Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ: Phân tích dược động học quần thể của ceftazidim trên bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai

B YT
I H CăD

CăHĨăN I

NGỌăTHUăHU

PHỂNăTệCHăD

Că

NG H C

QU N TH C A CEFTAZIDIM
TRểNăB NHăNHỂNăM Că

TC P

B NH PH I T C NGH N M NăTệNHă
T IăTRUNGăTỂMăHỌăH P
B NH VI N B CH MAI
KHịAăLU N T T NGHI PăD

HĨăN I - 2019

CăS

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

NGă

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

TR


B YT
TR

NGă

I H CăD

CăHĨăN I

PHỂNăTệCHăD

Că

NG H C

QU N TH C A CEFTAZIDIM
TRểNăB NHăNHỂNăM Că

TC P

B NH PH I T C NGH N M NăTệNHă
T IăTRUNGăTỂMăHỌăH P
B NH VI N B CH MAI
KHịAăLU N T T NGHI PăD
Ng

ih

CăS

ng d n:

1. PGS.TS. Nguy năHoƠngăAnh
2. ThS.NCS. Nguy n Thu Minh
N i th c hi n
1. B nh vi n B ch Mai
2. TrungătơmăDI & ADR Qu c gia

HĨăN I - 2019

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

1401263

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

NGỌăTHUăHU


L I C Mă N
i

ng d n tôi hoàn thành khóa lu n này: PGS.TS. Nguy nă HoƠngă Anhă ậ

Gi ng viên b môn D

c l c, Giám đ c Trung tâm DI & ADR Qu c gia và TS.ăV ă

ìnhăHòaăậ Gi ng viên b môn D
Qu c gia là ng

i đư t n tình h

c lâm sàng, Phó Giám đ c Trung tâm DI & ADR

ng d n v c ki n th c và ph

ng pháp lu n, luôn sát

sao, đ ng viên tôi trong su t quá trình th c hi n và hoàn thành khóa lu n t t nghi p
này.
Tôi c ng xin bày t lòng kính tr ng và l i cám n t i ThS.NCS. Nguy n Thu
Minh - Phó Tr

ng khoa D

c, B nh vi n B ch Mai, ng

ih

ng d n đư tr c ti p

tham gia và góp r t nhi u công s c trong nghiên c u này c a tôi.
Tôi xin g i l i cám n đ n GS.TS.ăNgôăQuỦăChơuă- Giám đ c Trung tâm Hô
h p, Phó Giám đ c B nh vi n B ch Mai và các th y cô trong Ban giám đ c Trung tâm

Hô h p cùng t p th các bác s , đi u d
Khoa D

ng c a Trung tâm Hô h p, Khoa Vi sinh,

c, B nh vi n B ch Mai đư t o đi u ki n t t nh t cho tôi trong quá trình l y

m u và thu th p s li u cho đ tài.
Tôi xin trân tr ng c m n B môn Hóa Phân tích &
D

c ch t, tr

ng

ih c

c Hà N i, đ c bi t là TS.ă Lêă ìnhă Chi và ThS.ă V ă Ngơnă Bình,ă cùng các b n

Ph m Lan H
và đ nh l

ng, Ph m Th Nh t Anh đư luôn h tr cho tôi trong công tác b o qu n

ng m u nghiên c u.

Tôi c ng xin g i l i cám n đ n các th y cô tr
Nguy năHoƠngăAnhăcùng các anh ch
AnhăQuơn cùng nh ng ng

ng

ih cD

c Hà N i, DS.

Trung tâm DI & ADR Qu c gia, b n Tr

i b n c a tôi

ih cD

c Hà N i, là nh ng ng

sàng giúp đ , chia s ki n th c, c ng nh đ ng viên tinh th n tôi v

ngă
is n

t qua nh ng khó

kh n trong quá trình h c t p và th c hi n khóa lu n này.
Cu i cùng, tôi xin g i cám n chân thành đ n b m cùng c gia đình, nh ng
ng

i b n thân thi t c a tôi đư luôn yêu th

ng, ng h tôi trong su t quá trình h c t p

và c ng nh trong cu c s ng.

Tôi xin chân thành cám n!
Hà N i, ngày 16 tháng 5 n m 2019
Sinh viên
NgôăThuăHu

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

th y đư h

c tiên, tôi xin bày t lòng kính tr ng và bi t n sâu s c đ n nh ng ng

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

Tr


M CL C
DANH M CăKệăHI UăVĨăCH

VI T T T

DANH M C B NG
DANH M CăHỊNHăV VĨă
T V Nă

.................................................................................................................1

1.1.ă

căđi m b nh ph i t c ngh n m nătính...........................................................3

1.1.1.

nh ngh a.......................................................................................................3

1.1.2. D ch t h c ......................................................................................................3
1.1.3.
1.2.ă

t c p BPTNMT ..........................................................................................4

căđi măd

călỦăc a ceftazidim .......................................................................9

1.2.1. C u trúc hóa h c và c ch tác d ng ..............................................................9
1.2.2.

c đi m d

c đ ng h c c a ceftazidim......................................................10

1.2.3.

c đi m d

c l c h c c a ceftazidim ........................................................10

1.2.4.

c đi m d

c đ ng h c/ d

1.3. Bi năthiênăd

c l c h c (PK/PD) c a ceftazidim ...............11

căđ ng h căkhángăsinhăceftazidimătrênăb nhănhơnăđ t c p

BPTNMT ...................................................................................................................11
1.3.1. nh h

ng c a đ c đi m b nh nhân đ n d

1.3.2. T ng quan các nghiên c u mô hình d

c đ ng h c c a ceftazidim ....12

c đ ng h c qu n th c a ceftazidim

................................................................................................................................14
CH

NGă2.ă

2.1.ă

iăt

IăT

NGăVĨăPH

NGăPHÁPăNGHIểNăC U .......................17

ngănghiênăc u........................................................................................17

2.1.1. Tiêu chu n l a ch n ......................................................................................17
2.1.2. Tiêu chu n lo i tr ........................................................................................17
2.2.ăPh

ngăphápănghiênăc u..................................................................................17

2.2.1. Thi t k nghiên c u ......................................................................................17
2.2.2. Cách th c thu th p s li u ............................................................................18

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

NGă1.ăT NG QUAN .........................................................................................3

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

CH

TH


2.2.3. Ch tiêu nghiên c u .......................................................................................20
2.2.4. Quy trình phân tích s li u và xây d ng mô hình d

c đ ng h c qu n th .21

2.2.5. Mô ph ng m c tiêu đ t đích PK/PD .............................................................26
2.3. V năđ đ oăđ cătrongănghiênăc u ....................................................................27
NGă3.ăK T QU NGHIểNăC U ..................................................................28
căđi m b nhănhơnătrongăm uănghiênăc u...................................................28

3.1.1. Thông tin thu m u d

c đ ng h c ................................................................28

3.1.2.

c đi m b nh nhân trong m u nghiên c u .................................................29

3.1.3.

c đi m s d ng kháng sinh t i th i đi m l y m u d

3.2.ăXơyăd ngămôăhìnhăd

c đ ng h c...........30

căđ ng h căceftazidimătrênăb nhănhơnăm căđ t c p

b nh ph i t c ngh n m nătínhăt iăTrungătơmăHôăh p, B nh vi n B ch Mai .....31
3.2.1.

