Đặc điểm di truyền và điều trị của cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 2

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

Nghiên cứu Y học

ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN VÀ ĐIỀU TRỊ CỦA CƯỜNG INSULIN BẨM SINH
Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
Nguyễn Văn Nhàn*, Trịnh Thị Kim Huệ*, Hoàng Thị Diễm Thúy**, Trần Thị Mộng Hiệp**

TÓM TẮT
Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm di truyền và điều trị của cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi
đồng 2 từ 1/2012 đến 7/2017.
Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu mô tả hàng loạt ca.
Kết quả: Trong 21 trường hợp cường insulin bẩm sinh được khảo sát, 80,9% xảy ra ở giai đoạn sơ sinh,
71,4% lớn cân so với tuổi thai, cân nặng lúc sinh trung bình là 3721,4 ± 756,1 gram. Triệu chứng thực thể
thường gặp nhất là co giật (47,6%), tím (38,1%), rối loạn tri giác (19,1%). Hạ glucose máu nặng lúc nhập viện
được ghi nhận trong 80,9% các trường hợp. Đột biến gen được phát hiện trong 80,9% các ca, trong đó 94,1% đột
biến kênh KATP và 37,5% là dạng dị hợp tử di truyền từ bố. Có 85,7% cần đường truyền glucose trung ương
với tốc độ glucose trung bình là 17,6 ± 5,9 mg/kg/phút, 66,7% đáp ứng với điều trị thuốc, 28,6% đáp ứng với
diazoxide. Có 4 trường hợp được cắt tụy, các ca này đều có đột biến kênh KATP và ¾ trường hợp này có thể mô
học là tổn thương lan tỏa. Không thấy có sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị giữa nhóm
đột biến kênh KATP và không đột biến kênh KATP.
Kết luận: Đột biến kênh KATP là đột biến gen gây bệnh thường gặp nhất và đa phần kém đáp ứng với điều
trị diazoxide. Tỉ lệ đột biến kênh KATP dạng dị hợp tử từ bố khá cao. Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm
đột biến kênh KATP và nhóm không đột biến kênh KATP về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị.
Từ khóa: cường insulin bẩm sinh, đột biến kênh KATP.

ABSTRACT
GENETIC CHARACTERISTICS AND TREATMENT OF CONGENITAL HYPERINSULINISM IN
CHILDREN’S HOSPITAL 2
Nguyen Van Nhan, Trinh Thi Kim Hue, Hoang Thi Diem Thuy, Tran Thi Mong Hiep
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 4- 2018: 159 – 165

Objectives: To describe the genetic characteristics and treatment of congenital hyperinsulinemic (CHI)
children admitted to Children’s Hospital 2 from January 2012 to July 2017.
Method: Retrospective case series study.
Results: In 21 cases of CHI, 80.9% of cases occurred in newborns, 71.4% cases had birth weights greater
than the average for their gestational age, the mean birth weight was 3721.4 ± 756.1 gram. The most common
signs were seizure (47.6%), cyanosis (38.1%), mental disorders (19.1%). There was severe hypoglycemia
condition in 80.9% of cases when admitted. Genetic mutation was found in 80.9% of the cases, in which 94.1%
had defects in either of two genes that made up KATP channel and 37.5% of them inherited a mutation from their
fathers. Central venous perfusion of glucose was performed in 85.7% of the cases and the average rate of glucose
perfusion was 17.6 ± 5.9 mg/kg/minute. There were 66.7% of the cases that responded to medical treatment, in
which 28.6% responded to diazoxide. Four cases need nearly total pancreatectomy, all of them had mutation of
KATP channel and three of four cases had diffuse form in histopathology. There was no significant difference
* Bệnh viện Nhi Đồng 2,
** Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch
Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Văn Nhàn,
ĐT: 0907297950,
Email:

