Biến đổi sinh học trong ung thư phổi

Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015

BIẾN ĐỔI SINH HỌC TRONG UNG THƯ PHỔI
Huỳnh Quyết Thắng

GIỚI THIỆU
Sự sinh u của ung thư phổi là một tiến trình
chuyển dạng nhiều bước từ biểu mô phế quản
bình thường thành ra tế bào ung thư. Những đột
biến phân tử dẫn đến sự mất điều hòa
(deregulation) những lộ trình di truyền chủ yếu
liên quan đến sự tăng triển tế bào, sự biệt hóa, sự
chết theo lập trình, sự xâm nhập, sự di trú và
những tiến trình khác mang đặc điểm ác tính
được phân chia theo gợi ý của Hanahan và
Weinberg:
1. Sự tự túc (tự có đủ bất thường) về tín hiệu
tăng trưởng.
2. Sự tránh khỏi sự chết theo lập trình
3. Sự bất cảm ứng với tín hiệu kháng tăng
trưởng.
4. Tiềm năng chia đôi vô giới hạn
5. Sự tăng sinh mạch được nâng đỡ.
6. Sự xâm lấn mô và di căn.

NHỮNG TÍN HIỆU TĂNG TRƯỞNG VÀ
UNG THƯ
Trong những tế bào u, những gen sinh ung
được hoạt hóa (activated oncogen) thường mã

hóa những phân tử liên quan đến việc “tạo tín
hiệu những yếu tố tăng trưởng” hoặc bằng khởi
động trực tiếp những tăng trưởng tế bào như:
bắt chước những yếu tố tăng trưởng khác, hoặc
trung hòa những tín hiệu ức chế tăng trưởng.
Những tế bào u, mất đi tính lệ thuộc của chúng
vào những tín hiệu kích thích tăng trưởng từ môi
trường bên ngoài, hoàn toàn có khả năng tăng
sinh một cách độc lập. Kiểu hình tự động tăng
trưởng này, do ảnh hưởng của những thay đổi
phân tử và đột biến gen bên trong tế bào, thể
hiện một cách điển hình đặc tính “tự chủ về yếu

tố tăng trưởng”. Khi đó tế bào tự sản xuất những
yếu tố tăng trưởng và thụ thể cần thiết, từ một
“quai tạo tín hiệu tự động tự kích thích”(selfstimulatory autocrine signaling loop) đưa đến
tăng sinh tế bào không kiểm soát được. Trong
ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), những
hiện tượng này bao gồm đột biến sự điều hòa
trên dòng (up-regulating) của một số thụ thể
tyrosine kinase (RTK), đặc biệt là thụ thể yếu tố
tăng trưởng biểu mô (EGFR, Erb1) và những
thành viên khác của gia đình ErbB RTK. Trong
ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), biểu lộ quá mức
của “yếu tố tăng trưởng tương tự insulin-1”
(IGF-1) và thụ thể của nó cũng như một số yếu tố
kích thích tăng trưởng thần kinh thường được
quan sát thấy.

SỰ BIỂU LỘ QUÁ MỨC THỤ THỂ TĂNG

TRƯỞNG BIỂU MÔ VÀ TẠO TÍN HIỆU
TRONG NSCLC
Sự biểu lộ quá mức của EGFR xảy ra trong
50-90% các trường hợp NSCLC và đặc biệt trong
ung thư tế bào vãy, nhưng hiếm trong SCLC.
Thụ thể kết hợp với màng tế bào chia làm 3
phần: một phạm vi gắn kết ngoại bào, phạm vi
xuyên màng kỵ thủy và một phần trong tế bào
chất giữ hoạt tính tyrosine kinase xúc tác. Trên
miền gắn kết, EGFR chịu sự biến đổi tương ứng,
dẫn đến sự nhị trùng hóa của thụ thể và sự hoạt
hóa của phạm vi xúc tác nội bào qua sự
phosphoryl hóa những tồn lưu (recidue) tyrosine.
Những tồn lưu tyrosine được phosphoryl hóa,
như những vị trí gắn kết cho những phân tử tạo
tín hiệu xuôi dòng (downstream) khác nhau bên
trong tế bào.
Một trong 3 lộ trình tạo tín hiệu cơ bản là lộ
trình Ras/Raf/ERK mà hiệu ứng biến đổi đa
dạng, tạo nên tình trạng tăng sinh tế bào. Một

*Hội Ung Thư TP. Cần Thơ
Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS. Huỳnh Quyết Thắng ĐT: 0913.731.338 Email:

8


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015
trong 3 gen ras, Kirsten ras (K.ras, p21-ras), bị đột
biến khoãng 30% trong NSCLC.