c đi m n ng đ thu c trong m u nghiên c u ...........................................31

3.2.2. Xây d ng mô hình d

c đ ng h c c u trúc..................................................32

3.2.3. Kh p mô hình th ng kê mô t sai s d đoán ..............................................32
3.2.4. Mô hình d

c đ ng h c c b n ....................................................................33

3.2.5. Xây d ng mô hình có y u t d đoán...........................................................34
3.3. K t qu môăph ng kh n ngăđ tăđíchăPK/PD ................................................39
3.3.1. Mô ph ng đ t m c tiêu %fT>MIC v i các ch đ li u khác nhau ..............39
3.3.2. Mô ph ng đ t m c tiêu %fT>MIC v i các th i gian truy n khác nhau.......41
CH

NGă4.ăBĨNăLU N ...........................................................................................44

4.1.ăBƠnălu n v đ căđi m b nhănhơnătrongăm uănghiênăc u ..............................44
4.1.1.

c đi m chung b nh nhân trong m u nghiên c u ......................................44

4.1.2.

c đi m s d ng ceftazidim t i th i đi m l y m u d

4.2.ăBƠnălu n v ph

c đ ng h c ...........45

ngăphápănghiênăc u ............................................................45

4.3.ăBƠnălu n v môăhìnhăd

căđ ng h căc ăb n ...................................................47

4.3.1. S ng n mô hình ...........................................................................................47
4.3.2. Gi đ nh phân ph i c a thông s mô hình ....................................................47

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

3.1.

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

CH


4.3.3. Mô hình sai s d đoán .................................................................................47
4.4.ăBƠnălu n v cácăy u t kh oăsátăđ đ aăvƠoămôăhình ....................................48
4.5.ăBƠnălu n v môăhìnhăd

căđ ng h c cu i cùng ..............................................48

4.5.1. K t qu v th tích phân b c a ceftazidim ..................................................48
4.5.2. K t qu v đ thanh th i c a ceftazidim.......................................................49

4.6.ăBƠnălu n v k t qu môăph ng kh n ngăđ tăđíchăPK/PD ............................51
4.6.1. K t qu mô ph ng v i các ch đ li u khác nhau ........................................51

4.6.2. K t qu mô ph ng v i các th i gian truy n khác nhau ................................52
4.7. M t s

uăđi măvƠăh n ch c aănghiênăc u ....................................................54

K T LU NăVĨăKI N NGH .....................................................................................56
TĨIăLI U THAM KH O
PH L C

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

4.5.4. Bàn lu n v tính tin c y và d đoán c a mô hình .........................................50

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

4.5.3. Các y u t d đoán cho mô hình cu i ..........................................................49


DANH M CăKụăHI UăVĨăCH
BPTNMT

B nh ph i t c ngh n m n tính

GOLD

Chi n l

VI T T T

c toàn c u cho b nh ph i t c ngh n m n tính

(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)
ATS/ERS

H i L ng ng c Hoa k và H i ph i châu Âu
(American Thoracic Society/ European Respiratory Society)

EUCAST

y ban v th nghi m đ nh y c m c a châu Âu
Vi n Tiêu chu n Lâm sàng và Xét nghi m Hoa K
(Clinical & Laboratory Standards Institute)

MIC

N ng đ

%fT>MIC

T l th i gian duy trì n ng đ thu c trên n ng đ

c ch t i thi u (Minimal Inhibitory Concentration)
c ch t i thi u so v i

kho ng đ a li u
PK/PD

Thông s d

FFM

Cân n ng tr m (Fat free mass)

TBW

Cân n ng th c (Total body weight)

IBW

Cân n ng lỦ t

ABW

Cân n ng hi u ch nh (Adjusted body weight)

Scr

N ng đ creatinin huy t thanh

CLcr
CLcr-CG

c đ ng h c/ d

c l c h c (Pharmacokinetic/Pharmacodynamic)

ng (Ideal body weight)

thanh th i creatinin
Thanh th i creatinin

CLcr-MDRD Thanh th i creatinin

c tính theo công th c Cockcroft-Gault
c tính theo công th c Modified Diet Renal Disease

SE

Sai s chu n (Standard error)

RSE

Sai s chu n t

TDM

Giám sát n ng đ thu c trong máu (Therapeutic drug monitoring)

Cindpred

N ng đ

c đoán b i thông s cá th

Cpoppred

N ng đ

c đoán b i thông s cá th

Cobs

N ng đ quan sát

LRT

Likeghood ratio test

LL

Loglikelihood

ng đ i (Relative standard error)

AIC

i m Akaike information criterion

BIC

i m Bayesion information criterion

BICc

i m corrected Bayesian Information Criteria

IWRES

Sai s d đoán b i thông s cá th có tr ng s
(Individual weighted residual error)

PWRES

Sai s d đoán b i thông s qu n th có tr ng s
(Population weighted residual error )

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

CLSI

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)


DANH M C B NG
B ng 1.1 K t qu nuôi c y đ m t các th nghi m lâm sàng .........................................6
B ng 1.2 i m gưy nh y c m c a ceftazidim theo d li u c a EUCAST và CLSI .....11
c đ ng h c c a ceftazidim ............................15

B ng 3.1

c đi m b nh nhân trong m u nghiên c u ..................................................29

B ng 3.2

c đi m s d ng ceftazidim t i th i đi m l y m u d

c đ ng h c c u trúc .............................................32

B ng 3.4 K t qu đánh giá các mô hình mô t sai s d đoán ......................................33
B ng 3.5 K t qu thông s mô hình c b n ..................................................................34
B ng 3.6 K t qu đánh giá các ch s ph n ánh ch c n ng th n...................................34
B ng 3.7 K t qu ki m tra tính c ng tuy n c a các c p y u t liên t c b ng h s
t

ng quan R ..................................................................................................35

B ng 3.8 K t qu ki m tra tính c ng tuy n c a các y u t liên t c – phân h ng b ng tr
s p .................................................................................................................35
B ng 3.9 K t qu thông s mô hình cu i cùng .............................................................36

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

B ng 3.3 K t qu kh p mô hình d

c đ ng h c ............30

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

B ng 1.3 Tóm t t các nghiên c u v d


DANH M CăHỊNHăV VĨă

TH

Hình 1.1 Phác đ kháng sinh cho đ t c p BPTNMT nh p vi n m c đ trung bình và
n ng ..................................................................................................................8
Hình 1.2 C u trúc hóa h c c a ceftazidim ......................................................................9

Hình 2.1 S đ thi t k nghiên c u ...............................................................................17
Hình 2.2 S đ thi t k l y m u ....................................................................................19
c đi m n ng đ thu c ceftazidim ...............................................................31