Chuyên Đề Nhi Khoa

159


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

about clinical characteristics, laboratory tests and treatment between patients with and without KATP channel
mutation.
Conclusions: The most frequent genetic mutation of CHI was KATP channel mutation and the majority of

these patients poorly responded to diazoxide. The proportion of heterozygous mutation of KATP channel inherited
from fathers was relatively high. There was no significant difference between two groups with and without KATP
channel mutation in terms of clinical, paraclinical and treatment characteristics.
Keywords: Congenital hyperinsulinisms, KATP channel mutation.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Cường insulin bẩm sinh (CIBS) được ghi
nhận đầu tiên trên thế giới cách đây 60 năm,
nhưng khoảng 20 năm trở lại đây mới có những
phát triển vượt bậc về cơ chế bệnh sinh liên quan
đến di truyền học. Đây là nguyên nhân thường
gặp nhất gây hạ đường huyết nặng kéo dài ở sơ
sinh và nhũ nhi, với nguy cơ tổn thương não
không hồi phục khá cao. Xét nghiệm di truyền
học giúp tiên lượng việc đáp ứng với điều trị nội,
khả năng cần cắt tụy sớm, cũng như gợi ý các
trường hợp có thể mô học là khu trú (vốn có thể
điều trị khỏi hoàn toàn bằng cắt tụy khu trú). Tại
TP. Hồ Chí Minh và các tỉnh phía Nam chưa có
nghiên cứu nào về CIBS. Do đó, nghiên cứu này
được thực hiện nhằm cung cấp thêm thông tin
phục vụ cho việc tiếp cận chẩn đoán và điều trị
CIBS ở trẻ em.
Mục tiêu nghiên cứu
Xác định các loại đột biến gen của CIBS tại
Bệnh viện Nhi Đồng 2.
Xác định tỉ lệ các đặc điểm về điều trị của
CIBS tại Bệnh viện Nhi Đồng 2.
Khảo sát mối liên quan về lâm sàng, cận lâm
sàng, điều trị giữa hai nhóm có đột biến gen liên

quan đến kênh KATP và nhóm không đột biến
gen liên quan đến kênh KATP.

PHƯƠNGPHÁP-ĐỐITƯỢNGNGHIÊNCỨU
Thiết kế nghiên cứu
Hồi cứu mô tả hàng loạt ca.
Đối tượng nghiên cứu

Dân số mục tiêu
Bệnh nhi được chẩn đoán CIBS.

160

Dân số chọn mẫu
Tất cả bệnh nhi được chẩn đoán CIBS và
điều trị tại Bệnh viện Nhi đồng 2 từ 1/2012 đến
7/2017.
Cỡ mẫu
Lấy trọn.
Tiêu chí chọn mẫu

Tiêu chí chọn vào
Bệnh nhi được chẩn đoán CIBS và điều trị tại
Bệnh viện Nhi đồng 2 trong thời gian nghiên
cứu thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán:
Nồng độ insulin máu > 1 U/ml tương ứng
với lúc hạ glucose máu < 2,8 mmol/l,
Tốc độ truyền glucose cần dùng để duy trì
glucose máu bình thường (mg/kg/phút): >7
(trước 6 tháng tuổi), 3 - 7 (sau 6 tháng tuổi).

Tiêu chí loại trừ
Cường insulin mắc phải (u tụy nội tiết),
cường insulin hội chứng (Beckwith-Wiedemann,
Turner…), cường insulin thoáng qua (sinh ngạt,
chậm tăng trưởng trong tử cung, mẹ sử dụng các
thuốc điều trị đái tháo đường…).
Xử lý dữ liệu
Dữ liệu được nhập và xử lý thống kê bằng
phần mềm STATA 13.
Định nghĩa một số biến số quan trọng

Đột biến gen liên quan kênh KATP
Bao gồm đột biến xảy ra ở 2 gen ABCC8 và
KCNJ11 (cấu tạo kênh kali phụ thuộc ATP).
Đột biến đồng hợp tử
Đột biến nhận alen từ bố và mẹ ở cùng một
vị trí trên gen. Đột biến dị hợp tử kép: đột biến
nhận alen từ bố và mẹ ở vị trí khác nhau trên

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
gen. Đột biến dị hợp tử từ bố hoặc mẹ (đột biến
đơn alen): đột biến nhận alen từ bố hoặc mẹ,
trong đó bố hoặc mẹ không có đột biến.