Lộ trình trung tâm khác tạo tín hiệu EGFR
liên quan sự hoạt hóa của PI3-kinase và AKT
(PKB) tác động tình trạng sống còn tế bào bằng
ức chế những tác nhân điều hòa chu trình tế bào
khác nhau như: glycogen synthase kinase 3
(GSK3) và protein tiền-chết theo lập trình BAD
(Bcl-2 associated promoter).
Lộ trình khóa sau cùng, hoạt hóa bởi EGFR,
liên quan đến hoạt hóa của phospholipase C-γ
(PLC-γ), thủy phân phosphoinositide 4,5
bisphosphate (PIP2) làm sinh ra inositol 3
phosphate (I3P) và diacylglycerol (DAG), dẫn
đến sự phóng thích ion calcium từ những tích
trữ nội bào, ảnh hưởng đến sự vận hành và di trú
tế bào do giao thoa với hoạt tính của những
protein điều biến actin. Ngoài ra, PLC-γ bị hoạt
hóa cũng hoạt hóa protein kinase C (PKC), làm
suy yếu sự tạo tín hiệu EGFR bằng một cơ chế
phản hồi âm tính.
Những lộ trình khác qua đó EGFR đã hoạt
hóa dẫn đến những hiệu ứng: kháng chết theo
lập trình, di trú và tăng sản của nó và yếu tố
mà nhiều tác nhân điều biến tạo tín hiệu có
liên quan đã được tìm thấy phản ứng chéo
giữa các lộ trình, cung cấp một vai trò trung
tâm phức tạp của EGFR, cho đến bây giờ,
trong sự chuyển dạng tế bào. Trong ung thư
phổi không tế bào nhỏ, sự tạo tín hiệu EGFR
gia tăng đạt được bằng bản sao các gen gia
tăng, và bằng những đột biến gây hoạt hóa bên

trong gen EGFR. Một biến thiên của EGFR đột
biến – bị mất vùng gắn kết ngoại bào – gọi là
EGFRvIII thường được tìm thấy trong những
tổn thương ác tính khác nhau, gồm khoảng
16% trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Do
mất vùng gắn kết ngoại bào, làm cho những
thụ thể không có khả năng gắn kết vào bất cứ
vùng nào nên thụ thể trở nên chủ đông một
cách cơ bản và hoàn toàn có khả năng hoạt
hóa xuôi dòng những tác nhân điều biến.

Tổng Quan
Thành viên khác của gia đình ErbB là Her2Neu (ErbB2) được biểu lộ quá mức khoảng 30%
trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Chưa có
điểm gắn kết (ligand) nào cho Her2-Neu được
phân lập, nhưng thụ thể là một thành phần nhị
trùng trung tâm cho những RTK khác của gia
đình ErbB. và kết quả còn bàn cải nhiều về
phương diện biểu lộ quá mức của Her2/Neu và
dự hậu của NSCLC.

BIỂU LỘ QUÁ MỨC CỦA NHỮNG THỤ
THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ
NHỮNG ĐIỂM GẮN KẾT KHÁC
(OVEREXPRESSION
OF
OTHER
GROWTH FACTOR RECEPTOR AND
LIGANDS)
Mức độ biểu lộ của chất sinh đột biến IGF-1

gia tăng trong phần lớn ung thư phổi tế bào nhỏ
(SCLC), dẫn đến một quai tự động tự kích thích
liên đới thụ thể IGF-1 thường đồng biểu lộ trong
loại bệnh ác tính này. Sự tạo tín hiệu IGF-1 tiến
hành qua sự gắn với những ligand (thường là
IGF-1, II) vào những RTK bề mặt tế bào.(IGF-1R
và IGF-IIR). Giống như đối với EGFR, Sự tạo tín
hiệu IGF-IR cũng xãy ra qua các lộ trình
Ras/Raf/ERK và PI3-kinase/AKT.
RTK-c-Kit và điểm gắn kết yếu tố tế bào gốc
(SCF) của nó: là một hệ thống thụ thể/gắn kết
khác, được điều hòa trên dòng (upstream) trong
hơn 80% các khối u SCLC. Một nghiên cứu về
biểu lộ c-Kit trong SCLC đã phân lập c-Kit như
một chất chỉ điểm cho sự sống còn gia tăng.
c-Met: là một RTK khác thường hay biểu lộ
quá mức trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Sự tạo
tín hiệu qua hệ thống thụ thể này đã được ghi
nhận phối hợp với sự tăng trưởng khối u và sự
di căn. Khác với hệ thống c-Kit/SCF, điểm gắn
kết c-Met yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF).

Những đột biến Ras gây hoạt hóa
(Activating Ras mutations)
Như đã trình bày những biệt hóa nội tế
bào-liên đới Ras, yếu tố trung gian tạo tín
hiệu, với một biểu hiện quá mức cao của

9

Tổng Quan
những đột biến trong gen K-Ras được phát
hiện trong hơn 30% NSCLC, nhưng hiếm hoi
trong SCLC. Protein Ras trở nên hoạt hóa, do
gắn kết của Guanine triphosphate (GTP), cho
phép truyền những tín hiệu kích thích tăng
trưởng vào trong nhân tế bào.
KRAS là thành viên gia đình RAS thuộc tiền
gen sinh ung bao gồm: KRAS, NRAS và HRAS ở
người; nó mã hóa protein G với vai trò chủ đạo
trong kiểm soát những lộ trình dẫn truyền tình
trạng tín hiệu (signal transduction pathways);
điều hòa tăng triển, biệt hóa và sống còn tế bào.
KRAS giữ vai trò chủ yếu truyền tín hiệu xuôi
dòng (downstream signal transduction).