Hình 3.3 Kh p n ng đ d đoán c a thông s qu n th (bên trái) và thông s cá th
(bên ph i) – n ng đ quan sát c a mô hình cu i ...........................................37
Hình 3.4 Bi u đ Visual Predictive check (VPC) .........................................................37
Hình 3.5 Bi u đ theo th i gian, theo n ng đ d đoán và bi u đ phân b c a
PWRES, IWRES, NPDE................................................................................38
Hình 3.6 T

ng quan đ thanh th i creatinin và đ thanh th i ceftatzidim ..................39

Hình 3.7 Kh n ng đ t 60% fT>MIC v i các m c li u khác nhau ...............................39
Hình 3.8 Kh n ng đ t 100%fT>MIC v i các m c li u khác nhau ..............................40
Hình 3.9 Kh n ng đ t 60% fT> MIC v i các th i gian truy n khác nhau....................41
Hình 3.10 Kh n ng đ t 100%fT>MIC v i các th i gian truy n khác nhau.................42

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Hình 3.2

c đ ng h c................................28

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

Hình 3.1 K t qu thu nh n b nh nhân và l y m u d


T V Nă

B nh ph i t c ngh n m n tính (BPTNMT) là b nh lỦ hô h p m n tính đ c tr ng
b i s t c ngh n lu ng khí th ra không có kh n ng h i ph c hoàn toàn, s c n tr
thông khí này th

ng ti n tri n t t và liên quan đ n ph n ng viêm b t th

ng t i

ph i v i các h t b i ho c khí đ c h i mà trong đó khói thu c lá, thu c lào là các tác
nhân hàng đ u [1].
c d báo s đ ng th 3 vào n m 2020 [60]. T l m c BPTNMT

nh t trong khu v c Châu Á Thái Bình D
cho th y t l này ti p t c có chi u h

Vi t Nam là cao

ng (kho ng 6,7%) và m t s nghiên c u

ng t ng theo xu h

ng chung c a th gi i [46].

BPTNMT là m t b nh m n tính, xen k gi a nh ng giai đo n n đ nh là đ t c p có th
gây đe d a tính m ng ng
l

ng s ng

i b nh.

t c p BPTNMT gây nh h

ng l n đ n ch t

b nh nhân và là gánh n ng b nh t t cho xư h i do b nh nhân b gi m kh

n ng t sinh ho t và c n có ng

i ch m sóc [86]. T i Vi t Nam, Trung tâm Hô h p –

B nh vi n B ch Mai là m t trong nh ng c s đi u tr các b nh lỦ hô h p hàng đ u c
n

c. Trong giai đo n 1996 – 2000, t l b nh nhân đ

c ch n đoán đ t c p BPTNMT

chi m 25,1% trong t ng s 3606 b nh nhân đi u tr t i Trung tâm (đ ng hàng đ u trong
các b nh lỦ v ph i) [3].
Trong đ t c p BPTNMT, s t ng ti t đ m m th

ng do b i nhi m vi khu n

(50-70%) do đó đi u tr kháng sinh s giúp c i thi n tri u ch ng và b o t n ch c n ng
ph i, phòng ng a bi n ch ng nhi m khu n toàn thân [85]. Trong s các kháng sinh
đ

c khuy n cáo đ đi u tr đ t c p BPTNMT, ceftazidim là kháng sinh đ

c ch đ nh

cho các b nh nhân có nghi ng nhi m khu n và có nguy c nhi m Pseudomonas
aeruginosa.
Ceftazidim là kháng sinh cephalosporin th h 3, có ho t tính ph thu c th i gian
trong đó t l th i gian duy trì n ng đ thu c trên n ng đ
kho ng đ a li u (%fT>MIC) là thông s d

c đ ng h c/d

c ch t i thi u so v i
c l c h c (PK/PD) ph n

ánh hi u l c di t khu n c a thu c. Các nghiên c u cho th y c n đ t t l %fT>MIC
60-70% đ đ m b o hi u qu đi u tr [76] [83]. Tuy nhiên, do tác đ ng c a s thay đ i
sinh lỦ b nh trên qu n th b nh nhân BPTNMT, d

c đ ng h c kháng sinh trên b nh

nhân bi n đ i khá ph c t p gi a các b nh nhân c ng nh gi a các th i đi m dùng
1

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

đ

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Trên th gi i, BPTNMT hi n nay là nguyên nhân gây t vong hàng th 4 và

thu c. Bên c nh vi c làm t ng nguy c xu t hi n đ c tính c a thu c, các thay đ i này
còn có th gây ra tình tr ng không đ t n ng đ thu c trong máu, d n đ n th t b i đi u
tr ho c t ng nguy c vi khu n đ kháng kháng sinh [59]. Vì v y, theo dõi d

c đ ng

h c c a thu c trên b nh nhân là v n đ c n thi t đ t i u hóa hi u qu đi u tr v i
ceftazidim trên b nh nhân BPTNMT.
Theo ghi nh n c a chúng tôi, hi n trên th gi i ch a có nhi u nghiên c u v thay
ng lên kh n ng đ t đích n ng đ đi u tr c a thu c. H

nay là áp d ng phân tích d

ng ti p c n phù h p hi n

c đ ng h c qu n th nh m xác đ nh các thông s d

c

đ ng h c qu n th c a thu c trên b nh nhân m c đ t c p BPTNMT, đ ng th i xác
đ nh các y u t giúp d đoán bi n thiên thông s d

c đ ng h c gi a các cá th . D a

trên các k t qu này, có th th c hi n mô ph ng v i các ch đ li u và th i gian truy n
khác nhau đ t i u hóa vi c s d ng thu c [36] [77].
Trên c s đó, chúng tôi ti n hành th c hi n đ tài “Phân tích d

c đ ng h c

qu n th c a ceftazidim trên b nh nhân m c đ t c p b nh ph i t c ngh n m n tính
t i Trung tâm ảô h p – B nh vi n B ch Mai” v i 2 m c tiêu:
1. Phân tích d

c đ ng h c qu n th c a ceftazidim trên b nh nhân đ t c p

BPTNMT t i Trung tâm Hô h p, B nh vi n B ch Mai.
2. Mô ph ng PK/PD c a ceftazidim trên b nh nhân đ t c p BPTNMT t i Trung
tâm Hô h p, B nh vi n B ch Mai.
V i k t qu nghiên c u này, chúng tôi hy v ng góp ph n vào vi c nâng cao hi u
qu s d ng kháng sinh trong th c hành, đ ng th i là ti n đ cho nh ng can thi p xây
d ng và tri n khai các phác đ kháng sinh trong đ t c p BPTNMT sau này.