Đáp ứng với điều trị thuốc đặc hiệu
Đáp ứng đạt được khi nồng độ glucose máu

lúc đói duy trì trên mức 3,8 mmol/l với việc dùng
thuốc điều trị đặc hiệu CIBS và chế độ dinh
dưỡng phù hợp tuổi (được cho bởi bác sĩ dinh
dưỡng), tối thiểu sau 5 ngày điều trị và có thể
ngưng các đường truyền cung cấp glucose.
Đáp ứng với điều trị phẫu thuật
Đáp ứng đạt được khi sau phẫu thuật, nồng
độ glucose máu lúc đói duy trì trên mức 3,8
mmol/l với chế độ dinh dưỡng phù hợp tuổi
(được cho bởi bác sĩ dinh dưỡng) và có thể
ngưng các đường truyền cung cấp glucose.

KẾT QUẢ
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng (n=21)
Đặc điểm lâm sàng
Tần số Tỉ lệ %
Hạ glucose máu kéo
7
33,3
dài
Co giật
5
23,8
Ngưng thở
3
14,3
Lý do nhập viện
Tím
3

14,3
Bú kém
1
4,8
Sốt
1
4,8
Dò khí thực quản
1
4,8
Cân nặng (gram)
3721,4 ± 756,1
Đặc điểm lúc sinh
Lớn cân so với tuổi thai 15
71,4
Sơ
sinh
17
80,9
Thời điểm biểu
hiện
Nhũ nhi
4
19,1
Thời gian để chẩn Trung bình (ngày)
19,3 ± 10,7
đoán
Co giật
10
47,6

Tím
8
38,1
Triệu chứng
Rối loạn tri giác
4
19,1
Ngưng thở
3
14,3
Giảm trương lực cơ
1
4,8

Lý do nhập viện thường gặp nhất là hạ
glucose máu kéo dài (do các bệnh viện sản xét
nghiệm tầm soát sau sinh). Hầu hết có cân nặng
lúc sinh lớn (CNLS) (71,4% lớn cân so với tuổi
thai). Biểu hiện triệu chứng rất sớm (giai đoạn sơ
sinh 80,9%). Thời gian để chẩn đoán bệnh còn
khá dài, trung bình 19,3 ngày. Thường gặp nhất

Chuyên Đề Nhi Khoa

Nghiên cứu Y học

là co giật (47,6%), kế tiếp là tím và rối loạn tri
giác (Bảng 1).
Hầu hết giảm glucose máu nặng lúc nhập
viện. Nồng độ insulin và C-peptide máu tương

ứng với thời điểm hạ glucose máu đều tăng cao,
cao nhất là 364,3 U/ml đối với insulin máu và
12,66 ng/ml đối với C-peptide máu. Nồng độ
amoniac trong giới hạn bình thường, ngoại trừ 1
trường hợp có nồng độ amoniac máu là 163,10
mol/l và được xét nghiệm gen có đột biến gen
GLUD1 (Bảng 2).
Bảng 2: Đặc điểm cận lâm sàng (n=21)
Đặc điểm cận lâm sàng
Nồng độ glucose máu Dưới 1,5 mmol/l
lúc nhập viện
Trên 1,5 mmol/l
Nồng độ insulin máu ( U/ml)
Nồng độ C-peptide máu (ng/ml)

Tần số Tỉ lệ %
17
80,9
4
19,1
26,30 ± 2,88

Nồng độ cortisol máu ( g/dl)

3,16 ± 1,50
10,23 ± 3,16

Nồng độ amoniac máu ( mol/l)