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015
Sự khuyếch đại Myc (Amplification of
Myc)
Những thành viên của gia đình (tiền) gen
sinh ung c-myc, N-myc và L-myc được khuyếch
đại trong SCLC và NSCLC, đưa đến sự biểu lộ
quá mức của yếu tố sao mã Myc. Tuy nhiên,
sự phân bố của khuyếch đại Myc vào bệnh
sinh của ung thư phổi vẫn còn cần được làm
sáng tỏ them nữa.

ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)

1 (ASH1) trong ung thư phổi tế bào nhỏ đã thu

Những sự tái sắp xếp của thụ thể tyrosine
kinase ALK chung nhất dẫn đến sự hòa tan của
vùng kinase nội bào với đầu tận amino của vi
quản echinoderm phối hợp protein like 4
(Echinoderm Microtubule associated proteinLike 4 [EML-4]) xãy ra trong một tiểu nhóm UT
phổi. Sự tái sắp xếp xuất phát từ một sự nghịch
đảo ngắn trong NST 2p qua đó thành ra một biến
đổi thường xuyên nhất, intron 13 của EML-4 bị
chảy ra đến intron 19 của ALK. Nhiều biến đổi
của sự hòa tan EML-4 ALK đã được phân lập do
những chiều dài khác biệt của EML-4, phổ biến
nhất là exon 1-13 của EML-4 liên kết với exon 2029 của ALK. Gần đây hơn, những gen thành viên
khác nhau đã được phân lập trong một tiểu
nhóm của những tái sắp xếp ALK bao gồm KIF5B
(Kinesin family member 5b), TFG (TRK- fused
gene) và KLC-1 (kinesin ligh chain-1). Hoạt hóa
ALK liên kết với tăng triển và ức chế Apoptosis
qua trung gian của những lộ trình tạo tín hiệu
RAS/RAF/MAPK1; PI3K /AKT và JAK3- STAT 3.
Tái sắp xếp ALK phân lập trong khoảng 40%
NSCLC không chọn lọc. Ức chế ALK bằng TKI,
Isotinib, tạo nên đáp ứng mạnh mẽ, đề kháng
thuốc phát triển với chứng cứ của một đột biến
điểm thứ phát.

hút sự chú ý. ASH-1 bình thường biểu lộ trong

ROS1

những tế bào tiền thân thần kinh và hoàn toàn

Ros là một tiền gen sinh ung nằm trên NST
6q22 mã hóa thụ thể TK xuyên màng có đồng
tính chất với ALK trong vùng protein kinase của
nó. Hoạt hóa ROS1 dẫn đến tạo tín hiệu qua
những lộ trình PI3K/AKT/mTOR, STAT3 và
RAS/MAPK/ERK. Những tái sắp xếp ROS1 hình

Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và
những tổn thương ác tính khác, những đột biến
điểm gây hoạt hóa trong gen K-Ras dẫn đến sự
đề kháng với hoạt tính của GAP, do đó chặn lại
protein Ras trong tình trạng hoạt động một cách
chủ yếu, có khả năng tạo tín hiệu kích hoạt sự
tăng trưởng liên tục

Biểu lộ quá mức của các peptide thần kinh
(Overexpression of neuropeptides)
Sự biểu lộ gia tăng cao độ của những
peptide thần kinh khác nhau là một dấu hiệu
xác nhận của ung thư phổi tế bào nhỏ và
nhiều chỉ điểm này cũng được phát hiện trong
một số (chủ yếu là biệt hóa kém) những khối
ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Những peptide thần kinh biểu lộ một cách
cao độ trong ung thư phổi bao gồm
bradykinin, neuron specific erolase và 1-Dopa
decarboxylase. Gần đây, biểu lộ của yếu tố sao

chép nội tiết thần kinh Achaete-Scutehomolog

thiếu vắng trong cơ quan trưởng thành bình
thường, nhưng ASH-1 được tái hoạt hóa và
biểu lộ cao trong SCLC trong những khối u
phổi khác với kiểu hình thần kinh nội tiết.

10


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015
như thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn,
không bao giờ hút thuốc và thuộc chủng Á châu
giống như tái sắp xếp ALK. Thêm vào đó, có
chứng cứ lâm sàng sớm in vitro rằng UT phổi với
tái sắp xếp ROS1 cảm ứng với tác nhân ức chế
Kinase Crisotinib.

RET
Định vị trên nhiễm sắc thể 10q11.2 và mã
hóa một RTK liên quan trong phát triển mào
thần kinh. Hư hại RET đã được biết từ lâu giữ
một vai trò trong UT giáp dạng nhú và tủy.
Nhưng mãi cho tới gần đây hoạt hóa RET qua
sự tái sắp xếp nhiễm sắc thể đã được phân lập
một tỷ lệ nhỏ UT phổi. Tái sắp xếp của RET hình
như cũng phối hợp với ADC ở những người
chưa từng hút thuốc.

