Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị 8 tuần bệnh nhi hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein barr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 4 * 2017

Nghiên cứu Y học

03 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 8 TUẦN
BỆNH NHI HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU CÓ NHIỄM EPSTEIN-BARR
VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
Lê Bích Liên*, Trần Cao Dung*, Nguyễn Minh Tuấn*, Nguyễn Thị Minh Tâm*, Phan Nguyễn Liên Anh*,
Trần Ngọc Kim Anh*, Lương Thị Xuân Khánh*, Cao Trần Thu Cúc*, Mã Phương Hạnh*, Lâm Thị Mỹ*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu mô tả loạt ca về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị miễn dịch hóa trị
liệu phác đồ HLH 2004 giai đoạn tấn công 8 tuần ở bệnh nhi Hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV (EBV-TBM)
tại Bệnh viện Nhi Đồng1.
Phương pháp nghiên cứu: Mô tả tiến cứu các bệnh nhi nhập viện từ tháng 2/2012 đến tháng 12/2016 được
chẩn đoán EBV-TBM thỏa tiêu chí chọn mẫu và tiêu chí loại trừ
Kết quả: Trong thời gian nghiên cứu, có 84 bệnh nhân thỏa các tiêu chí nghiên cứu. Tỉ lệ nữ/nam=1,33; tuổi
trung vị là 26,9 tháng, đỉnh cao từ 1-3 tuổi (57,2%); có 2 ca cơ địa bất thường miễn dịch. Các biểu hiện lâm sàng
thường gặp là sốt cao 100%, gan to 100%, lách to 86,9%, vàng da 34,5%. Cận lâm sàng: 70,2% giảm 2 trong 3
dòng tế bào máu ngoại biên, thường gặp nhất là giảm bạch cầu 81% (2.415/mm3), kế đến giảm tiểu cầu 72,6%
(62.000/ mm3); 98,8% tăng Ferritin (8.711 µg/l), 90,5% tăng Triglyceride (6,77mmol/l ), 97,6% có hình ảnh thực
bào máu; Tải lượng DNA-EBV trung bình 39,8 x 106 ± 11.8 x 106copies/ml, trong đó DNA- EBV> 106 chiếm
59,5%. Về điều trị, 98,8% sử dụng Dexamethasone, 83% IVIG, 76% Etoposide và 52% Cyclosporin; có 10 ca
(11,9%) điều trị phối hợp thêm Rituximab. Kết quả sau 8 tuần: tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 45,2%, đáp ứng một phần
29,8% và tử vong 25%.
Kết luận: HCTBM có kèm nhiễm EBV là một rối loạn nặng, đe dọa tử vong cao. Các biểu hiện lâm sàng và
xét nghiệm thường gặp tương tự như tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM. Nhờ cải thiện trong chẩn đoán và điều trị
hiện nay tỉ lệ tử vong sau 8 tuần bệnh nhân EBV-TBM tại BVNĐ1 là 25% giảm so với trước.
Từ khóa: Hội chứng thực bào máu; nhiễm EBV

ABSTRACT

CHARACTERISTICS OF SIGNS, SYMPTOMS, LABORATORY TESTS AND TREATMENT RESULTS OF
PATIENTS WITH EPSTEIN-BARR VIRUS ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS
SYNDROME AT THE CHILDREN `S HOSPITAL 1 HO CHI MINH CITY
Le Bich Lien, Tran Cao Dung Nguyen Minh Tuan, Nguyen Thi Minh Tam, Phan Nguyen Lien Anh,
Tran Ngoc Kim Anh, Luong Thi Xuan Khanh, Cao Tran Thu Cuc, Ma Phuong Hanh, Lam Thi My
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 21 - No 4 - 2017:
Objective: To describe the characteristics of signs and symptoms, laboratory results and initial treatment of
HLH 2004 protocol in patients with Epstein-Barr virus associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
syndrome at the Children’s hospital 1.
Methods: Prospective descriptive study of patients was diagnosed EBV-HLH fullfied inclusion and exclusion
criteria from February 2012 to December 2016.
Results: There were 84 patients admitted. The ratio female/male =1.33, median age 26.9 months, peaked at
* Bệnh viện Nhi Đồng 1
Tác giả liên lạc: ThS.BS Lê Bích Liên,

ĐT: 0903741455

Email:

1-3 years-old; 2 patients suffered from immunodeficiency diseases. The most common clinical symtoms were high
fever 100%, hepatomegaly 100%, splenomegaly 86.9%, jaundice 34.5%. The features of laboratory results were:
70,2% 2 or 3 peripheral blood cell lineages decreased, neutropenia 81% (2,415/mm3), thrompocytopenia 72.6%

Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017

31


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017

(62,000/ mm3); hyperferritinemia 98.8% (8,711 µg/l), hypertriglyceridemia 90.5% (6.77mmol/l ), 97.6%
hemophagocytosis on bone marrow aspiration; Average DNA-EBV load was 39.8 x 106 ± 11.8 x 106copies ml,
with DNA-EBV> 106 accounting for 59.5%. Treatment concluded Dexamethasone 99%, IVIG 83%, Etoposide
76% and Cyclosporin A 52%; There were 10 severe cases (11.9%) treated by a combination of Rituximab and
chemotherapy. The results of 8 week- initial treatment were: completed response rate 45.2%, partial response
29.8% and mortality rate 25%.
Conclusions: EBV-HLH is a serious disorder with high mortality. The common clinical and laboratory
findings are similar to the diagnostic criteria of HLH. Due to improvement in diagnosis and treatment, the EBVHLH mortality rate decreased to 25%.
Keywords: hemophagocytic lymphohistiocytosis, Epstein Barr virus
Xác định giá trị trung bình các xét nghiệm trước
ĐẶT VẤN ĐỀ
khi điều trị.
Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là rối loạn ít
Mô tả điều trị và kết quả điều trị sau 8 tuần: tử
gặp nhưng thường có diễn tiến nhanh và tử vong cao.
vong, đáp ứng một phần, đáp ứng hoàn toàn.
HCTBM thường được biểu hiện bởi các dấu hiệu như
sốt cao kéo dài không đáp ứng kháng sinh, gan lách to,
giảm các dòng tế bào máu, tăng ferritin, tăng
triglyceride, giảm fibrinogen và có hiện tượng thực
bào máu ở tủy xương, hệ võng nội mô(4). Bệnh cảnh
HCTBM nặng tương tự nhiễm trùng huyết hay các
bệnh lý tổn thương đa cơ quan nên khó khăn cho bác
sĩ trong việc chẩn đoán và quyết định điều trị. Bệnh có
thể do đột biến gene hoặc liên quan đến một số yếu tố
như nhiễm trùng, bệnh miễn dịch hay ác tính. Tương
tự như báo cáo của các nước Châu Á khác(7,9,10), các
nghiên cứu trước đây tại Việt nam cho thấy có nhiều

tác nhân liên quan HCTBM, trong đó nhiễm Epstein –
Barr virus (EBV) chiếm tỉ lệ đa số (57%)(14,15,16), có
bệnh cảnh nặng, tử vong cao(13,17). Nhóm Nghiên cứu
bệnh lý Mô Bào giới thiệu phác đồ hóa trị liệu HLH2004(4) và báo cáo có hiệu quả với nhóm bệnh nhân
HCTBM có nhiễm EBV (EBV-TBM). Hiện tại Việt
Nam chưa có nhiều nghiên cứu thực hiện trên nhóm
bệnh nhân này nên chúng tôi thực hiện nhằm bước
đầu mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của
bệnh nhi EBV-TBM cũng như kết quả điều trị tấn
công 8 tuần theo phác đồ HLH-2004 tại bệnh viện Nhi
Đồng 1.

Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu tổng quát
Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng
bệnh nhi EBV-TBM và kết quả điều trị miễn dịch hóa
trị liệu theo phác đồ HLH-04 giai đoạn tấn công 8 tuần
tại Bệnh viện Nhi Đồng 1.

Mục tiêu chuyên biệt
Xác định các đặc điểm dịch tễ học.
Xác định tỉ lệ các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng
trước khi điều trị của bệnh nhi EBV-TBM.

32

ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Thiết kế nghiên cứu
Mô tả tiến cứu loạt ca.

Đối tượng nghiên cứu
Dân số mục tiêu
BN dưới 16 tuổi bị HCTBM nhập BVNĐ1 lần
đầu được chẩn đoán EBV-TBM.

Dân số chọn mẫu
Tất cả BN dưới 16 tuổi chẩn đoán EBV-TBM
nhập viện BVNĐ1 từ tháng 2/2012 đến tháng
12/2016.
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Được chẩn đoán HCTBM khi có đủ 5 trong 6 tiêu
chuẩn sau theo Hội Mô bào thế giới 2004:
Sốt cao ≥ 38,5oC kéo dài trên 7 ngày,
Lách to,
Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên: Hb <
9 g/dl, bạch cầu hạt <1.000/mm3, tiểu cầu <
100.000/mm3,
Triglyceride ≥ 3 mmol/l hoặc fibrinogen ≤
1,5g/l,
Ferritin ≥ 500 μg/l,
Có hiện tượng thực bào ở tủy, hạch, gan, lách,
VÀ không xác định bệnh lý miễn dịch hay ác tính
phối hợp.
Nhiễm EBV: dựa vào khảo sát tải lượng EBV
DNA trong huyết tương bằng RT-PCR.
Tiêu chí loại trừ
HCTBM liên quan đến bệnh lý ác tính
(Lymphoma, Langerhans cell histiocytosis, Bạch cầu
cấp,..).

Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 4 * 2017
HCTBM liên quan đến bệnh lý miễn dịch (SLE,
JIA...).
Bệnh nhân được xác định các tác nhân nhiễm
trùng sốt rét, lao, thương hàn.
Thân nhân bệnh nhân không đồng ý nghiên
cứu.

Giới tính
Nơi cư ngụ

Định nghĩa biến số
Biến số kết cuộc điều trị có 3 nhóm: là nhóm đáp
ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, nhóm đáp ứng không hoàn
toàn và nhóm tử vong theo định nghĩa của Hội Mô
bào thế giới(4).