44,67 ± 1,65

Ceton niệu âm tính
Ceton máu giảm

21
21

100
100

Đặc điểm di truyền
Đột biến gen chủ yếu liên quan đến kênh
KATP (94,1%) với các dạng đột biến tìm thấy
được là dạng đột biến dị hợp tử kép, dị hợp tử từ
bố và đồng hợp tử, không ghi nhận trường hợp
nào dị hợp tử từ mẹ. Đáng chú ý là tỉ lệ dị hợp tử
từ bố khá cao (37,5%). Có 1 trường hợp đột biến
gen dạng đồng hợp tử, xảy ra ở gen KCNJ11
(Bảng 3).
Bảng 3: Các gen bị đột biến (n=21)
Phân tích di truyền
Tần số Tỉ lệ %
Có đột biến gen
17
80,9
ABCC8
15
88,2
Liên quan kênh KATP
KCNJ11

1
5,9
Không liên quan kênh
GLUD1
1
5,9
KATP
Dị hợp tử kép
9
56,3
Các dạng đột biến kênh
Dị hợp tử từ bố
6
37,5
KATP
Đồng hợp tử
1
6,2

Gen ABCC8 nằm trên nhiễm sắc thể 11 có 39
exon, vị trí đột biến đa số xảy ra tại intron 27,
làm cho c.3403-1G>A (đột biến vị trí nối). Kế đến
là đột biến vô nghĩa xảy ra ở exon 25 (p.R999) và
đột biến sai nghĩa ở exon 15 (p.F686S).Một đột

161


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

Nghiên cứu Y học

biến mới ở intron 32, làm cho c.3991+4A>G, gây
thay đổi cấu trúc của protein (Hình 1).

Đặc điểm điều trị
Có 14/21 trường hợp đáp ứng với điều trị
bằng thuốc, trong đó có 4 trường hợp đáp ứng
khi kết hợp 2 thuốc. Đáp ứng với diazoxide là 2/7
trường hợp, với octreotide là 6/18 trường hợp,
với nifedipine là 2/8 trường hợp. Có 1 trường
hợp được dùng thuốc ức chế mTor nhưng không
đáp ứng (Bảng 4).
Bảng 4: Đặc điểm điều trị nội
Đặc điểm điều trị nội
Trung ương
Đường truyền glucose
Tốc độ cao nhất
Đáp ứng
Đáp ứng điều trị nội
Không đáp ứng
Đáp ứng Diazoxide (n=7)
Đáp ứng Octreotide (n=18)
Đáp ứng Nifedipine (n=8)
Đáp ứng ức chế mTor (n=1)

Tần số Tỉ lệ %
18
85,7
17,6 ± 5,9

14
66,7
7
33,3
2
28,6
6
33,3
2
25,0
0
0

chụp 18F-DOPA PET/CT nên 4 trường hợp đều
được cắt tụy gần toàn phần. Thời gian điều trị
nội trước cắt tụy đa phần trên 2 tháng. Tốc độ
truyền glucose ở các trường hợp đều khá cao.
Sau phẫu thuật, hầu hết đều có đáp ứng, chỉ có
¼ (25%) trường hợp cần phải cắt tụy lần 2 và đáp
ứng với nifedipine sau đó. Trong nhóm đột biến
kênh KATP, có 4/16 (25%) trường hợp phải cắt
tụy (Bảng 5).
Bảng 5: Đặc điểm các trường hợp cắt tụy (n=4)
Điều trị
Tốc độ truyền
Gen đột nội trước
glucose
biến
cắt tụy
(mg/kg/phút)

(tháng)
KCNJ11
1,3
25,5
ABCC8

6,9

18,0

ABCC8
ABCC8

2,4
2,5

17,7
12,1

Số Đáp ứng
lần sau cắt Mô
cắt
tụy
học
tụy (ngày)
1
8
Lan
tỏa
2

49
Lan
tỏa
1
3
Khác
1
13
Lan
tỏa

Có 4/7 trường hợp không đáp ứng với điều
trị nội được cắt tụy. Do không thực hiện được

Hình 1: Bản đồ đột biến gen ABCC8 tại Bệnh viện Nhi đồng 2.