Sự nhắm đích trong liệu pháp thực nghiệm

của yếu tố tăng trưởng và gen sinh ung
trong ung thư phổi
Sự hiểu biết ngày càng nhiều về đặc tính
của những phân tử yếu tố tăng trưởng và
những gen sinh ung cho phép phát triển
phương pháp trị liệu mới nhắm đích khởi
động tiến trình tăng trưởng và lộ trình tạo
khối u. Một nghiên cứu tập trung vào phần
quan trọng trong những năm gần đây là sự
nhắm đích liệu pháp đối với EGFR trong ung
thư phổi không tế bào nhỏ. Có 2 chiến lược
chung để ức chế sự tạo tín hiệu qua EGFR.
Một là ngăn chận tại những vị trí của điểm
gắn kết (thường bằng những kháng thể đơn
dòng) và thứ hai là ức chế trực tiếp hoạt tính
của vùng tyrosine kinase nội tế bào. Đối với
cách thứ nhất, Cetuximab là kháng thể EGFR
đơn dòng được nhân tính hóa. Hai chất ức chế
RTK triển vọng lâm sàng là Erlotinib và
Gefetinib. Ngoài ra, trong ADC phổi người Á
châu, sự tái sắp xếp ALK được thấy trong
khoảng 7% bệnh nhân. Những khối u phổi
mang tái sắp xếp EML 4-ALK đáp ứng với TKI
đặc biệt có tên crisotinib.

Tổng Quan
SỰ TẠO TÍN HIỆU KHÁNG TĂNG
TRƯỞNG KHÁC THƯỜNG (Aberrant
anti-growth signaling)
Bên cạnh những gen sinh ung, những gen đè

nén u tác động nhằm phòng ngừa và kiểm soát
tăng trưởng tế bào thường thông qua một sự
điều hòa chặt chẽ của chu trình tế bào. Sự ngăn
trở hoàn toàn tác động ức chế khối u thường đòi
hỏi sự bất hoạt hóa của cả hai allele của gen ức
chế khối u trong tế bào ung thư. Sự bất hoạt hóa
kép này thường hay được hoàn tất qua một tiến
trình hai bước, có liên quan đến sự chuyển vị
nhiễm sắc thể hay sự xóa đưa đến mất tính dị
hợp tử, tiếp theo sau bằng một đột biến điểm bất
hoạt hóa của allele còn lại. Trong những tế bào
ung thư phổi, sự mất tính dị hợp tử của những
vùng nhiễm sắc thể phân biệt thường được phát
hiện và nhiều vùng như thế này che dấu những
gen mã hóa những tác nhân ức chế khối u trung
tâm được cho là có liên đới đến tiến trình bệnh
sinh học của ung thư.

Những đột biến TP53.
Gen p53 định vị bên trong nhiễm sắc thể 17
(17p13), thường bị đột biến hoặc tổn thương
trong ung thư phổi, đặc biệt trong SCLC và ung
thư tế bào vãy.
Men tế bào MDM2, như một phần tử gắn kết
p53, đóng vai trò quan trọng trong điều hòa xuôi
dòng của p53. Sự tương tác MDM2-p53 phát
sinh một quai phản hồi gãy vỡ và tổng hợp p53MDM2 bên trong tế bào.
P53 hoạt tính điều hòa sự sao chép một số
gen liên quan đến kiểm soát chu trình tế bào.
Hoạt hóa p53 cũng tạo nên sự chết theo lập trình

qua hoạt hóa một số tác nhân trung gian (bao
gồm Bax) và ức chế sự hình thành mạch máu
bằng hoạt hóa gen gây mã hóa yếu tố kháng sinh
mạch. Vai trò dự hậu của những đột biến p53
gợi y đột biến p53 dẫn đến một dự hậu xấu hơn
trong NSCLC.

11


Tổng Quan
RB và p16INK4a đột biến
Dòng thác tạo tín hiệu ức chế khối u trung
tâm là lộ trình p16INK4a / CDK-cyclin-D/RB. Gen
ức chế khối u nguyên bào võng mạc (RB) định ví
tại 13q14 mã hóa một yếu tố sao chép liên quan
đến sự điều hòa việc chuyển từ pha G1 sang S
trong chu trình tế bào. Hoạt tính gây ức chế khối
u của Rb lệ thuộc vào mức độ phosphoryl hóa
của nó. Trong tình trạng phosphoryl hóa thấp,
Rb gắn kết và ức chế hoạt tính của những phần
tử gắn kết khác nhau, bao gồm những thành
phần của gia đình E2F của các yếu tố sao mã.
Nhờ sự phosphoryl hóa của Rb, E2F được phóng
thích và hoạt hóa đưa đến sự sao chép của
những gen chịu trách nhiêm trong sự tiến triển
của chu trình tế bào từ G1 sang pha S. Kết quả là
Rb trong tình trạng phosphoryl hóa thấp, phục
vụ như một tác nhân ức chế khối u.