2

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

h

c đ ng h c c a ceftazidim trên b nh nhân m c đ t c p BPTNMT và nh

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

đ i d


CH

NGă1. T NG QUAN

căđi m b nh ph i t c ngh n m n tính

1.1.
1.1.1.

nh ngh a

B nh ph i t c ngh n m n tính (BPTNMT) là b nh lỦ hô h p m n tính có th d
c đ c tr ng b i s t c ngh n lu ng khí th ra không

có kh n ng h i ph c hoàn toàn, tình tr ng này th
ph n ng viêm b t th

ng ti n tri n t t và liên quan đ n

ng c a ph i do các h t b i ho c khí đ c h i mà trong đó khói

thu c lá, thu c lào là các tác nhân hàng đ u [1]. Các tri u ch ng hô h p th

ng g p

nh t bao g m khó th , ho và t ng ti t đ m [86].
1.1.2. D ch t h c
Trên th gi i, BPTNMT là nguyên nhân gây t vong hàng th 4 và đ
s tr thành nguyên nhân hàng th 3 vào n m 2020 [60].

c d báo

ư có h n 3 tri u ng

it

vong do BPTNMT vào n m 2012, chi m 6% s ca t vong trên th gi i. M c dù có t
l m c cao
n

các n

c phát tri n nh ng 90% b nh nhân t vong do BPTNMT là

các

c thu nh p trung bình và th p [60].
T i khu v c châu Á Thái Bình D

ng, m t s

nghiên c u v d ch t h c

BPTNMT cho th y t l m c BPTNMT cao nh t t i Vi t Nam (kho ng 6,7 %) và th p
nh t

H ng Kông, Singapore (kho ng 3,5%) [46]. M t nghiên c u d ch t v

BPTNMT toàn qu c đư đ

c Nguy n Th Xuyên và c ng s th c hi n n m 2007 trên

25.000 b nh nhân t 15 tu i tr lên t i 70 đi m thu c 48 t nh thành ph t i Vi t Nam.

K t qu cho th y t l m c BPTNMT chung trên c n
c u là 2,2%, trong đó t l m c BPTNMT

c

t t c các đ tu i nghiên

nam là 3,4% và n là 1,1% [12]. Nghiên

c u d ch t h c c a Ngô QuỦ Châu và c ng s trên BPTNMT trong c ng đ ng dân c
t i thành ph Hà N i có đ tu i t 40 tu i tr lên c ng ghi nh n t l m c b nh chung
là 2%, trong đó

nam gi i là 3,4% và

n gi i là 0,7% [4].

BPTNMT là m t b nh m n tính, xen k gi a nh ng giai đo n n đ nh là đ t c p
có th gây đe d a tính m ng ng

i b nh. Nghiên c u c a Hurst và c ng s theo dõi

1679 b nh nhân m c BPTNMT trong vòng 3 n m đư ghi nh n t l b nh nhân m c đ t
c p BPTNMT t ng theo m c đ n ng c a b nh và theo s n m m c b nh. Trong n m
đ u tiên ti n hành nghiên c u, t l b nh nhân BPTNMT m c đ trung bình và n ng
có t 2 đ t c p tr lên l n l

t là 22% và 47%. Bên c nh đó, 84% b nh nhân xu t hi n
3

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

c. B nh đ

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

phòng và đi u tr đ


đ t c p trong n m đ u tiên s có đ t c p trong n m ti p theo [48]. T i Trung tâm Hô
h p - B nh vi n B ch Mai, trong s 3606 b nh nhân vào đi u tr t n m 1996 đ n n m
2000, t l b nh nhân đ

c ch n đoán đ t c p BPTNMT t i th i đi m nh p vi n là

25,1%, đ ng đ u trong nhóm các b nh lỦ v ph i [3].
T th c t trên, vi c nghiên c u v BPTNMT đư tr thành v n đ th i s trên toàn

1.1.3.1.

t c p BPTNMT
nh ngh a và phân lo i m c đ n ng c a b nh

nhăngh a
Cho đ n nay v n ch a có th ng nh t v đ nh ngh a đ t c p BPTNMT do tình tr ng
này có nhi u nguyên nhân và các m c đ nghiêm tr ng khác nhau. M t s đ nh ngh a
ph bi n v đ t c p BPTNMT nh sau:
- Theo Anthonisen và c ng s (1987): “
ba tri u ch ng chính: khó th t ng, s l

c bi u hi n b ng

ng đ m t ng và đ m nh y m ” [14].

- Theo đ nh ngh a c a t ch c Chi n l
tính 2019 (GOLD): “

t c p BPTNMT đ

c toàn c u v b nh ph i t c ngh n m n

t c p BPTNMT là tình tr ng c p tính làm n ng thêm tình tr ng

hô h p c a b nh nhân và đòi h i ph i thay đ i thu c đi u tr th

ng ngày trên b nh

nhân BPTNMT” [86].
- Theo H

ng d n ch n đoán và đi u tr do B Y t ban hành (2018): “

tc p

BPTNMT là tình tr ng thay đ i c p tính các bi u hi n lâm sàng: khó th t ng, ho t ng,
kh c đ m t ng và ho c thay đ i màu s c c a đ m. Nh ng bi n đ i này đòi h i ph i có
thay đ i trong đi u tr ” [1].
M c dù có nhi u đi m ch a th ng nh t, có th th y các đ nh ngh a v đ t c p có
hai đi m chung: (1) tri u ch ng b nh ph i t c ngh n m n tính ti n tri n x u đi, và (2)
c n s thay đ i trong đi u tr so v i đi u tr hàng ngày trên b nh nhân.

ánhăgiáăm căđ n ng c a b nh
Nhi u nghiên c u đư kh ng đ nh t m quan tr ng c a vi c đánh giá m c đ n ng
trên b nh nhân đ t c p BPTNMT đ xác đ nh phác đ và u tiên đi u tr . Các thang
đi m khác nhau c ng đ

c s d ng đ phân lo i m c đ n ng trong BPTNMT, trong

đó có hai thang đi m đ

c s d ng nhi u nh t là thang đi m Anthonisen và khuy n

cáo c a H i L ng ng c Hoa k và H i ph i châu Âu (ATS/ERS) s a đ i [1].
4

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

1.1.3.

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

th gi i, đ c bi t là nghiên c u v đ t c p c a BPTNMT.


Phân lo i m c đ n ng theo tiêu chu n Anthonisen:
- M c đ n ng: khó th t ng, s l

ng đ m t ng và đ m chuy n thành đ m m .

- M c đ trung bình: Có 2 trong s 3 tri u ch ng c a m c đ n ng.
- M c đ nh : Có 1 trong s tri u ch ng c a m c đ n ng và có các tri u ch ng khác:

ho, ti ng rít, s t đư lo i tr nguyên nhân khác, có nhi m khu n đ
ngày tr

ng hô h p trên 5

c, nh p th , nh p tim t ng > 20% so v i ban đ u.

- M c đ trung bình: C n đi u tr corticosteroid toàn thân ho c kháng sinh.
- M c đ n ng: C n nh p vi n ho c khám c p c u.
1.1.3.2. Sinh b nh h c c a đ t c p BPTNMT
K t qu nhi u nghiên c u th c nghi m đư ch ng minh đ c tr ng ch y u c a
BPTNMT là các đ t viêm đ

ng hô h p c p tính xen l n các đ t viêm m n tính.