162

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị giữa
nhóm có đột biến gen liên quan kênh KATP và
nhóm không đột biến gen liên quan kênh
KATP
Không ghi nhận có sự khác biệt về đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng, tốc độ truyền glucose
giữa hai nhóm có đột biến và không đột biến
kênh KATP (Bảng 6).

Bảng 6: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị
giữa nhóm có đột biến và không đột biến kênh KATP
Không đột
biến kênh
p
KATP (n=5)
(a)
Cân nặng lúc sinh 3803,1±656,9 3460,0±1062,1 >0,05
(gram)
(a)
Tuổi thai (tuần)
37,5 ± 1,4
36,7 ± 0,7 >0,05
(b)
Ngày tuổi biểu hiện
2 (1-3,5)
2 (1-17)
>0,05
Triệu chứng biểu hiện (tần số, %)
(c)
Co giật
7 (43,8)
3 (60,0)
>0,05
(c)
Rối loạn tri giác
3 (18,8)
1 (20,0)
>0,05
(c)

Bú kém
6 (37,5)
2 (40,0)
>0,05
(c)
Tím
5 (31,3)
3 (60,0)
>0,05
(c)
Ngưng thở
3 (18,8)
0 (0)
>0,05
(c)
Giảm trương lực cơ
1 (6,3)
0 (0)
>0,05
Đặc điểm cận lâm sàng
(a)
Nồng độ insulin
25,70 ± 2,51 26,30 ± 3,16 >0,05
máu ( U/ml)
Đột biến kênh
KATP (n=16)

Nồng độ C-peptide 3,29 ± 1,62
máu (ng/ml)
Nồng độ cortisol

10,92 ± 3,31
máu ( g/dl)

(a)

4,43 ± 1,90

>0,05

8,76 ± 3,12

>0,05

Nồng độ glucose
0,37 ± 0,11
0,89 ± 0,21
máu (mmol/l)
Tốc độ truyền glucose
Tốc độ truyền glucose 18,0 ± 6,4
16,3 ± 4,7

>0,05

(a)

(a)

(a)

>0,05

(a)

Phép kiểm t, (b) Phép kiểm Wilcoxon ranksum, (c) Phép kiểm
Fisher chính xác.

BÀN LUẬN
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Lý do nhập viện thường gặp nhất là hạ
glucose máu kéo dài (33,3%). Theo Meissner T, tỉ
lệ này chiếm 35%(8), Lee C là 15,4%(7). Điều đó cho
thấy ở những trẻ có lớn cân so với tuổi thai, tiền
sử gia đình có anh chị em hạ glucose máu kéo
dài thì cần phải được xét nghiệm glucose máu
thường quy để chẩn đoán CIBS kịp thời.
Hầu hết có CNLS lớn với 71,4% trường hợp

Chuyên Đề Nhi Khoa

Nghiên cứu Y học

lớn cân so với tuổi thai, trung bình là 3721,4 ±
756,1 gram. Theo Park S, cân nặng trung bình
4080 ± 490 gram, 76% trường hợp lớn cân so với
tuổi thai(9). Tương tự, Sogno V cũng ghi nhận tỉ lệ
lớn cân so với tuổi thai là 50%(11). Tuy nhiên,
Faletra F ghi nhận chỉ có 32,3 % trường hợp lớn
cân so với tuổi thai(5). Như vậy, những trường
hợp trẻ bị hạ glucose máu nặng kéo dài, có
CNLS lớn, nên nghĩ đến CIBS để thực hiện các