Sự tạo tín hiệu TGF-β lạc chỗ
Thụ thể yếu tố tăng trưởng gây chuyển dạng
β (TGF-β) cũng thường bị ảnh hưởng trong ung
thư phổi. Hiệu ứng của sự tạo tín hiệu bởi TGF-β
hầu như phối hợp với ức chế tăng trưởng trong
nhiều loại tế bào. Những hiệu ứng ức chế tăng
trưởng của sự tạo tín hiệu TGF-β phối hợp sự ức
chế biểu lộ và tập hợp của một số những cấu
phần cyclin/CDK chịu trách nhiệm cho sự hoạt
hóa Rb.

Mất nhiễm sắc thể 3p và những gen liên
quan
Bất thường nhiễm sắc thể thường gặp trong
ung thư phổi là sự mất những vùng bên trong
nhiễm sắc thể 3p. Sự mất tính dị hợp tử (LOH)
tại nhiễm sắc thể 3p đã được công bố trong 70100% các trường hợp ung thư phổi không tế bào
nhỏ và trong > 90% các trường hợp ung thư phổi
tế bào nhỏ.
Một số gen trong vùng này đã được gợi ý
như tác nhân giả định ức chế khối u: Sự mất gen
bộ ba histidine dễ gãy (fragile histidine triad FHIT) định vị tại vị trí 3p14.2 thường gặp trong
ung thư phổi.

12

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015
RASSFIA, gen ứng viên ức chế u khác, trú
trong NST 3p (vị trí 3.21). Gen này bị bất hoạt
trong hầu như tất cả các SCLC và hơn 60%

NSCLC.
Một số gen khác trú trong vùng thường bị
xóa của NST 3p, nhưng còn tồn tại cần được biết
về vai trò trong đè nén khối u.

Điều trị thực nghiệm: Tái dẫn nhập tác
nhân ức chế khối u
Do sự mất hoạt tính của một số những lộ
trình ức chế khối u là một đặc tính biệt lập của
ung thư phổi ở người, sự tái phơi bày của hoạt
tính ức chế khối u là một chiến lược lôi cuốn đối
với can thiệp trị liệu. Do đó, liệu pháp gen thay
thế qua phân bố gen ức chế đã bị mất đến khối u
cho những tế bào ung thư trở nên ngày càng lôi
cuốn nhà nghiên cứu. Hầu hết những báo cáo về
liệu pháp gen thay thế những tác nhân ức chế
khối u của ung thư phổi đều liên quan đến sự tái
phơi bày của gen TP53 trong ung thư phổi
không tế bào nhỏ mà một số những nghiên cứu
lâm sàng đã được đề xuất. Tuy vậy, giới hạn của
gen liệu pháp là sự phân bố kém cỏi những gen
có tính trị liệu đến những tế bào ung thư. Một
trở ngại lớn của việc sử dụng virus để phân bố
gen là sự phơi bày những đáp ứng miễn dịch
kháng lại virus từ bệnh nhân, dẫn đến sự sản
xuất những kháng thể kháng virus làm phá hủy
và giới hạn hiệu quả của những liệu pháp.
Những cỗ xe mới phân bố không phải virus
cũng đang được phát triển, có thể trong tương
lai, cung cấp một sự thay thế có tiềm năng đối

với liệu pháp gen.

CHẾT THEO LẬP TRÌNH TRONG UT
PHỔI
Chết theo lập trình là một hình thức chết tế
bào riêng biệt về hình thái và sinh hóa xãy ra
trong những điều kiện sinh lý và bệnh học khác
nhau. Nó được đặc trưng hóa bằng hoạt hóa một
sự kiện đặc biệt về những tiến trình phân tử tiếp
theo sau qua một số những thay đổi về hình thái
cũng như sự co lại của tế bào, sự cô đặc của chất


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015

Tổng Quan

nhiễm sắc và sự tan rã của tế bào thành những
mảnh nhỏ.

nghiệm lâm sàng nhưng vẫn chưa đủ để minh
chứng giá trị.

Chết theo lập trình của tế bào được hoạt hóa
bởi một gia đình men cystein protease nội tế bào
được gọi là những caspase. Chúng được tổng
hợp như những men zymogen và được hoạt hóa
bởi sự chẻ tách protein. Chúng được phân chia
thành 2 lớp khác biệt : những “caspase khởi
động” bao gồm những caspase P8, P9 và P10 và

những “caspase phản ứng lại kích thích” bao
gồm P3, P6 và P7. Những tác nhân hoạt hóa và
ức chế chịu ảnh hưởng bởi một số protein khác
gồm p53, RB, PTEN, Raf-ERK, PI3K-PKB và
Hsp70.

Một lớp thuốc mới ức chế PD-1, kích hoạt hệ
thống miễn dịch tấn công khối u và do đó được
sử dung điều tri ung thư: Nivolumab (Opdivo,
Bristol-Meyer Squibb), cũng nhắm đích thụ thể
PD-1 đã được công nhận tại Nhật bản tháng 7
năm 2014 và được FDA Hoa kỳ công nhận tháng
12 năm 2014 điều trị bệnh u hắc bào ác tính di
căn, bệnh non squamous NSCLC và bệnh HCC.