Nhi u t bào viêm nh b ch c u đa nhân trung tính, b ch c u đ n nhân, đ i th c bào,
các t bào lympho T, CD4, CD8, y u t ho i t

kh i u TNF , leukotrien B4 và

interleukin-8 (IL-8) đ u đóng vai trò quan tr ng và đ

c tìm th y trong đ m, d ch r a

ph qu n ph nang, trong m nh sinh thi t ph qu n c a b nh nhân. S l

ng các t bào

này c ng t ng lên rõ r t trong các đ t c p BPTNMT [23].
t c p c a BPTNMT làm tr m tr ng thêm tình tr ng viêm đ

ng th . Quá trình

viêm cùng v i s gia t ng các ch t trung gian hóa h c ti n viêm, t p trung b ch c u,
gi i phóng các cytokine d n đ n phá h y mô, t đó gây viêm, t ng bài ti t ch t nh y
đ

ng hô h p, co th t ph qu n và phù n niêm m c ph qu n. S x u đi c a tình tr ng

viêm nhi m trong đ t c p BPTNMT đ

c coi là nguyên nhân gây di n bi n x u v

ch c n ng hô h p c ng nh các tri u ch ng lâm sàng trên b nh nhân [23].
1.1.3.3. Nguyên nhân gây đ t c p BPTNMT
Nguyên nhân ch y u đ

c xác đ nh trong các đ t c p BPTNMT là nhi m virus,

nhi m trùng do vi khu n và các ch t gây ô nhi m không khí (ch y u là b i) nh ng có
đ n m t ph n ba đ t k ch phát n ng không xác đ nh đ

c nguyên nhân [6] [73] [86].

Nhi m vi khu n là nguyên nhân chính và có vai trò quan tr ng nh t trong các đ t
c p c a b nh. Các nghiên c u cho th y có kho ng 50-70% nguyên nhân đ t c p
BPTNMT là do nhi m vi khu n, các tác nhân th
5

ng g p nh t (chi m t 85-95% s

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

- M c đ nh : Có th ki m soát b ng vi c t ng li u các thu c đi u tr hàng ngày.

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

Phân lo i m c đ n ng c a đ t c p theo ATS/ERS s a đ i:


tr

ng h p) bao g m Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Moraxella

catarrhalis, Haemophilus influenzae, Acinetobacter baumanii [25] [45] [70] . Trong đó,
Pseudomonas aeruginosa là vi khu n đư đ

c nhi u nghiên c u khác trên th gi i ghi

nh n v i t l cao t đ m c a b nh nhân m c đ t c p BPTNMT (B ng 1.1).
B ng 1.1 K t qu nuôiăc yăđ m t cácăth nghi mălơmăsƠng
c

S l

ng m u

T l b nhănhơnăd

ngătínhă TLTK

đ mănuôiăc y

v i P.aeruginosa (%)

1997 M

478

3,8

[53]

1998 M và Hà Lan

234

4,8

[24]

1999 Châu Âu, Châu

832

5,2

[84]

1999 Hà Lan

124

8,9

[32]

2001 Tunisia

93

4,3

[69]

2002 Anh

29

10,3

[74]

2003 Tây Ban Nha

90

13,3

[63]

2003 Hà Lan

85

15,3

[45]

2006 ụ

64

6,25

[72]

Phi và B c M

T i trung tâm Hô h p - B nh vi n B ch Mai, k t qu nghiên c u c a Nguy n
H

ng Giang n m 2012 cho th y t l g p Pseudomonas aeruginosa chi m 18,2% s

tr

ng h p có k t qu c y đ m d

ng tính c a b nh nhân BPTNMT c p [5]. K t qu

này c ng t

ng đ ng v i k t qu c a Nguy n M nh Th ng n m 2017 nghiên c u trên

cùng đ i t

ng b nh nhân t i trung tâm Hô h p [10]. Tuy nhiên, t l d

P.aeruginosa đư t ng lên đáng k , chi m 40% trong s l
d

ng tính v i

ng m u đ m nuôi c y

ng tính. Nh v y, P.aeruginosa là c n nguy n nhi m khu n quan tr ng trong đ t

c p BPTNMT t i trung tâm Hô h p - B nh vi n B ch Mai.
1.1.3.4. i u tr đ t c p BPTNMT
M c tiêu đi u tr trong đ t c p BPTNMT là gi m thi u h u qu c a đ t c p và
d phòng s xu t hi n các đ t c p ti p theo [86]. T n m 2008, v i nh ng b ng ch ng
m i v c n nguyên vi sinh gây đ t c p BPTNMT và các nghiên c u đánh giá s d ng
kháng sinh trong đ t c p BPTNMT [38] [93] [98], các h

ng d n đi u tr đ

c biên

so n b i các t ch c Qu c t c ng nh t i Vi t Nam đư khuy n cáo vi c s d ng
6

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

N

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

N m


kháng sinh nh m làm gi m nhi m trùng đ

ng hô h p, gi m bi n ch ng nhi m trùng

toàn thân.
Theo khuy n cáo phác đ đi u tr đ t c p BPTNMT c a GOLD 2019 c ng nh
c a B Y t , các phác đ kháng sinh đ

c ch đ nh khi b nh nhân có ch n đoán đ t

c p Anthonisen m c đ trung bình ho c n ng (có d u hi u đ m m ) [1] [86]. Phác đ
kháng sinh cho đ t c p BPTNMT theo h

ng d n c a B y t đ

c trình bày t i Hình

c ch đ nh khi b nh nhân đ

c ch n đoán đ t c p

BPTNMT m c đ trung bình ho c n ng kèm có 1 trong các y u t nguy c sau tr lên:
(1) Tu i > 65, (2) FEV1 <50%; (3) ≥ 2 đ t c p trong vòng 12 tháng tr
tim m ch. Tuy nhiên, ceftazidim đ

c; (4) có b nh

c u tiên ch đ nh trên b nh nhân có y u t nguy

c nhi m Pseudomonas aeruginosa, bao g m [1]:
• Có b ng ch ng BPTNMT n ng, FEV1 ban đ u < 50%.
ư phân l p đ

•
tr

c Pseudomonas aeruginosa trong đ m t l n khám, đi u tr

c.

• Có giưn ph qu n kèm theo.
• Dùng kháng sinh th
• Nh p vi n th
• Có dùng th

ng xuyên.

ng xuyên.
ng xuyên corticoid toàn thân.

7

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

Theo đó, ceftazidim đ

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

1.1 [1].


t c p BPTNMT

M căđ trungăbìnhăvƠăn ng
Có ít nh t 2 trong 3 tri u ch ng chính:

BPTNMTă cóă bi n ch ng: Có

Không có y u t nguy c : tu i <65;

≥ 1 y u t nguy c : tu i >65;

FEV1>50%; <3 đ t c p/n m; không

FEV1<50%; >3 đ t c p/n m; có

có b nh tim.

b nh tim.

Cóăy u t nguyăc ănhi m P.aeruginosa
Không

Có
Amoxicilin/acid
clavulanic
HO C

Ciprofloxacin

truy n

TM

Levofloxacin

750mg,

HO C levofloxacin 750mg,

u ng ho c TM, HO C

u ng

HO C

moxifloxacin u ng ho c

HO C

TM HO C ceftazidim

ho c

cefepim

TM,
TM,

cefuroxim

ceftazidim

HO C

TM, HO C cefotaxim

HO C

piperacillin-tazobactam TM,

TM, HO C carbapenem

HO C carbapenem nhóm 2

nhóm 1 ho c ph i h p

HO C ph i h p kháng sinh

kháng

moxifloxacin;

nhóm betalactam v i nhóm

betalactam

levofloxacin

quinolone,

quinolon,

fluroquinolon nh :

TM,

ho c

aminoglycosid

sinh
v i

nhóm
nhóm

ho c

aminoglycosid

Tình tr ng lâm sàng x u đi ho c đáp ng không t t sau 72 gi

ánh giá l i
Hình 1.1 Phácăđ khángăsinhăchoăđ t c p BPTNMT nh p vi n m căđ trungăbìnhăvƠăn ng
8

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

BPTNMTă khôngă cóă bi n ch ng:

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

ng đ m t ng, đ m m t ng

khó th t ng, l


1.2.ă

căđi măd

călỦăc a ceftazidim

1.2.1. C u trúc hóa h c và c ch tác d ng
1.2.1.1. C u trúc hóa h c
Ceftazidim là m t kháng sinh bán t ng h p thu c nhóm cephalosporin th h th
ba, đ

c đ a vào th c hành lâm sàng t n m 1980 [2] [40]. Danh pháp hóa h c c a

ceftazidim là (6R, 7R, Z) -7- (2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxypropan-2c bi u di n t i Hình 1.2.