Phương pháp hóa miễn dịch tấn công 8 tuần
theo phác đồ HLH-2004
Immunoglobulin (IVIG): liều 0,5g/kg/truyền tĩnh
mạch mỗi 4 tuần.
Dexamethasone: 10mg/m2/ngày trong 2 tuần
đầu, sau đó giảm liều 50% mỗi 2 tuần cho đủ 8
tuần. Từ tuần 9-40, liều 10mg/m2/3 ngày mỗi 2
tuần.
Cyclosporin (CSA): khởi đầu 6mg/kg/ngày uống
chia 2 lần, theo dõi chức năng thận và định lượng

nồng độ Cyclosporine máu sau mỗi 2 tuần. Duy trì
nồng độ Cyclosporine máu ≥ 200μg/L.
Etoposide (VP6): 150mg/m2 truyền tĩnh mạch 2
lần trong tuần 1 và 2, từ tuần 3 đến tuần 8 truyền 1 lần
trong mỗi tuần, từ tuần 9-40 truyền 1 lần trong mỗi 2
tuần.

Phương pháp chọn mẫu, thu thập và xử lý số
liệu
Phương pháp chọn mẫu
Lấy trọn tất cả ca thoả tiêu chuẩn chọn mẫu và
tiêu chí loại trừ.

Thu thập và xử lý số liệu:
Thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án theo bệnh án
mẫu, xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê SPSS
23.0.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm dịch tễ bệnh nhi EBV-TBM
Trong thời gian từ tháng 2/2012 đến tháng
12/2016 có 84 bệnh nhi được chẩn đoán EBV-TBM
thỏa điều kiện được đưa vào nghiên cứu.
Bảng 1: Đặc điểm dịch tễ bệnh nhi EBV-TBM (tuổi –
giới – nơi cư ngụ)
Đặc điểm
Tuổi
<1 tuổi

Số ca (%)

27 (3 -168)*
9 (10,7)

Nghiên cứu Y học
Đặc điểm
1-3 tuổi
3-5 tuổi
> 5 tuổi
Nữ /Nam
TP.HCM
Tỉnh
Campuchia

Số ca (%)
48 (57,1)
13 (15,5)
14 (16,7)
48/36 (57,1;42,9)
11 (13,1)
71 (84,5)
2(2,4)

* Giá trị trung vị

Nhận xét : Bệnh nhi EBV-TBM có tuổi trung vị là
27 tháng (3 - 168 tháng), 10,7% bệnh nhân <12 tháng,
57,2 % bệnh nhân trong độ từ 1-3 tuổi, 15,5% từ 3-5
tuổi và 16,7% >5 tuổi. Giới nữ chiếm ưu thế (48/36;
1,33). Tám mươi lăm phần trăm bệnh nhi đến từ các
tỉnh và có 2 bệnh nhi là người Campuchia.

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước khi
điều trị
Bảng 2: Đặc điểm nhập viện
Đặc điểm
Thời gian từ khi phát bệnh đến khi nhập viện
Thời gian từ khi nhập viện đến khi chẩn đoán
Thời gian từ khi chẩn đoán đến khi điều trị
Thời gian nằm viện

Trung vị
(KTC 95%)
10 (2-60)
2 (0-38)
0 (0-12)
22 (2-218)

Nhận xét: Thời gian từ khi phát bệnh đến khi
nhập viện có trung vị là 10 ngày (2-60). Sau khi
nhập viện thời gian chẩn đoán trung vị là 2 ngày (038) và ngay khi chẩn đoán phần lớn bệnh nhân
được chỉ định hóa miễn dịch trị liệu với trung vị là
0 ngày (0-38), trung bình là 1,2 ±2,36 ngày. Thời
gian nằm viện lần đầu là 22 ngày (2-218).
Bảng 3: Đặc điểm lâm sàng trước điều trị
Đặc điểm
Sốt
Phát ban
Vàng da
Gan to
Lách to

Xuất huyết
Triệu chứng thần kinh
Phù

Số ca (%)
84 (100)
7 (8,3)
29 (34,5)
84 (100)
73 (86,9)
15 (17,9)
6 (7,1)
6 (7,1)

Nhận xét: Trong tuần đầu nhập viện tất cả bệnh
nhi đều có biểu hiện sốt với đặc điểm sốt cao kéo
dài 100% (84/84). Các biểu hiện thường gặp là lách
to 86,9% (73/84), gan to 100% (84/84), vàng da
34,5% (29/84). Các triệu chứng khác ít gặp hơn
xuất huyết 17,9% (15/84) thường là xuất huyết da,
chảy máu niêm mạc mũi, miệng, xuất huyêt tiêu
hóa, phát ban 8,3% (7/84). Triệu chứng thần kinh

Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017

33


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017

7,1% (6/84) có thể xuất hiện sau nhập viện hoặc
Bảng 4: Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị

muộn hơn trong thời gian điều trị 8 tuần.