Survivin gia tăng trong hầu hết NSCLC và
đã chứng tỏ rằng thiếu vắng sự biểu lộ của nó có
thể phối hợp với dự hậu được cải thiện.
Một protein chết tế bào theo lập trình số 1
(programmed cell death-1), mang tên PD-1 và
CD279 được mã hóa bởi gen PDCD-1. PD-1 là
một thụ thể bề mặt tế bào, thuộc về một siêu gia
đình miễn dịch và được biểu lộ trên bề mặt tế
bào T và tiền tế bào B. PD-1 gắn kết với hai
ligand PD-L1 và PD-L2. PD-1 và ligand của nó
đóng vai trò quan trọng trong điều hòa dưới
dòng hệ thống miễn dịch thông qua sự hoạt hóa
những tế bào T, nó lần lượt làm giãm sự tự miễn
và khởi động sự tự dung nạp. 2 ligand là PD-L1
và PD-L2 là thành viên của gia đình B7 đồng

dâng-1(B7-H1), là một Protein ở người được mã
hóa bởi gen CD247. Protein PD-L1 được điều
hòa trên dòng trên những đại thực bào và tế bào
tua khi đáp ứng với điều trị lipopolysaccharide
(LPS) và yếu tố kích thích-khúm đại thực bào hạt
(GM-CSF).

Nhắm đích những lộ trình chết theo lập
trình
Điều trị với TNF đã được đảm trách. Tuy
nhiên, do những độc tính đã được công bố, tiềm
năng về một dược chất trị liệu như TNF thì hãy
còn bàn cải. Gần đây, những chất tạo kích thích
TRAIL đã được chứng minh qua những thử

Pembrolizumab
(Keytruda,
MK-3475,
Merck), nhắm đích thụ thể PD-1 được FDA công
nhận 09/2014 điều trị u hắc bào ác tính.
Pembrolizumab cũng được dung liệu pháp miễn
dịch kháng PD-1 chữa b ệnh NSCLC, bệnh HCC.
Những thuốc khác trong phát triển giai đạn
sớm nhắm đích thụ thể PD-1: Pidilizumab
(Bristol Myers Squibb), và MPDL (Roche).

SỰ TẠO SINH MẠCH (Angiogenesis)
Sự sinh mạch rất cần thiết cho chức năng của
tế bào cũng như sự sống còn của tất cả các mô,
do oxy và những chất dinh dưỡng được cung

cấp đến bằng đường mạch máu. Theo cách
tương tự, những khối u phải phát triển khả năng
sinh mạch để tiến triển. Khả năng này hình như
qua sự hoạt hóa những nút sinh mạch. Mổi khi
những nút sinh mạch của khối u được hoạt hóa,
nó trở nên có khả năng tăng trưởng. Nhiều yếu
tố tiền và kháng sinh mạch khác nhau đã được
phân lập. Những tín hiệu khởi động sự sinh
mạch được làm thí dụ bằng những yếu tố nôi mô
mạch máu/khả năng thấm qua mạch
(VEGF/VPF) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào
sợi acid và kiềm (FGF1/FGF2) mà tất cả chúng
gắn kết vào thụ thể tyrosine kinase xuyên màng
được biểu lộ qua những tế bào nội mô. VEGF
được ám chỉ như một tiền yếu tố quan trọng của
một dự hậu xấu của NSCLC

Yếu tố sinh mạch tạo nhắm đích
Sự sinh mạch có tính ức chế thông qua
những kháng sinh mạch và/hoặc những chất
nhắm đích mạch máu hợp lý, như những chiến

13


Tổng Quan
lược điều trị kháng ung thư mới. Đặc biệt, nhiều
quan tâm đã được tập trung vào những VEGF và
VEGFR đích. Những thử nghiệm lâm sàng gần
đây đã cho thấy rằng kháng thể kháng VEGF

Bevacizumab kết hợp với hóa trị tiêu chuẩn dòng
đầu trong ung thư phổi không tế bào nhỏ cung
cấp lợi ích sống còn có ý nghĩa về mặt lâm sàng
và thống kê với độc tính chấp nhận được. Thêm
vào đó, ngày càng có thêm những hợp chất có
tính kháng sinh mạch tác động trên nhiều đích:
Sunitinib, Rigorafenib, Ramucirumab.