Hìnhă1.2 C uătrúcăhóaăh căc aăceftazidim
Ceftazidim có c u trúc hóa h c chung c a nhóm cephalosporin. Nhóm 2aminothiazole c i thi n ái l c g n k t v i protein g n v i penicillin (PBP) -3 c a các
vi khu n gram âm gi ng nh các thu c khác cùng nhóm (cefotaxim, cefmenoxim và
ceftriaxon) [66] [97]. Bên c nh đó, trong phân t ceftazidim, nhóm iminomethoxy đư
đ

c thay th b ng m t nhóm propylcarboxy.

ng th i, kháng sinh này có nhóm

pyridinium tích đi n làm t ng kh n ng hòa tan trong n
c bi t, nhóm aminothiazolyl t ng c

c, t

ng t nh cephaloridin.

ng ái l c c a thu c đ i v i các protein g n

penicillin c a các ch ng liên c u và gram âm, trong khi chu i bên propylcarboxy làm
t ng tính

n đ nh beta-lactamase c a ceftazidim và t ng ho t tính ch ng l i

Pseudomonas aeruginosa [66] [97]. Tuy nhiên, nhóm carboxy làm gi m ho t tính trên
các vi khu n gram d

ng.

1.2.1.2. C ch tác d ng
Ceftazidim có tác d ng di t khu n thông qua c ch t ng h p vách t bào vi
khu n. T

ng t

các -lactam khác, kháng sinh này liên k t v i các protein g n

penicillin (PBP) đ t o thành các acyl-enzym liên k t c ng hóa tr . S b t ho t các
9

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

(4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylate v i c u trúc hóa h c đ

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

yloxyimino) acetamido) -8-oxo-3- (pyrindium -1-ylmethyl) -5-thia-1-aza-bicyclo


PBP làm cho vách t bào vi khu n tr nên y u đi, cu i cùng t bào b v do áp l c
th m th u.
c đ ng h c c a ceftazidim
c s d ng đ

ng tiêm t nh m ch ho c tiêm b p. Sau

khi truy n t nh m ch li u 500mg, 1g ho c 2g trong 20-30 phút trên ng

có ch c n ng th n bình th

ng, n ng đ đ nh c a thu c trong máu l n l

µg/ml, 69 µg/ml và 170 µg/ml. Trong tr
phút; n ng đ thu c trong máu đ t đ
l nl

i kh e m nh
t đ t 42

ng h p truy n t nh m ch li u 1g trong 5

c sau 10 phút, 6 gi , 8 gi và 12 gi theo th

t là 107; 4,4; 2,1 và 0,5 µg/ml. T

ng t v i li u 2g truy n t nh m ch trong 5

phút, n ng đ trung bình trong máu đ t l n l

t 181; 6,6; 3,8 và 1,1 µg/ml [43].

- Phân b : ceftazidim th m t t vào các d ch và t ch c c th . Thu c qua đ

c

nhau thai và d ch nưo t y t t h n khi có tình tr ng viêm. Th tích phân b c a thu c là
kho ng 0,36 L/kg trên ng
protein huy t t

i tình nguy n kh e m nh. T l liên k t c a ceftazidim v i

ng là 10% [99].

- Chuy n hóa: ceftazidim không b chuy n hóa [43] [99].
- Th i tr : ceftazidim đ

c th i tr ch y u qua th n d

i d ng còn ho t tính. v i

t l kho ng 80-90% trong vòng 24 gi sau khi dùng thu c. Th i gian bán th i c a
thu c kho ng 1,6-2 gi , có th kéo dài h n
n ng th n, ng
thu c đ

tr s sinh, b nh nhân suy gi m ch c

i cao tu i. Ch có kho ng 1% li u dùng ceftazidim bài ti t qua m t. Do

c th i tr ch y u qua th n, nhà s n xu t khuy n cáo thu c c n hi u ch nh

li u khi s d ng trên b nh nhân suy gi m ch c n ng th n [99].
1.2.3.

c đi m d

c l c h c c a ceftazidim

Ceftazidim có tác d ng trên nhi u vi khu n gram âm đư kháng aminoglycosid và
các vi khu n gram d

ng đư kháng ampicilin và các cephalosporin khác, bao g m các

vi khu n gram âm nh

P.aeruginosa, E.coli, Citrobacter, Moraxella catarrhalis,

Haemophilus influenzae, Neisseria Meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus
mirabilis và Providencia spp. Ngoài ra, thu c c ng có ho t tính trên m t s ch ng
gram d

ng nh : Streptococcus pyogenes và Streptococcus agalactiae.
i m đ c bi t c a ceftazidim so v i các kháng sinh cùng nhóm cephalosporin th

h 3 khác là thu c có ho t tính trên P.aeruginosa m nh nh t, k các ch ng kháng
moxalactam, piperacillin và gentamicin.
10

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

- H p thu: Ceftazidim đ

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

c đi m d

1.2.2.

i m gưy nh y c m c a ceftazidim v i 1 s ch ng vi khu n theo d li u c a

y

ban v th nghi m đ nh y c m c a châu Âu 2019 (EUCAST) [39] [99] và Vi n Tiêu
chu n Lâm sàng và Xét nghi m Hoa K 2019 (CLSI) [49] và đ

c trình bày trong

b ng 1.2.
B ng 1.2 i măgưyănh y c m c a ceftazidim theo d li u c a EUCAST vƠăCLSI