xét nghiệm sinh hóa khác tầm soát. Tuy nhiên,
các nghiên cứu khác cũng cho thấy việc CNLS
bình thường hoặc nhẹ cân cũng không thể loại
trừ hoàn toàn khả năng mắc CIBS.
Đa phần biểu hiện triệu chứng rất sớm, chủ
yếu trong giai đoạn sơ sinh (80,9%). Các nghiên
cứu khác cũng ghi nhận tương tự như Park S
(59% biểu hiện triệu chứng trong 3 ngày tuổi
đầu)(9), Sogno V (49% trường hợp trong tháng
đầu)(11). Như vậy, thời điểm khởi phát CIBS
thường xảy ra trong giai đoạn sơ sinh và chủ yếu
là vài ngày sau sinh. Tuy nhiên, thời gian để
chẩn đoán còn khá dài (trung bình 19,3 ngày), do
đó cần thiết xây dựng quy trình tiếp cận để có
thể rút ngắn thời gian lại.
Triệu chứng thường gặp nhất là co giật
(47,6%). Đây cũng là triệu chứng thường gặp
nhất ở các nghiên cứu khác như Buraczewska
M (77%)(3), Gong C (79%)(6), Lee C (69%)(7).
Điều này phản ánh được tình trạng cường
insulin, làm giảm việc vận chuyển glucose vào
tế bào não qua cơ chế chênh lệch nồng độ,
cũng như ức chế quá trình tạo thể ceton và ly
giải mô mỡ, khiến cho não bộ không thể sử
dụng được glucose cũng như nguồn năng
lượng thay thế là thể ceton.
Nồng độ glucose máu lúc nhập viện rất thấp
(80,9% dưới 1,5 mmol/l). Kết quả này tương tự
với Meissner T (nồng độ glucose máu trung bình
là 1,33 mmol/l)(8). Các xét nghiệm sinh hóa đều

cho thấy tình trạng cường insulin, với nồng độ
insulin tăng cao (trung bình 26,30 U/ml), Cpeptide tăng (3,16 ng/ml). Quá trình ức chế tân
tạo thể ceton của insulin thể hiện qua tất cả
trường hợp đều có ceton máu giảm và ceton niệu

163


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018

âm tính. Nồng độ cortisol máu và amoniac máu
trong giới hạn bình thường (ngoại trừ 1 trường
hợp đột biến gen GLUD1 có tăng amoniac máu).
Kết quả này cũng tương tự với Banerjee I (nồng
độ insulin trung bình 12,80 U/ml, C-peptide
trung bình là 2,96 ng/ml)(1), Sakakibara A (nồng
độ insulin trung bình 9,90 U/ml, nồng độ
hydroxybutyrate trung bình 0,02 mmol/l)(10).
Đặc điểm di truyền
Đột biến gen thường gặp chủ yếu có liên
quan đến kênh KATP (chiếm 94,1%, trong đó
ABCC8 88,2%, KCNJ11 5,9%), đột biến gen
GLUD1 chiếm 5,9%. Đột biến kênh KATP có tỉ lệ
khác nhau giữa các nghiên cứu trên thế giới, tuy
nhiên luôn là đột biến thường gặp nhất gây
CIBS, như Park S (88%)(9), Yorifuji T (53%)(13),
Faletra F (70%)(5). Đột biến gen GLUD1 thường
gặp hàng thứ hai, Gong C cũng ghi nhận tỉ lệ đột

biến tương tự chúng tôi (3,2%)(6).
Kết quả đáng lưu ý trong nghiên cứu của
chúng tôi là đột biến kênh KATP dạng dị hợp tử
từ bố chiếm đến 37,5%. Tuy cỡ mẫu nghiên cứu
nhỏ, nhưng đây là phát hiện rất quan trọng, vì
gợi ý tỉ lệ thể tổn thương mô học dạng khu trú
khá lớn. Các trường hợp này nên được chụp 18FDOPA PET/CT nhằm xác định thể mô học cũng
như vị trí tổn thương và có khả năng điều trị
khỏi hoàn toàn bằng sau cắt tụy khu trú. Bên
cạnh đó, chúng tôi cũng tìm thấy một đột biến
mới đóng góp vào bản đồ gen CIBS thế giới, xảy
ra ở intron 32, làm cho c.3991+4A>G, gây thay
đổi cấu trúc của protein.
Đặc điểm điều trị
Một trong các tiêu chí để đánh giá mức độ
trầm trọng của bệnh CIBS là tốc độ truyền
glucose cần dùng để duy trì glucose máu ở
ngưỡng an toàn (bên cạnh tuổi xuất hiện triệu
chứng và khả năng đáp ứng với diazoxide). Các
trường hợp trong nghiên cứu của chúng tôi đều
cần tốc độ truyền glucose cao (trung bình 17,6
mg/kg/phút), do đó hầu hết đều cần đường
truyền glucose trung ương (85,7%). Từ đó nhấn
mạnh vai trò của việc chăm sóc catheter nhằm