TIỀM
NĂNG
SINH
ĐÔI
VÀ
TELOMERASE (Replicative potential and
telomerase)
Sau một số những chia cắt, những tế bào,
được xác định trước, sẽ đi vào tình trạng khủng
hoảng, một trạng thái có đặc điểm là một sự chết
tế bào lan rộng và những lệch lạc nhiễm sắc thể.
Hiện tượng này đã được gọi là định giờ phân
bào và là một phần của điều hòa một cách chặt
chẽ sự tăng trưởng tế bào bình thường. Ngược
lại, những tế bào ung thư nhân giống trong canh
cấy có tiềm năng không giới hạn về sự phân chia
tế bào liên tục và được coi như bất tử hóa.
Sự giải thích về mặt phân tử cho sự định giờ
phân bào nằm trong cấu trúc nhiễm sắc thể và cơ
chế của sự nhân đôi DNA hướng đến hình thành
những “chuỗi dẫn dắt” (leading) và “chuỗi theo
sau” (lagging) từ một chuỗi xoắn kép DNA. Do

sự tách đôi DNA chỉ có thể theo hướng 3' – 5' cho
nên chỉ có chuỗi dẫn dắt (leading strand) là được
tổng hợp liên tục trong khi chuỗi theo sau
(lagging strand) được tập hợp bằng những đoạn
DNA nhỏ hơn dẫn đến một khoảng trống ở tại
đầu cuối 5’ của chuỗi DNA mới tổng hợp, kết
quả là mất chất liệu nhiễm sắc trong mỗi chu
trình phân bào. Do hiện tượng rút ngắn liên tục
của DNA tại telomere theo sau sự phân chia tế
bào, mất sự duy trì telomere sau cùng dẫn đến
sự gãy vỡ nhiễm sắc thể và sự dính liền nhiễm
sắc thể giữa đầu cuối với đầu cuối được minh
họa bằng sự chết tế bào trọn khối. Để vượt qua
những giới hạn của sự rút ngắn telomere, những

14

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015
tế bào ung thư hoạt hóa một chương trình cho sự
duy trì telomere, hoạt hóa của một phức hợp
men telomerase, nhưng một tập hợp nhỏ của
những tế bào ung thư mất hoạt tính telomerase
và bị bất tử hóa bởi một tiến trình được biết như
là một sự kéo dài thay thế của telomere.

Sự duy trì telomere trong ung thư phổi
Men cốt lỏi telomerase bao gồm một tiểu đơn
vị RNA (hTERC) cung cấp một khuôn mẫu cho
sự tổng hợp telomeric DNA, được tạo thuận lợi
từ men sao mã ngược ở người (human

telomerase reverse transcriptase – hTERT). Một
số nghiên cứu đã minh chứng rằng hoạt tính
telomerase gia tăng và những mức độ gia tăng
của hTERT mRNA được tìm thấy chính trong
những bệnh nhân có khối u biệt hóa kém (như là
ung thư phổi tế bào nhỏ), bệnh tiến xa và có liên
quan đến tình trạng sống còn kém, gợi ý hoạt
tính telomerase là một dấu hiệu dự hậu quan
trọng đối với bệnh nhân ung thư phổi.

Liệu pháp nhắm đích của telomerase trong
UT phổi
Do vai trò trung tâm của telomerase trong sự
chuyển dạng của những tế bào ung thư ở phổi
và thiếu sự duy trì telomerase trong những mô
bình thường, ức chế hoạt tính của men này có vẽ
là một đích hấp dẫn can thiệp trị liệu.
Hợp chất GRN136L, một hợp chất ít
nucleotid gắn kết với tiểu nhóm hTERC của
telomerase, rất giống về cấu trúc, cho nên ức chế
reverse transcriptase bằng cách ức chế đường
vào của hTERT đến mẫu RNA của nó. GRN136L
vừa mới đã được ghi nhận là ức chế thành công
hoạt tính telomerase dẫn đến sự rút ngắn
telomere, sự giảm thiểu phát triển của những tế
bào ung thư tuyến in vitro và đề phòng hữu hiệu
sự di căn của khối u vào trong một kiểu hình
chuột dị giống.

SỰ XÂM LẤN MÔ VÀ SỰ DI CĂN (Tissue

invasion and metastasis)
Những tế bào khối u có thể tạo ra một số
men ly giải protein có thể bẽ gãy cấu trúc gồm


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015
chất
metaloproteinase
sườn
(matric
metaloproteinase- MMPs), collagenase, tác nhân
hoạt hóa urokinase plasminogen (uPA), plasmin,
cathepsin và những chất khác. MMPs đóng một
vai trò chức năng trong sự lan rộng di căn ung
thư phổi, những MMPs khác tác động đến tiến
trình xâm nhập và di căn, và một sự hiểu biết tốt
hơn về những quan hệ của MMPs đến sự xâm
nhập và sự điều hòa tăng trưởng của các khối u
nguyên phát và thứ phát có thể giúp thực hiện
đầy đủ những việc này như một đích trị liệu
kháng ung thư.

Những protease nhắm đích và tiến trình di
căn
Người ta cho rằng sự ức chế tiềm năng di
căn của một khối u bằng tương tác với sự bẽ gãy
protein ngoại bào có thể là một đích quan trọng,
đặc biệt trong quá trính phát triển sớm khối u.
Những thuốc nhắm đích MMPs đã được thử
nghiệm trong lâm sàng, nhưng có một chút hoặc

không có hoạt tính trong ung thư phổi. Sự ức chế
MMPs đã được tập trung một cách đặc biệt trên
MMPs 2 và 9 nhắm đích. Hiện nay, những ức
chế MMP mới như là CP-471, 358 đang được
đánh giá ở pha I và II nghiên cứu trong một số
những bệnh ác tính bao gồm ung thư phổi.