S
≤4

CLSI
I
8

R
≥16

P. aeruginosa

≤8

>8

≤8

16

≥32

H. influenzae

-

-

-

≤2

-

-

*S: Nh y c m , I: Trung gian, R: Kháng

-

≤8

16

≥32

R

>4

Acinetobacter

căđi m d

1.2.4.ă
T

căđ ng h c/ăd

c l c h c (PK/PD) c a ceftazidim

ng t các -lactam khác, ceftazidim nói riêng và các cephalosporin nói chung

đ u là các kháng sinh có tác d ng ph thu c th i gian. Thông s PK/PD quan tr ng có
m it

ng quan v i hi u qu đi u tr c a thu c là ph n tr m th i gian n ng đ thu c

trong máu

d ng t do (f) duy trì l n h n n ng đ

c ch t i thi u so v i kho ng đ a

li u (fT>MIC). V i ceftazidim, m c tiêu fT>MIC c n đ t là duy trì trên 40% v i tác
d ng kìm khu n và trên 70% đ đ t tác d ng di t khu n [43]. Thông th

ng, kháng

sinh -lactam ph i duy trì fT>MIC ≥ 60-70% đ đ m b o hi u qu đi u tr [26] [43]
[76] .
i v i nh ng b nh nhân n ng hay có suy gi m mi n d ch, m c tiêu PK/PD c n
đ t c a ceftazidim là 100% fT>MIC th m chí 100% fT>4-5 l n MIC [61] [76].
1.3. Bi nă thiênă d

că đ ng h că khángă sinhă ceftazidimă trênă b nhă nhơnă đ t c p

BPTNMT
Trên th gi i, các nghiên c u d
t

c đ ng h c qu n th c a ceftazidim trên đ i

ng b nh nhân đ t c p BPTNMT ch a ph bi n d n đ n d li u v thay đ i thông

s d

c đ ng h c trên nhóm b nh nhân này khá h n ch . Vì v y, chúng tôi ti n hành

tìm ki m nghiên c u th c hi n trên các nhóm đ i t
11

ng có nh ng đ c đi m nhân kh u

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

Enterobacteriaceae

S
≤1

EUCAST
I
2-4
-

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

i măgưyăc aăceftazidimă(µg/mL)
Ch ng vi khu n


h ct

ng đ ng v i b nh nhân đ t c p BPTNMT nh b nh nhân cao tu i, b nh nhân

có b nh lỦ v ph i nh viêm ph i, b nh nhân có đ t c p v ph i trên n n x nang.
1.3.1. nh h

ng c a đ c đi m b nh nhân đ n d

c đ ng h c c a ceftazidim

1.3.1.1. Tu i
Theo quy

c c a Liên h p qu c, b nh nhân t 60 tu i tr lên đ

c xem là ng

i

ng đ n các quá trình d

c đ ng h c bao g m quá trình lưo hóa c a các c

quan trong c th , t l các thành ph n trong c th thay đ i (t l n
kh i c gi m, t l m t ng, albumin huy t t
ng

• H p thu:

i cao tu i, kh i l

đ n m c đ h p thu thu c theo đ

c gi m, t l

ng gi m) [8] [87].

ng c c ng nh t

i máu đ n c gi m d n

ng tiêm b p gi m và không n đ nh.

• Phân b :
(1) nh h

ng lên th tích phân b : ng

i cao tu i có l

ng n

c toàn b c th

gi m, t l m t ng nên v m t lỦ thuy t th tích phân b c a các thu c thân n
gi m. Tuy nhiên, quá trình lưo hóa

ng

i cao tu i di n ra không đ ng đ u và tuy n

tính [8]. Bên c nh đó, m t s nghiên c u v các thu c kháng sinh thân n
c ceftazidim ti n hành trên ng

cs

c bao g m

i cao tu i kh e m nh đ u cho th y th tích phân b

t ng lên [55] [75].
(2)

nh h

ng lên t l thu c

nhân cao tu i gi m làm t ng l

d ng t do: L

ng thu c

ng protein huy t t

ng

b nh

d ng t do, t đó làm t ng tác d ng d

c lỦ

và đ c tính c a thu c. Tuy nhiên y u t này ch quan tr ng v i các thu c có t l liên
k t v i protein huy t t

ng cao và nên không có Ủ ngh a nhi u v i n ng đ ceftazidim

trong huy t thanh do ch có <10 % thu c liên k t v i protein huy t t
• Th i tr : M c đ l c c a c u th n

ng

ng

i tr tu i cùng v i tình trang gi m sút l u l

ng [87].

i cao tu i gi m trung bình 35% so v i
ng máu qua th n là nguyên nhân gây

gi m thanh th i nhi u thu c, đ c bi t là ceftazidim do 80-90% thu c đ

c bài xu t

d ng nguyên v n qua th n [8]. Nhi u nghiên c u đư ch ng minh m c thanh th i th n
gi m s làm kéo dài th i gian bán th i, t ng di n tích d

iđ

ng cong, góp ph n gây

tích l y thu c trong c th làm t ng nguy c xu t hi n đ c tính c a thu c [43] [55].
1.3.1.2. Cân n ng

12

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

nh h

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

cao tu i. Khi đ tu i t ng, m t s thay đ i v m t sinh lỦ c ng nh b nh lỦ có th gây

Theo lỦ thuy t, cân n ng có nh h
đi m là kháng sinh thân n

ng đ n th tích phân b c a thu c. V i đ c

c, th tích phân b c a ceftazidim th hi n m i t

ng quan

v i ch s cân n ng tr m (FFM) t t h n là v i cân n ng th c (TBW) do FFM tính
toán đ n t l thành ph n c th còn TBW thì không. Ch s FFM bao g m c , x
và d ch ngo i bào và đư đ

c ch ng minh có liên quan đ n các thông s d

ng

c đ ng

h c, bao g m c th tích phân b và đ thanh th i c a ceftazidim [22].

FFM (đ i v i n ) =
Trong đó: TBW (total bodyweight): cân n ng th c, đ n v kg.
BMI (body mass index): t s kh i c th , đ n v kg/m2.
1.3.1.3. Gi i tính
nh h
ng

ng c a gi i tính lên d

i tình nguy n kh e m nh

c đ ng h c c a ceftazidim đư đ

m t s nghiên c u. Theo đó th tích phân b

gi i cao h n n gi i [44] [88] [95]. i u này có th đ
th

c đánh giá trên
nam

c lỦ gi i do t l thành ph n c

nam và n không gi ng nhau và nam gi i có t l FFM/TBW cao h n n gi i.

1.3.1.4. Ch c n ng th n
Suy gi m ch c n ng th n nh h

ng đ n c 4 quá trình h p thu, phân b , chuy n

hóa, th i tr thu c, trong đó thay đ i quan tr ng nh t là s gi m sút th i tr [8].
thanh th i creatinin (CLcr) và thanh th i ceftazidim đư đ

c ch ng minh có m i t

ng

quan tuy n tính v i nhau. Trong m t nghiên c u trên các nhóm b nh nhân có CLcr
trong các kho ng 113; 75; 37; 6 ml/phút, đ thanh th i ceftazidim gi m d n, l n l

t

b ng 154, 85, 58 và 17 ml/phút, n ng đ đ nh trong huy t thanh c ng gi m l n l

t

còn 251, 211, 185 và 135 mg/L trong khi th i gi n bán th i t ng (l n l

t là 1,2; 1,5;

3,8 và 11,9 gi ). Do đó, nhi u khuy n cáo đư đ ng thu n nên cân nh c gi m li u
ceftazidim trên b nh nhân suy th n [43].
Nh m đánh giá ch c n ng th i tr thu c c a th n, các công th c đánh giá m c
l c c u th n th

ng đ

c s d ng bao g m:

• Công th c Cockcroft-Gault, đ

c hi u ch nh theo di n tích c th [80]:

MLCT (ml/phút/1,73m2) =
13

â

x

x 0,85 (v i n )

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

FFM (đ i v i nam) =

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

• Công th c tính FFM [50]:


