B YT
I H CăD
CăHĨăN I
NGỌăTHUăHU
PHỂNăTệCHăD
Că
NG H C
QU N TH C A CEFTAZIDIM
TRểNăB NHăNHỂNăM Că
TC P
B NH PH I T C NGH N M NăTệNHă
T IăTRUNGăTỂMăHỌăH P
B NH VI N B CH MAI
KHịAăLU N T T NGHI PăD
HĨăN I - 2019
CăS
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
NGă
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
TR
B YT
TR
NGă
I H CăD
CăHĨăN I
PHỂNăTệCHăD
Că
NG H C
QU N TH C A CEFTAZIDIM
TRểNăB NHăNHỂNăM Că
TC P
B NH PH I T C NGH N M NăTệNHă
T IăTRUNGăTỂMăHỌăH P
B NH VI N B CH MAI
KHịAăLU N T T NGHI PăD
Ng
ih
CăS
ng d n:
1. PGS.TS. Nguy năHoƠngăAnh
2. ThS.NCS. Nguy n Thu Minh
N i th c hi n
1. B nh vi n B ch Mai
2. TrungătơmăDI & ADR Qu c gia
HĨăN I - 2019
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
1401263
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
NGỌăTHUăHU
L I C Mă N
i
ng d n tôi hoàn thành khóa lu n này: PGS.TS. Nguy nă HoƠngă Anhă ậ
Gi ng viên b môn D
c l c, Giám đ c Trung tâm DI & ADR Qu c gia và TS.ăV ă
ìnhăHòaăậ Gi ng viên b môn D
Qu c gia là ng
i đư t n tình h
c lâm sàng, Phó Giám đ c Trung tâm DI & ADR
ng d n v c ki n th c và ph
ng pháp lu n, luôn sát
sao, đ ng viên tôi trong su t quá trình th c hi n và hoàn thành khóa lu n t t nghi p
này.
Tôi c ng xin bày t lòng kính tr ng và l i cám n t i ThS.NCS. Nguy n Thu
Minh - Phó Tr
ng khoa D
c, B nh vi n B ch Mai, ng
ih
ng d n đư tr c ti p
tham gia và góp r t nhi u công s c trong nghiên c u này c a tôi.
Tôi xin g i l i cám n đ n GS.TS.ăNgôăQuỦăChơuă- Giám đ c Trung tâm Hô
h p, Phó Giám đ c B nh vi n B ch Mai và các th y cô trong Ban giám đ c Trung tâm
Hô h p cùng t p th các bác s , đi u d
Khoa D
ng c a Trung tâm Hô h p, Khoa Vi sinh,
c, B nh vi n B ch Mai đư t o đi u ki n t t nh t cho tôi trong quá trình l y
m u và thu th p s li u cho đ tài.
Tôi xin trân tr ng c m n B môn Hóa Phân tích &
D
c ch t, tr
ng
ih c
c Hà N i, đ c bi t là TS.ă Lêă ìnhă Chi và ThS.ă V ă Ngơnă Bình,ă cùng các b n
Ph m Lan H
và đ nh l
ng, Ph m Th Nh t Anh đư luôn h tr cho tôi trong công tác b o qu n
ng m u nghiên c u.
Tôi c ng xin g i l i cám n đ n các th y cô tr
Nguy năHoƠngăAnhăcùng các anh ch
AnhăQuơn cùng nh ng ng
ng
ih cD
c Hà N i, DS.
Trung tâm DI & ADR Qu c gia, b n Tr
i b n c a tôi
ih cD
c Hà N i, là nh ng ng
sàng giúp đ , chia s ki n th c, c ng nh đ ng viên tinh th n tôi v
ngă
is n
t qua nh ng khó
kh n trong quá trình h c t p và th c hi n khóa lu n này.
Cu i cùng, tôi xin g i cám n chân thành đ n b m cùng c gia đình, nh ng
ng
i b n thân thi t c a tôi đư luôn yêu th
ng, ng h tôi trong su t quá trình h c t p
và c ng nh trong cu c s ng.
Tôi xin chân thành cám n!
Hà N i, ngày 16 tháng 5 n m 2019
Sinh viên
NgôăThuăHu
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
th y đư h
c tiên, tôi xin bày t lòng kính tr ng và bi t n sâu s c đ n nh ng ng
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
Tr
M CL C
DANH M CăKệăHI UăVĨăCH
VI T T T
DANH M C B NG
DANH M CăHỊNHăV VĨă
T V Nă
.................................................................................................................1
1.1.ă
căđi m b nh ph i t c ngh n m nătính...........................................................3
1.1.1.
nh ngh a.......................................................................................................3
1.1.2. D ch t h c ......................................................................................................3
1.1.3.
