần hay liều thấp ICS/formoterol

Ghi chú: LTRA: thuốc đối kháng thụ thể leukotrien; SABA: đồng vận β2 giãn phế quản tác

dụng ngắn; theop: theophylline; *: cập nhật 2015; **: cập nhật 2016.
“Nguồn: GINA 2014, GINA 2017” [99], [100]

Trong chiến lược điều trị này, bệnh nhân sẽ được khởi trị ở một bước
nào đó trong lần khám đầu tiên và khi tái khám, tùy theo tình trạng người bệnh
(bậc hen hiện tại trong mô hình dựa vào bậc hay mức kiểm soát hen hiện tại


9

trong mô hình dựa vào mức kiểm soát) mà mức độ điều trị sẽ được tăng hay
giảm từng bước gọi là điều trị theo kiểu bậc thang.
1.1.2.1 Mô hình quản lý hen dựa vào độ nặng (bậc) của hen
Mô hình này đòi hỏi nhân viên y tế phải đánh giá độ nặng của bệnh hen
(bậc hen) mỗi khi bệnh nhân đến khám để lựa chọn bước điều trị ban đầu hay
điều chỉnh điều trị sau đó (theo nguyên tắc điều trị bậc thang như đã nêu trên).
Bảng 1.3 Phân độ nặng của hen theo GINA 2005
Triệu

Triệu

Mức độ cơn hen

chứng

chứng

ảnh hưởng hoạt

ban ngày

ban đêm

động

Bậc 1 (Nhẹ,

<1

 2 lần/

cách quãng)

lần/tuần

tháng

Bậc hen

dai dẳng)

hoạt động thể

> 2 lần/

hưởng

<1

tháng

hoạt động thể

> 1 lần/

Ảnh hưởng hoạt

dai dẳng)

ngày

tuần

động thể lực

(Nặng)

xuyên,
liên tục

> 80%

< 20%

> 80%

20% 30%

lực

Hàng
Thường

PEF

lực

Bậc 3 (Vừa,

4

động

Không giới hạn

lần/tuần

lần/ngày

Bậc

FEV1

Dao

Có thể ảnh

>1
Bậc 2 (Nhẹ,

PEF,

Thường
có

60-80%

> 30%

< 60%

> 30%

Giới hạn hoạt
động

thể lực
“Nguồn: GINA, 2005, GINA 2006” [98] , [220]

Mô hình này được sử dụng từ phiên bản đầu tiên của GINA năm 1993 cho
đến phiên bản năm 2005 [220]. Khi người bệnh đến khám, nhân viên y tế sẽ
dựa vào các tiêu chí như triệu chứng ban ngày, triệu chứng ban đêm, nhu cầu


10

sử dụng thuốc cắt cơn, chức năng phổi mà phân độ nặng của hen thành 4 bậc
như Bảng 1.3. Dựa vào cách phân bậc này, bước tiếp theo sẽ là lựa chọn mức
điều trị cho bệnh nhân theo các bước điều trị của GINA (Bảng 1.2) và sau đó
sẽ tăng giảm bước điều trị tùy theo bậc hen hiện tại của người bệnh mỗi khi họ

tái khám theo nguyên tắc điều trị bậc thang vừa nêu.
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong việc giúp nhân viên y tế xếp loại, lựa chọn
điều trị ban đầu và điều chỉnh điều trị trong quá trình theo dõi nhưng chiến lược
điều trị theo bậc hen này có khuyết điểm là bậc hen không phản ảnh đúng mức
độ nặng của bệnh hen và sử dụng mô hình này không giúp kiểm soát được bệnh
tốt [98]. Do vậy, đến năm 2006, việc phân bậc này không còn được khuyến
khích sử dụng trong thực hành lâm sàng và mô hình quản lý hen chuyển sang
dựa vào mức kiểm soát hen. Mặc dù vậy, trong thực tế lâm sàng, nhân viên y
tế ở nhiều nơi vẫn sử dụng cách phân bậc này để lựa chọn điều trị ban đầu cho
người bệnh bên cạnh mức độ kiểm soát. Hơn nữa, đánh giá mức độ nặng của
một bệnh luôn là nhu cầu cần biết của nhân viên y tế cũng như bệnh nhân nên
đến năm 2014 GINA lại đề xuất một phương pháp xác định độ nặng của hen
mới dựa vào mức độ điều trị (bước điều trị như Bảng 1.2) mà bệnh nhân đang
sử dụng để có thể kiểm soát được bệnh của mình. Độ nặng này được đánh giá
khi bệnh nhân đã được điều trị với thuốc kiểm soát trong vài tháng và sau khi
đã cố gắng giảm bước điều trị (nếu được) để tìm ra mức điều trị hữu hiệu với
liều thuốc thấp nhất cho bệnh nhân. Độ nặng này được đề xuất trong phiên bản
GINA 2014 và không thay đổi đến nay như sau [69], [99], [100], [214]:
- Hen nhẹ là hen được kiểm soát tốt với điều trị bước 1 hoặc bước 2 theo
Bảng 1.2, nghĩa là chỉ dùng thuốc cắt cơn khi cần hoặc điều trị với thuốc
kiểm soát nhẹ như ICS liều thấp, kháng thụ thể leukotriene hoặc
chromone.
- Hen trung bình là hen được kiểm soát tốt với điều trị bước 3, ví dụ như