Trong đó: BSA: di n tích b m t c th ( m2) đ

c tính theo công th c sau

BSA = 0,007184× chi u cao (cm)0,725 × cân n ng (kg)0,425
Cân n ng c a b nh nhân dùng đ tính toán c n cân nh c thêm cân n ng lỦ t

ng

(IBW). N u b nh nhân có cân n ng th c th p h n IBW thì nên s d ng tr ng l

ng

th c t . Tuy nhiên, trên b nh nhân có cân n ng th c cao h n 30% so v i IBW thì nên
s d ng cân n ng hi u ch nh trong ph

IBW (kg) = 50 + 0,9 × (chi u cao – 152) v i nam.
IBW (kg) = 45,5 + 0,9 × (chi u cao -152) v i n .
Cân n ng c th hi u ch nh (ABW):
ABW (kg) = IBW + 0,4 × (TBW – IBW)
• Công th c MDRD 4 bi n, đ

c hi u ch nh theo di n tích c th [15]:

CLcr-MDRD (ml/phút/1,73m2)= 86 x Scr-1.154 x tu i-0.203 x 1,210 (ng i da đen) x 0.742 (v i n )
1.3.1.5. M c đ n ng c a b nh
Nhi u nghiên c u d

c đ ng h c c a ceftazidim đư xác đ nh m c đ n ng c a

b nh là m t trong nh ng y u t

nh h

ng đ n d

c đ ng h c c a ceftazidim [89]

[42]. Tuy nhiên, chúng tôi không tìm th y các nghiên c u d
ceftazidim hay kháng sinh có đ c tính t

c đ ng h c c a

ng t ceftazidim trên b nh nhân đ t c p

BPTNMT. Vì v y, chúng tôi d a vào thang đi m Anthonisen, v n là 1 thang đi m ph

bi n dùng đ đánh giá tình tr ng n ng c a đ t c p BPTNMT [1].
1.3.1.6. Tình tr ng th máy
Trong nhi u nghiên c u, tình tr ng th máy là m t trong nh ng y u t
đ nd

c đ ng h c c a thu c [42]. Nh ng b nh nhân ph i th máy có xu h

nh h

ng

ng t ng

th tích phân b c a thu c [42].
1.3.2. T ng quan các nghiên c u mô hình d
Ph

ng pháp xây d ng mô hình d

c đ ng h c qu n th c a ceftazidim

c đ ng h c c a ceftazidim khá th ng nh t

gi a các nghiên c u. Tuy nhiên các k t qu v mô hình c u trúc, giá tr
thông s d

c tính các

c đ ng h c c ng nh y u t d đoán có nhi u khác bi t trên m i qu n th

b nh nhân khác nhau. B ng 1.3 t ng h p m t s đ c đi m và k t qu chính c a các
nghiên c u d
đi m t

c đ ng h c qu n th c a ceftazidim trên các qu n th b nh nhân có đ c

ng t b nh nhân đ t c p BPTNMT.
14

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

ng (IBW):

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

Công th c tính cân n ng lỦ t

ng trình Cockcroft-Gault [96].


B ng 1.3 Tómăt tăcácănghiênăc u v d
i
t

ng

Thôngăs

Bi n d đoán

Mô hình 2 CL (L/h): 3,84 ± 2.71

Viêm
ph i

S ng n

th

máy

TLTK

CLcr - CG ~ CL

[58]

Cân n ng ~ V

[16]

CLcr ~ CL

[65]

ng n, th i CLs: 0,05 ± 0,036
tr b c 1

V1: (L) 10,86 ± 6,08
K12 (h-1) 3,35 ± 4,29

N=18

K21 (h-1) 2,4 ± 2,6
2

t

c p Mô hình 1 CL (L/h): 7,53

b nh ph i ng n
trên

V (L): 18,70

n n

x nang
N=12
M=107
3

Viêm

Mô hình 2 CL (L/h): 6,47

ph i b nh ng n, th i V1 (L): 23,1
vi n

tr b c 1

N=89
4

B nh

Tu i ~ V1

V2(L): 6,77
Q (L/h): 3,38

Mô hình 2 CL (L/h): 4,583 ± 2,358

-

[64]

Th máy ~ V1

[41]

nhân n ng ng n, th i V1: (L) 11,224 ± 5,686
N= 6

tr b c 1

K21 (h-1): 2,626 ± 1,733

M = 60
5

B nh

K12 (h-1): 5,436 ± 3,703

Mô hình 2 CL (L/h): 5,48

2,2

nhân n ng ng n, th i V1 (L): 10,48

3,61

LỦ do nh p vi n ~

N=49

V2 (L): 32,16

18,89

V2

Q (L/h): 16,19

6,78

M=443

tr b c 1

CLCr - MDRD~ CL

N: s b nh nhân; M: s m u nghiên c u; CL: thanh th i qua th n; CLs: t l
c tính đ thanh
th i creatinin gi i phóng qua th n.
V: th tích phân b ; V1: th tích phân b ng n trung tâm; V2: th tích phân b ng n ngo i vi;
Q: đ thanh th i gi a các ng n.
K12: h ng s t c đ v n chuy n thu c t ng n trung tâm t i ng n ngo i vi; K21: h ng s t c đ
v n chuy n thu c t ng n ngo i vi t i ng n trung tâm.
15

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

1

K t qu nghiênăc u

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

TT

căđ ng h c c a ceftazidim


K t qu kh o sát cho th y, c m u các nghiên c u trung bình ch t 6-18 b nh
nhân, trong đó có 2 nghiên c u l n đ
các nghiên c u t
d

c ti n hành trên 49 và 89 b nh nhân. C m u

ng đ i nh có th do nghiên c u đ

c đ ng h c gi a qu n th b nh nhân v i đ i t

trên đ i t

ng m c b nh s có xu h

c thi t k đ ti n hành so sánh
ng kh e m nh, d n đ n c m u

ng th p h n so v i các nghiên c u phân tích m t

qu n th b nh nhân đ ng nh t.
đ

c đ ng h c c a ceftazidim, mô hình 2 ng n th

c u tiên l a ch n (4/5 mô hình) nh ng giá tr

h c c a ceftazidim t
tích ng n trung tâm th
23,1 L. K t qu

c tính các thông s d

ng

c đ ng

ng đ i khác nhau gi a các nghiên c u. V i mô hình 2 ng n, th
ng dao đ ng t 10,86 - 11,244 L nh ng c ng có th lên t i

c tính th tích ng n ngo i v dao đ ng t 6,77-32,16 L và đ thanh

th i c a ceftazidim dao đ ng t 3,84 – 6,47 L/h. V i mô hình 1 ng n: th tích phân b
đ

c ghi nh n là 18,7 L và đ thanh th i là 7,73 L/h.
K t qu l a ch n các y u t

nh h

ng đ n các thông s d

c đ ng h c t

đ i đ ng thu n gi a các nghiên c u, trong đó y u t tu i, cân n ng th
ch n đ d đoán cho th tích phân b ; đ thanh th i creatinin th

ng đ

ng đ

ng
cl a

c l a ch n đ

d đoán cho thanh th i ceftazidim. Ngoài ra, m t nghiên c u trên b nh nhân n ng ghi
nh n y u t th máy và lỦ do nh p vi n l n l

Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ

ng n trung tâm và ng n ngo i vi.

t là y u t d đoán cho th tích phân b

c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN

V s ng n trong mô hình d

16