164

phòng tránh nhiễm trùng bệnh viện.
Tỉ lệ đáp ứng với điều trị nội là 66,7%. Đáp
ứng với diazoxide 28,6 %, với octreotide 33,3%,

với nifedipine 25,0% và không có trường hợp
nào đáp ứng với ức chế mTor. Tỉ lệ đáp ứng với
thuốc của chúng tôi khác với các nghiên cứu trên
thế giới như Welters A (đáp ứng với diazoxide
13%, với octreotide là 22%, nifedipine chỉ là
thuốc thay thế hoặc dùng phối hợp)(12), Meissner
T (đáp ứng với diazoxide 29%)(8), Gong C (đáp
ứng với diazoxide 74%, với octreotide 80%)(6). Sự
khác biệt này là do tỉ lệ đột biến cũng như dạng
đột biến kênh KATP trong nghiên cứu của
chúng tôi khác với các tác giả trên. Điều đó cho
thấy vai trò của việc xét nghiệm gen trong việc
tiên lượng đáp ứng điều trị nội.
Có 7 trường hợp không đáp ứng với điều trị
nội (trong đó 2 trường hợp tử vong và 1 trường
hợp xin chuyển viện), do đó có 4 trường hợp
được cắt tụy trong nghiên cứu của chúng tôi.
Phương pháp phẫu thuật đều là cắt tụy gần toàn
phần. 75% có thể mô học là lan tỏa. Tỉ lệ đột biến
kênh KATP phải cắt tụy chiếm 4/16 (25%) trường
hợp. Theo Banerjee I, tỉ lệ này lên tới 70%(1). Sau
phẫu thuật, 3/4 trường hợp có đáp ứng, chỉ có 1
trường hợp phải cắt tụy lần 2 và đáp ứng với
điều trị nifedipine sau đó. Theo Meissner T, 27%
trường hợp có nồng độ glucose máu bình
thường sau phẫu thuật mà không phải phẫu
thuật lần 2(8). Theo Beltrand J, trong 58 bệnh nhi
cắt tụy gần toàn phần vì có CIBS thể lan tỏa, có
59% trường hợp tiếp tục hạ glucose máu sau
phẫu thuật nhưng mức độ hạ glucose máu

không nặng như trước phẫu thuật, và có thể
kiểm soát được bằng điều chỉnh chế độ ăn hoặc
điều trị bằng thuốc(2).
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị giữa
nhóm có đột biến gen liên quan kênh KATP và
nhóm không đột biến gen liên quan kênh
KATP
Về đặc điểm lâm sàng, không có sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về cân nặng
lúc sinh, tuổi thai, tuổi biểu hiện cũng như tỉ lệ

Chuyên Đề Nhi Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018
các triệu chứng co giật, rối loạn tri giác, bú kém,
tím, ngưng thở, giảm trương lực cơ. Nghiên cứu
của Demirbilek H có sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê về cân nặng lúc sinh và tuổi biểu hiện
triệu chứng giữa hai nhóm(4). Tuy nhiên, theo
Gong C không có sự khác biệt có ý nghĩa về cân
nặng lúc sinh(6). Do đó, vẫn cần có các nghiên
cứu có cỡ mẫu lớn hơn để khẳng định mối liên
quan này.
Bên cạnh đó, chúng tôi cũng không tìm thấy
sự khác biệt về đặc điểm sinh hóa máu giữa hai
nhóm. Kết quả này tương tự với nghiên cứu của
tác giả Gong C(6).
Một trong những yếu tố để đánh giá độ nặng
của CIBS chính là tốc độ truyền glucose cần

dùng để duy trì glucose máu bình thường, điều
này gián tiếp phản ánh tình trạng bài tiết insulin
không phù hợp trong CIBS. Tuy nhiên, chúng tôi
không nhận thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê giữa hai nhóm đột biến kênh KATP và không
đột biến kênh KATP.