KẾT LUẬN
Những tiến bộ lớn tử nghiên cứu trong
những thập niên gần đây về sinh học phân đã
đưa đến hiểu biết khá thấu đáo tường tận những
lộ trình tín hiệu quan trọng và những trung gian
góp phần vào bệnh sinh ung thư phổi. Cũng mới
đây, liệu pháp đầu tiên nhắm đích trực tiếp
những lộ trình khởi động tăng trưởng được chấp
nhận để điều trị ung thư phổi và nhiều thuốc
khác cũng đang được nghiên cứu lâm sàng. Bên
cạnh đáp ứng lâm sang tích cực cho một số bệnh
nhân với những trị liệu mới, điều hiển nhiên là
phải hiểu biết thấu đáo cụ thể cơ chế cũng như
đích tác dụng của những thuốc mới này nhằm
mục đích thiết lập một chiến lược điều trị cá thể
hóa phù hợp: điều trị trúng đích cho bệnh nhân
ung thư phổi. Thụ đắc một cách xác thực những

Tổng Quan
kiến thức nhằm vào tính phức tạp của sinh học
ung thư phổi, ứng dụng một cách đứng đắn kiến
thức này trong sự phát triển những liệu pháp và
sự tối ưu hóa liệu pháp ung thư phổi là những

mục tiêu cho những năm đến.

TAI LIỆU THAM KHẢO
1.
2.

3.

4.

5.
6.
7.

8.

9.

10.
11.

12.

13.

14.

15.
16.
17.

18.

Adjei AA (2008) “K-ras as a target for lung cancer therapy. J.
Thoracic Oncol; 3 (6 suppl2); 1069 – 75.
Campbell L, Blackhall F., Thatcher N. (2010) “Gefitinib for the
treatment of non small cell lung cancer” Expert Opin
Pharmacother; 11; 1343 – 57.
Chen Z, Sasaki T, Tan X, et al. (2010) “Inhibition of ALK,
PI3K/MEK, and HSP90 in murine lung adenocarcinoma
induced by EML4-ALK fusion oncogene. Cancer Res; 70(23);
9827 – 36.
Choi YW, Choi JS, Zheng LT et al. (2007) “Comparative
genome hybridization array analysis and realtime PCR reveal
genomic alteration in squamous cell carcinoma of the lung.
Lung cancer; 55(1); 43 – 51.
Hanahan D, Weinberg RA (2011) “Hallmark of cancer: the
next generation” Cell 144 (5); 646 – 74.
Huynh Quyet Thang 2015 “Sinh học phân tử nền tảng trong
ung thư” Tạp chí ung thư học Viêt nam 2015; 1; 493 – 500.
K.M. Fong, Y. Sekido, A F Gazdar, J D Minna “Lung cancer 9:
Molecular Biology of lung cancer: clinical implication” Thorax
2003; 58; 892 – 900. Doi : 10.1136/thorax 58.10.892
Kendal J, Liu Q, et al (2007) “Oncogene cooperation and
coamplification of developmental transcription factor genes in
lung cancer. Proc Natl Acad Sci USA; 104 (42); 16663 – 8.
Kim YH, Kwei KA, Girard L, et al (2010) “Genomic and
functional analysis identifies CRKL as an oncogene amplified
in lung cancer. Oncogene; 29(10); 1421 – 30.
Klein F, Kotb WF, Petersen I, (2009) “Incidence of human

papilloma virus in lung cancer” Lung cancer; 65 (1); 13 – 18.
Larsen JE, Minna JD “Molecular Biology of Lung cancer:
Clinical Implications” Clin. Chest Med 32 (2011) 703 – 740.
Doi 10. 1016/j.ccm.2011.08.003
Lee W, Jiang Z, Liu J, et al (2010) “The mutation spectrum
revealed by paired genome sequences from a lung cancer
patient. Nature; 465(7297); 473 – 7.
Mackinnon AC, Kopazt J, and Sethi T (2008) “The molecular
and cellular biology of lung cancer: identifying novel
therapeutic strategies”. British Medical Bulletin; 95; 47 – 61.
Doi: 10. 1093/bmb/Idq023.
Mascaux C, Jannino N, Martin B et al. (2005) “The role of Ras
oncogene in survival of patients with lung cancer: a
systematicreviewof the literature with meta-analysis” Br J
Cancer; 92; 131 – 9.
Miller YE (2005) “Pathogenesis of lung cancer” Am J Respir
cell Mol Biol; Sept 2005;33(3); 216 – 223.
Poulxen TT, Poulxen HS, Pappot H (2008) “Molecular biology
of lung cancer” Textbook of Lung cancer 2nd Edition; 20 – 34.
Sato M, Shames DS, Gazdar AF et al. (2007) “A
translationalview of the molecular pathogenesis of lung
cancer” L. Thoracic Oncology; 4; 327 – 43.
Yano S, et al. (2006) “Current status and perspective of
angiogenesis and antivascular therapeutic strategy: non small
cell lung cancer” Int J Clin Oncol; 11; 73 – 81.

15