Cận lâm sàng
Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu
Bạch cầu/ mm3
Bạch cầu < 5000/mm3; < 1500/mm3
Bạch cầu hạt/ mm3
Bạch cầu hạt < 1000/mm3; < 500/mm3
Hb (g/dL)
Hb <9 g/dL
Tiểu cầu/ mm3
Tiểu cầu ≤100.000/mm3
Fibrinogen (g/L) (n=82)
Fibrinogen <1,5 g/L
APTT kéo dài *
Frritine (µg/l)
Ferrintin máu ≥ 500 µg/l
Triglycerid (mmol/l)
Triglycerid ≥ 3mmol/l
ALT(UI)
AST(UI)
Bilirubin trực tiếp/ gián tiếp (μmol/L )
Albumine/máu (g/l)
LDH (U/L)
CRP /máu (mg/L)

Hình ảnh TBM (+)/ tủy xương
Mật độ tủy trung bình/ giảm nhẹ/ nghèo
Tải lượng EBV-DNA trung bình (copies/ml)
EBV ≤ 104 copies/ml
EBV 104 – 106 copies/ml
EBV >106 copies/ml
Siêu âm bụng (n=57)Gan lách to/ Dày thành túi mật/ Tràn dịch màng bụng
Xquang phổi (n=61)Tràn dịch màng phổi / Viêm phổi
Bất thường CT Scan / MRI não (n=8)
Nhiễm trùng đi kèm Cấy máu (+)
DNA -CMV> 500 copies/ml

Trung vị (KTC 95%) - Số ca (%)
59 (70,2%)
2.415 (1.760 – 3.210)
68 (81%); 26/84 (31,0%)
625 (470 – 790)
60 (71,5%) ; 35 (41,7%)
8,75 (8,4 – 9,6)
46 (54,8%)
62.000 (50.525 – 76.962)
61 (72,6%)
1,5 (1,31 – 1,89)
48 (58,5%)
10/82 (12,2%)
8.711,5 (6.709 – 12.100,7)
83 (98,8%)
6,77 (5,70 – 7,69)
76 (90,5%)
193,27 (140,3 – 263)

440,6 (308,8 – 551,8)
13,22 (7,12 – 30,06) / 12,81 (9,03 – 20,85)
2,78 (2,68 – 2,94)
1.914 (1.412 – 2.316,7)
17,6 (12,4 – 34,18)
82 (97,6%)
33 (39,3%)/ 36 (42,9%) / 15 (17,8%)
39,8 x 106 ± 11.8 x106 (17,9 x106 – 70,2 x 106)
11 (13,1%)
23 (27,4%)
50 (59,5%)
42 (73,7%) / 17 (29,8%) / 14 (24,6%)
11 (18,0%) / 16 (26,2%)
4 (50%)
6 (7,1%)
13 (15,5%)

*APPT kéo dài khi >1,5 lần so với chứng

Nhận xét: Có 70,2% bệnh nhân giảm 2 trong 3
dòng tế bào máu ngoại biên, trong đó 81% có giảm
bạch cầu 2.415/mm3 (1.760 – 3.210), 31% giảm
nặng <1.500/mm3, 71,5% giảm bạch cầu hạt
625/mm3(470 – 790), 41,7% giảm nặng<500/mm3,
54,8% có giảm Hb 8,75g/dL(8,4 – 9,6), 72,6%
giảm tiểu cầu 62.000/mm3(50.525,41 – 76.961,89).
Xét nghiệm sinh hóa: 95,2% có tăng Ferritin
8.711,5 μg/l (6.709 – 12.100), 90,5% tăng
Triglyceride 6,77 mmol/L (5,70 – 7,69), tăng LDH
1.914 UI/L(1.412 – 2.316,7). Xét nghiệm đông

máu: 58,5% có giảm Fibrinogen 1,5g/l (1,31 –
1,89) và 12,2% có aPTT kéo dài. Xét nghiệm tủy

34

xương lần đầu 97,6% có hình ảnh thực bào máu
(+), đa số mật độ tủy trung bình hoặc giảm sản nhẹ,
tủy giảm sản nặng 17,8%. Hình ảnh thất thoát huyết
tương biểu hiện bằng tràn dịch màng phổi trên Xquang phổi hoặc tràn dịch màng bụng trên siêu âm
bụng chiếm 18% và 24,6%; 4/8 bệnh nhân MRI,
CT scan não có ghi nhận bất thường. Tại thời điểm
chẩn đoán xác định, tải lượng EBV tăng cao với
trung bình là 39,8 x 106 ± 11,8 x106 copies/ml (17,9
x106 – 70,2 x 106), trong đó 59,5% số copies DNAEBV >106, chỉ 13,1% tải lượng EBV < 104. Một số
có nhiễm trùng khác đi kèm gồm: nhiễm trùng
huyết 6 ca (2 ca nhiễm Acinetobater, 2 ca

Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 4 * 2017
Pseudomonas aegurinosa, 1 ca Staphylococcus
coagulase negative, 1 ca Chlamydia pneumonia),
13 ca (15,5%) PCR- CMV (+).

Đặc điểm điều trị
Bảng 5: Tỉ lệ bệnh nhân được điều trị hỗ trợ trước
hóa miễn dịch và chỉ định các thuốc hóa miễn dịch
Đặc điểm
Máu và các sản phẩm của máu

Hồng cầu lắng / Tiểu cầu đậm đặc
Huyết tương tươi đông lạnh hoặc kết tủa lạnh
Chỉ định kháng sinh/ Điều trị phối hợp≥2 loại
IVIG
DEXA
CSA
ETOPOSIDE
Methotrexate
Rituximab

Số ca (%)
32 (38,1%) /
14 (16,7%)
25 (29,8%)
84 (100%) / 77
(91,7%)
70 (83,3%)
83 (98,8%)
44 (52,4%)
64 (76,2%)
9 (10,7%)
10 (11,9%)