KẾT LUẬN
Đột biến kênh KATP là đột biến gen gây
bệnh thường gặp nhất và đa phần kém đáp ứng
với điều trị diazoxide. Tỉ lệ đột biến kênh KATP
dạng dị hợp tử từ bố khá cao. Không có sự khác
biệt có ý nghĩa giữa nhóm đột biến kênh KATP
và nhóm không đột biến kênh KATP về đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

Nghiên cứu Y học

pancreatectomy for congenital hyperinsulinism". Diabetes Care,
35 (2), 198-203.
Buraczewska M, Szymanska E, Brandt A et al (2015).
"Congenital hyperinsulinism in Polish patients--how can we
optimize clinical management?". Endokrynol Pol, 66 (4), 322-328.
Demirbilek H, Arya VB, Ozbek MN et al (2014). "Clinical
characteristics and phenotype-genotype analysis in Turkish
patients with congenital hyperinsulinism; predominance of
recessive KATP channel mutations". Eur J Endocrinol, 170 (6),
885-892.
Faletra F, Athanasakis E, Morgan A et al (2013). "Congenital
hyperinsulinism: clinical and molecular analysis of a large
Italian cohort". Gene, 521 (1), 160-165.
Gong C, Huang S, Su C et al. (2016). "Congenital
hyperinsulinism in Chinese patients: 5-yr treatment outcome of
95 clinical cases with genetic analysis of 55 cases". Pediatr
Diabetes, 17 (3), 227-234.
Lee CT, Liu SY, Tung YC et al (2016). "Clinical characteristics
and long-term outcome of Taiwanese children with congenital
hyperinsulinism". J Formos Med Assoc, 115 (5), 306-310.

Meissner T, Wendel U, Burgard P et al. (2003). "Long-term
follow-up of 114 patients with congenital hyperinsulinism". Eur J
Endocrinol, 149 (1), 43-51.
Park SE, Flanagan SE, Hussain K et al (2011). "Characterization
of ABCC8 and KCNJ11 gene mutations and phenotypes in
Korean patients with congenital hyperinsulinism". Eur J
Endocrinol, 164 (6), 919-926.
Sakakibara A, Hashimoto Y, Kawakita R et al (2017). "Diagnosis
of congenital hyperinsulinism: Biochemical profiles during
hypoglycemia". Pediatr Diabetes, 19(2):259-264.
Sogno Valin P, Proverbio MC, Diceglie C et al. (2013). "Genetic
analysis of Italian patients with congenital hyperinsulinism of
infancy". Horm Res Paediatr, 79 (4), 236-242.
Welters A, Lerch C, Kummer S et al (2015). "Long-term medical
treatment in congenital hyperinsulinism: a descriptive analysis
in a large cohort of patients from different clinical centers".
Orphanet J Rare Dis, 10, 150.
Yorifuji T, Kawakita R, Nagai S et al (2011). "Molecular and
clinical analysis of Japanese patients with persistent congenital
hyperinsulinism: predominance of paternally inherited
monoallelic mutations in the KATP channel genes". J Clin
Endocrinol Metab, 96 (1), E141-145.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

Banerjee I, Skae M, Flanagan SE et al (2011). "The contribution of
rapid KATP channel gene mutation analysis to the clinical

management of children with congenital hyperinsulinism". Eur J
Endocrinol, 164 (5), 733-740.
Beltrand J, Caquard M, Arnoux JB et al (2012). "Glucose
metabolism in 105 children and adolescents after

Chuyên Đề Nhi Khoa

Ngày nhận bài báo:

14/06/2017

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

14/07/2018

Ngày bài báo được đăng:

30/08/2018

165