Nhận xét: Về điều trị, 100% bệnh nhân được
dùng kháng sinh sau khi nhập viện, trong đó phối hợp
2 kháng sinh trở lên chiếm 91,7%. Tỉ lệ truyền
HCL,TCĐĐ, HHTĐL hoặc KTL lần lượt là 38,1%,
16,7% và 29,8%. Chỉ định điều trị miễn dịch ở hầu hết
bệnh nhân gồm Dexamethasone (98,8%) và IVIG
(83,3%); có 76,2% và 52,4% bệnh nhân được điều trị

Etoposide và CSA; 9 ca (10,7%) dùng Methotrexate
uống vì có biểu hiện thần kinh, hay bất thường hình
ảnh trên CTscan, MRI sọ não.
Bảng 6: Kết quả điều trị sau 8 tuần
Kết quả điều trị
Đáp ứng hoàn toàn
Đáp ứng một phần
Tử vong
Tử vong sớm trong 2 tuần đầu

Số ca (%)
38 (45,2)
25 (29,8)
21 (25)
12 (14,3)

Nhận xét: Sau 8 tuần điều trị hỗ trợ và các thuốc
hóa miễn dịch ghi nhận tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn chiếm
45,2% (38/84), đáp ứng một phần 29,8% (25/84) và tỉ
lệ tử vong là 25% (21/84), trong đó tử vong sớm trong
vòng 2 tuần nhập viện chiếm 14,3% (12/84).

BÀN LUẬN
Đặc điểm dịch tễ bệnh nhân EBV-TBM
Đặc điểm dịch tễ học hiện nay của EBV-TBM
vẫn chưa rõ. Các nghiên cứu cho thấy bệnh thường
gặp hơn ở trẻ nhỏ và thanh thiếu niên các nước châu
Á(7,9). Trong nghiên cứu chúng tôi tuổi trung vị mắc
EBV-TBM là 26,9 tháng (3-168 tháng), tuổi nhỏ nhất
là 3 tháng, đỉnh cao từ 1-3 tuổi (57,2%), chỉ 10,7% và

16,7% thuộc nhóm <1 tuổi hoặc >5 tuổi. Điều này phù

Nghiên cứu Y học

hợp với Henter và một số tác giả khác(3,9), tác nhân liên
quan đến HCTBM khác nhau ở các nhóm tuổi khác
nhau, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm ưu thế
ở nhóm tuổi <15. Nghiên cứu các tác giả khác cũng
tương tự, theo Lâm Thị Mỹ(13), tuổi phát bệnh EBVTBM trung bình dưới 40 tháng tuổi (10/13, 76%),
dưới 24 tháng chiếm 46% (6/13), Phạm Thị Hoài(17)
tại BV Nhi Trung Ương, EBV-TBM ở trẻ <24 tháng
chiếm 89,8%, trẻ <12 tháng chiếm tỉ lệ khá cao
(39,8%). Tại Nhật bản, Trung Quốc, EBV-TBM xảy
ra đỉnh cao từ 1-2 tuổi, tuổi trung bình là 4,16 tuổi(7,10).
Nhìn chung đa số các nghiên cứu cho thấy EBV-TBM
khởi phát ở chủ yếu trẻ nhỏ từ 1 đến 5 tuổi, là lứa tuổi
dễ mắc các bệnh nhiễm trùng do chưa hoàn chỉnh hệ
miễn dịch.Về bệnh nền, ngoài lâm sàng chúng tôi tầm
soát cơ địa suy giảm miễn dịch bẩm sinh bằng đo
nồng độ các kháng thể IgG, IgM, IgA, IgE tất cả bệnh
nhân. Có 1 ca được chẩn đoán SCID (Servere
combined immune Deficiency) do giảm nồng độ các
kháng thể và dòng chảy tế bào (flowcytometry) dạng
T- B- NK+; 1 ca hội chứng Chediak- Higashi có lâm
sàng điển hình (giảm sắc tố từng mảng ở da và tóc),
bào tương bạch cầu đa nhân trung tính hiện diện các
hạt bất thường, đồng thời tiền căn gia đình có quan hệ
cận huyết thống.
Về giới, chúng tôi ghi nhận nữ gặp nhiều hơn nam
(tỉ lệ 1,33), tương tự ở Nhật tỉ lệ nam/nữ là 0,640,94(7,9) trong khi ở nghiên cứu ở Trung Quốc(10) và

Phạm Thị Hoài(17) cho thấy nam thường gặp hơn nữ (tỉ
lệ nam/nữ 1,5 và 1,7). Sự khác biệt về giới ở các nơi
nghiên cứu khác nhau chưa giải thích được. Về địa chỉ
cư ngụ, 84,5% bệnh nhân chúng tôi đến từ các tỉnh do
đa số bệnh nặng được BV tuyến trước chuyển đến.
Phân tích yếu tố thời gian cho thấy: thời gian chẩn
đoán là 2 ngày (0-38 ngày), thời gian trung vị quyết
định điều trị các thuốc miễn dịch hóa trị liệu là 0 ngày
(0-12), trung bình 1,2 ± 2,36 ngày. So với trước đây
thời gian chẩn đoán trung bình của chúng tôi là 14
ngày(14), tại BV Nhi Trung Ương năm 2013 là 6,3± 4,8
ngày(17), như vậy gần đây các Bác sĩ tại BV chúng tôi
đã nhạy hơn chẩn đoán và điều trị bệnh nhân
HCTBM. Đây là một trong những yếu tố quan trọng
góp phần cải thiện tỉ lệ tử vong. Tuy nhiên phân tích
thời gian từ khi phát bệnh đến khi nhập viện vẫn còn
dài trung bình 10 ngày (có ca kéo dài 60 ngày) cho
thấy bệnh nhi mắc HCTBM vẫn chưa được phát hiện
kịp thời do đó cần tăng cường huấn luyện cho bác sĩ
tuyến cơ sở hơn nữa để góp phần phát hiện kịp thời,
cải thiện tiên lượng.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017

35


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh
nhân EBV-TBM
Trong nghiên cứu chúng tôi, đa số bệnh nhân
nhập viện với các triệu chứng sốt cao (100%), gan to
(100%), lách to (86,9%) tương tự như các tác giả khác
trong và ngoài nước(10,12,13,17). Gan to tuy không phải là
một tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM nhưng gặp ở tất cả
bệnh nhi. Những triệu chứng khác như xuất huyết
(17%), phát ban (8,3%), phù (7,1%) chúng tôi ít gặp
hơn so với tác giả ở Bệnh viện Nhi Trung ương (xuất
huyết 45%, phát ban 25%,) và Jin.YK(10) (phát ban
35,3%, phù 14,1%). Về cận lâm sàng, các thay đổi
thường gặp như giảm các dòng tế bào máu ngoại biên,
tăng Ferritine, tăng Triglyceride, giảm Fibrinogen,
hình ảnh thực bào máu trong tủy xương, hạch, gan,
lách là những dấu hiệu được dùng như tiêu chuẩn
chẩn đoán HCTBM(4) cũng phổ biến trong nghiên cứu
chúng tôi. Khoảng 2/3 bệnh nhân giảm 2 trong 3 dòng
tế bào máu ngoại biên, trong đó thường gặp nhất là
giảm bạch cầu (81%, 2.415/mm3), kế đến là giảm tiểu
cầu (72,6%, 62.000/mm3) và bạch cầu hạt (71,4%,
625/mm3) tương tự nghiên cứu của Phạm Thị Hoài(16)
và JinYK(10). Ngoài ra, khoảng 1/3 bệnh nhân chúng
tôi có rối loạn nặng về huyết học biểu hiện giảm nặng
dòng bạch cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu, do đó trong
điều trị cần quan tâm phòng ngừa nhiễm trùng, nguy
cơ xuất huyết cho người bệnh. Xét nghiệm Ferritin độ
nhạy cao trong chẩn đoán đồng thời có giá trị tiên
lượng bệnh. Tỉ lệ tăng Ferritin là 95,2% (8.711,5 μg/l);

Ferritin > 10.000 μg/l là mức tiên lượng nặng chiếm
40% chứng tỏ bệnh nhi EBV-TBM trong nghiên cứu
có phản ứng viêm mạnh và dấu hiệu nặng. Nghiên cứu
của Phạm Thị Hoài(17) cho thấy Ferritin tăng rất cao
(25.302 ± 36.328 μg/l) đi cùng với bệnh cảnh lâm
sàng nặng, tử vong cao. Tỉ lệ tăng Triglyceride trong
nghiên cứu chúng tôi cũng phù hợp với nghiên cứu
trước đây tại BVNĐ1(13) trong khi các tác giả khác ít
gặp hơn(10,17). Hình ảnh thực bào máu ở tủy hoặc hệ
võng nội mô không là tiêu chuẩn bắt buộc chẩn đoán
HCTBM vì có thể xuất hiện muộn, tuy nhiên có
97,6% bệnh nhân có hình ảnh thực bào máu ở tủy
xương lần chọc tủy đầu (trừ 2 ca phát hiện qua sinh
thiết hạch); đa số là mật độ tủy trung bình hoặc giảm
sản nhẹ (82,2%) một lần nữa cho thấy khả năng phát
hiện bệnh kịp thời so với trước đây và những nơi
khác(16,17).
Tổn thương hệ thần kinh trung ương, rối loạn
chức năng gan, rối loạn đông máu là những tổn
thương cơ quan thường gặp trong EBV-TBM
nặng(5,7,8,10). Trong nghiên cứu chúng tôi, triệu

36

chứng thần kinh (co giật, co gồng, hôn mê, thất
điều, rung chi) ít gặp (6/84,7,1%), chỉ 4/8 bệnh
nhân có hình ảnh bất thường trên CT scan não hoặc
MRI não trước khi điều trị hóa miễn dịch, 7/7 bệnh
nhân có tổn thương não trên CT scan hoặc MRI não
trong 8 tuần đầu theo dõi. Điều này khác với tác giả

Yin JK(10) ở Trung Quốc tỉ lệ biểu hiện thần kinh là
46,1% và bất thường não trên chẩn đoán hình ảnh
khoảng 41% (15/36); ở Bệnh viện Nhi Trung
ương(17) biểu hiện thần kinh chiếm 29,5%, lý do
như tác giả Phạm Thị Hoài ghi nhận là do nhiều
bệnh nhân nhập viện trễ nên có biểu hiện bệnh
nặng. Bệnh nhân có tổn thương gan với biểu hiện
gan to (100%, có những ca gan to 6-7 cm dưới bờ
sườn), vàng da (34,5%), tăng Bilirubin toàn phần
gấp 10 lần, tăng cao men gan AST, ALT(193,27;
440,6U/l), giảm Albumin 2,78g/dl. Tình trạng sau
khi nhập viện tuy lâm sàng xuất huyết không nhiều
(17,9%) nhưng xét nghiệm một số có rối loạn đông
máu nặng cho thấy cần theo dõi sát nguy cơ xuất
huyết.
Về tải lượng DNA-EBV, trong nghiên cứu bệnh
nhi có tải lượng DNA-EBV trung bình là 39,81 x 106
± 11,78 x106 copies/ml huyết thanh phù hợp với
nghiên cứu của các tác giả khác như Cao Trần Thu
Cúc (1,0 x 107 copies/ml), Lâm Thị Mỹ (6,9
x107copies /ml)(1,13) và cao hơn so với nghiên cứu của
Phạm Thị Hoài (4,11 x 106± 1,91 x 106) (17) và các tác
giả Nhật Bản như Kogawa(12) (1,4 x 106 copies/ml),
Kimura H(11) (3,0 x 103/ml). Theo Imashuku cũng như
nhiều tác giả khác, tải lượng EBV là một trong những
yếu tố đánh giá mức độ nặng của bệnh để quyết định
điều trị, theo dõi đáp ứng và góp phần tiên lượng
bệnh(7,8,11,6). Như vậy phối hợp với các biểu hiện khác
như nhập viện trễ, Ferritin tăng rất cao, tổn thương
nhiều cơ quan cho thấy hầu hết bệnh nhân EBV-TBM

cần được điều trị hóa trị liệu để cải thiện tử vong.

Đặc điểm điều trị và kết quả đạt được sau giai
đoạn tấn công 8 tuần
Trong thời gian chờ chẩn đoán xác định 100%
bệnh nhân được điều trị kháng sinh và phần lớn
(81,7%) nhiều kháng sinh phối hợp vì nhập viện
trong bệnh cảnh nặng. Gần 1/3 bệnh nhân phải bù
HCL và gần 1/2 (46,5%) bệnh nhân phải sử dụng
các chế phẩm máu để điều trị rối loạn đông máu
cho thấy rối loạn huyết học nặng rất thường gặp ở
bệnh nhân EBV-TBM. Theo Imashuku, ngoài điều
trị hỗ trợ các trường hợp EBV- TBM nặng cần điều
trị miễn dịch hóa trị và đa số đáp ứng với tấn công
8 tuần phác đồ HLH- 94/04. Etoposide có hoạt tính

Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 4 * 2017
cao với các bệnh mô bào và ức chế kháng nguyên
nhân của EBV (EBV nuclear antigen) nên có vai
trò quyết định hiệu quả điều trị EBV-TBM, khả
năng cứu sống tăng đáng kể nếu điều trị trong 4
tuần đầu(7,8,6). Với các phác đồ điều trị HCTBM nói
chung và EBV-TBM nói riêng tại BVNĐ1 dựa trên
hướng dẫn HLH 2004 hầu hết bệnh nhân được điều
trị Dexamethasone và phần lớn chỉ định IVIG ngay
khi chẩn đoán. Tuy nhiên sau đó khoảng 2/3 bệnh
nhân có sử dụng Etoposide và 50% có CSA. Số

không điều trị đầy đủ theo hướng dẫn HLH 2004 vì
một số lý do như nhập viện với bệnh quá nặng, có
chống chỉ định sử dụng thuốc hay do BV đứt cung
ứng thuốc. Tuy vậy, kết quả nghiên cứu chúng tôi
cho thấy hiện nay tại BV chúng tôi EBV-TBM có tỉ
lệ tử vong 25%, đáp ứng hoàn toàn và ngưng thuốc
theo dõi sau 8 tuần là 45,2%. Tỉ lệ này tương
đương với nghiên cứu trước đây của chúng tôi
2011-2012 (tử vong 23%)(13). So với các nghiên
cứu trước đây tại BVNĐ1 tử vong HCTBM 45,5%
trước 2007(15), 34- 37% giai đoạn 2004-2011(14)
trong đó tử vong nhóm EBV-TBM 57%(14) cho thấy
những năm gần đây tỉ lệ tử vong cải thiện
rõ.Nghiên cứu của JinYK tại Trung Quốc(10) cho
thấy tỉ lệ tử vong trong 2 tháng là 30,8% và có sự
khác biệt giữa nhóm có và không hóa trị. Do đó, có
thể cho rằng cải thiện tử vong do chúng tôi đã nhạy
bén trong chẩn đoán đồng thời có thay đổi phác đồ
xử trí EBV-TBM đối với thuốc etoposide, IVIG và
phối hợp Rituximab cho một số ca đáp ứng kém. Tỉ
lệ bệnh nhân EBV-TBM được chỉ định IVIG và
Etoposide (83,3 và 76,2%) nhiều hơn so với trước
đây (IVIG 34,6% và 19,2%)(14) và có 10 ca điều trị
Rituximab phối hợp cho những bệnh nhi có diễn tiến
lâm sàng, cận lâm sàng nặng, kém đáp ứng với
phác đồ HLH 2004, tải lượng EBV cao. Dù số ca
không nhiều nhưng nhận thấy lâm sàng và cận lâm
sàng, tải lượng EBV-DNA có xu hướng cải thiện sau
1 tuần phối hợp Rituxximab, tỉ lệ tử vong trong 8 tuần
đầu ở nhóm bệnh nặng này là 10%, phù hợp nghiên

cứu của Chellapandian D. thực hiện ở Mỹ năm
2013(2). Tại BV Nhi Trung Ương(17) tỉ lệ tử vong 8
tuần nhóm EBV-TBM giai đoạn 2010-2013 khá
cao 48,9% (43/88) tuy đã sử dụng phác đồ phối hợp
HLH-2004 với Acyclovir uống trong 21 ngày. Có
thể như mô tả của tác giả do đa số bệnh nhân nhập
viện trễ, bệnh nặng (17,9% tử vong trước điều trị)
nên tỉ lệ tử vong cao. Như vậy có thể thấy chẩn
đoán sớm, điều trị thích hợp sẽ ảnh hưởng kết quả
điều trị rất nhiều.

Nghiên cứu Y học

KẾT LUẬN
HCTBM có kèm nhiễm EBV là một rối loạn
nặng, đe dọa tử vong cao. Các biểu hiện lâm sàng và
xét nghiệm thường gặp tương tự như tiêu chuẩn chẩn
đoán HCTBM. Nhờ cải thiện trong chẩn đoán và điều
trị hiện nay tỉ lệ tử vong sau 8 tuần của nhóm bệnh
nhân EBV-TBM tại BVNĐ1 là 25% giảm so với
trước.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

Cao Trần Thu Cúc.(2013). Đặc điểm của Ferritin và Triglyceride ở
bệnh nhân hội chứng thực bào máu trong 8 tuần điều trị tấn công
theo phác đồ HLH-2004. Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên

ngành Nhi. Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh.
Chellapandian D, Das R, Zelley K, et al.(2013). Treatment of Epstein
Barr virus induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with
rituximab containing chemo immunotherapeutic regimens. Br J
Haematol. 162(3):376-382.
Henter IJ, Arico M, Elinder G.(1998). Familial hemophagocytic
lymphohistiocytosis (primary HLH). Hematol Oncol Clin North Am.
12(2):417-433.
Henter IJ, Haemophagocytic Lymphohistiocytosis Study
Group.(2004). Treatment Protocol of the Second International HLH
2004.
Imashuku S, Hibi S, Ohara T, et al.(1999). Effective Control of
Epstein Barr Virus – Related Hemophagocytic Lymphohiscytosis
with immunochemotherapy. Blood. 93:1869-1874.
Imashuku S, Tabata Y, Teramura T, et al.(2000). Treatment
Strategies for Epstein Barr virus associated Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis. Leuk Lymphoma. 39(1-2):37-49
Imashuku S.(2001). Clinical features and treatment strategies of
Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis.
Crit Rev Oncol Hematol. 44:259-272.
Imashuku S.(2011). Treatment of Epstein-Barr virus-related
hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH); update 2010. J
Pediatr Hematol Oncol. 33(1):35-39.
Ishii S, Ohga S, Imashuku S, et al.(2007). Nationwide Survey of
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Japan. International
Journal of Heamatology. 86:58-65.
Jin YK, Xie ZD, Yang S, et al.(2010). Epstein-Barr virus-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis: a retrospective study of 78
pediatric cases in mainland of China. Chin Med J. 11:1426-1430.
Kimura H, Hoshino Y, Hara S, et al.(2002). Viral load in Epstein

Barr virus associated Hemophagocytic syndrome. Microbiol
Immunol. 46(8):579-582.
Kogawa K, Sato H, Asano T, et al.(2014). Prognostic factors of
Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis
in children: report of the Japan Histiocytosis Study Group. Pediatr
Blood Cancer. 61(7):1257-1262.
Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng và cộng sự.(2012).
Đáp ứng của bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu kèm nhiễm
Epstein Barr virus với phác đồ HLH-2004 trong giai đoạn ban đầu
tại Bệnh viện Nhi Đồng 1. Tạp chí y học Tp. Hồ Chí Minh.
16(2):120-127.
Lam Thi My, Le Bich Lien, Wen-Chuan Hsieh et al.(2009).
Comprehensive Analyses and Characterization of Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis in Vietnamese. Bristish Journal. 148:301-310
Lâm Thị Mỹ.(2009). Hội chứng thực bào máu: đặc điểm chẩn đoán
và kết quả điều trị tại Bệnh viện Nhi Đồng 1. Tạp chí Y học
TpHCM:114-124.
Nguyễn Ngọc Sáng.(2009). Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của
hội chứng thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 2. Luận văn Cao
học chuyên ngành Nhi. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
Phạm Thị Hoài.(2013). Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và bước đầu
nhận xét hiệu quả điều trị của Acyclovir trên bệnh nhân mắc hội

Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017

37


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 3 * 2017

chứng thực bào máu có nhiễm Epstein Barr virus tại BV Nhi Trung
Ương. Luận văn Thạc sỹ y học. Đại học Y Hà Nội.

Ngày nhận bài báo:

38

Ngày phản biện đánh giá bài báo:
Ngày bài báo được đăng:

28/02/2017
15/06/2017

15/02/2017

Hội Nghị Khoa Học Kỹ thuật BV. Nhi Đồng 1 năm 2017