1.2.ă
t c p BPTNMT ..........................................................................................4
căđi măd
călỦăc a ceftazidim .......................................................................9
1.2.1. C u trúc hóa h c và c ch tác d ng ..............................................................9
1.2.2.
c đi m d
c đ ng h c c a ceftazidim......................................................10
1.2.3.
c đi m d
c l c h c c a ceftazidim ........................................................10
1.2.4.
c đi m d
c đ ng h c/ d
1.3. Bi năthiênăd
c l c h c (PK/PD) c a ceftazidim ...............11
căđ ng h căkhángăsinhăceftazidimătrênăb nhănhơnăđ t c p
BPTNMT ...................................................................................................................11
1.3.1. nh h
ng c a đ c đi m b nh nhân đ n d
1.3.2. T ng quan các nghiên c u mô hình d
c đ ng h c c a ceftazidim ....12
c đ ng h c qu n th c a ceftazidim
................................................................................................................................14
CH
NGă2.ă
2.1.ă
iăt
IăT
NGăVĨăPH
NGăPHÁPăNGHIểNăC U .......................17
ngănghiênăc u........................................................................................17
2.1.1. Tiêu chu n l a ch n ......................................................................................17
2.1.2. Tiêu chu n lo i tr ........................................................................................17
2.2.ăPh
ngăphápănghiênăc u..................................................................................17
2.2.1. Thi t k nghiên c u ......................................................................................17
2.2.2. Cách th c thu th p s li u ............................................................................18
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
NGă1.ăT NG QUAN .........................................................................................3
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
CH
TH
2.2.3. Ch tiêu nghiên c u .......................................................................................20
2.2.4. Quy trình phân tích s li u và xây d ng mô hình d
c đ ng h c qu n th .21
2.2.5. Mô ph ng m c tiêu đ t đích PK/PD .............................................................26
2.3. V năđ đ oăđ cătrongănghiênăc u ....................................................................27
NGă3.ăK T QU NGHIểNăC U ..................................................................28
căđi m b nhănhơnătrongăm uănghiênăc u...................................................28
3.1.1. Thông tin thu m u d
c đ ng h c ................................................................28
3.1.2.
c đi m b nh nhân trong m u nghiên c u .................................................29
3.1.3.
c đi m s d ng kháng sinh t i th i đi m l y m u d
3.2.ăXơyăd ngămôăhìnhăd
c đ ng h c...........30
căđ ng h căceftazidimătrênăb nhănhơnăm căđ t c p
b nh ph i t c ngh n m nătínhăt iăTrungătơmăHôăh p, B nh vi n B ch Mai .....31
3.2.1.
c đi m n ng đ thu c trong m u nghiên c u ...........................................31
3.2.2. Xây d ng mô hình d
c đ ng h c c u trúc..................................................32
3.2.3. Kh p mô hình th ng kê mô t sai s d đoán ..............................................32
3.2.4. Mô hình d
c đ ng h c c b n ....................................................................33
3.2.5. Xây d ng mô hình có y u t d đoán...........................................................34
3.3. K t qu môăph ng kh n ngăđ tăđíchăPK/PD ................................................39
3.3.1. Mô ph ng đ t m c tiêu %fT>MIC v i các ch đ li u khác nhau ..............39
3.3.2. Mô ph ng đ t m c tiêu %fT>MIC v i các th i gian truy n khác nhau.......41
CH
NGă4.ăBĨNăLU N ...........................................................................................44
4.1.ăBƠnălu n v đ căđi m b nhănhơnătrongăm uănghiênăc u ..............................44
4.1.1.
c đi m chung b nh nhân trong m u nghiên c u ......................................44
4.1.2.
c đi m s d ng ceftazidim t i th i đi m l y m u d
4.2.ăBƠnălu n v ph
c đ ng h c ...........45
ngăphápănghiênăc u ............................................................45
4.3.ăBƠnălu n v môăhìnhăd
căđ ng h căc ăb n ...................................................47
4.3.1. S ng n mô hình ...........................................................................................47
4.3.2. Gi đ nh phân ph i c a thông s mô hình ....................................................47
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
3.1.
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
CH
4.3.3. Mô hình sai s d đoán .................................................................................47
4.4.ăBƠnălu n v cácăy u t kh oăsátăđ đ aăvƠoămôăhình ....................................48
4.5.ăBƠnălu n v môăhìnhăd
căđ ng h c cu i cùng ..............................................48
4.5.1. K t qu v th tích phân b c a ceftazidim ..................................................48
4.5.2. K t qu v đ thanh th i c a ceftazidim.......................................................49
4.6.ăBƠnălu n v k t qu môăph ng kh n ngăđ tăđíchăPK/PD ............................51
4.6.1. K t qu mô ph ng v i các ch đ li u khác nhau ........................................51
4.6.2. K t qu mô ph ng v i các th i gian truy n khác nhau ................................52
4.7. M t s
uăđi măvƠăh n ch c aănghiênăc u ....................................................54
K T LU NăVĨăKI N NGH .....................................................................................56
TĨIăLI U THAM KH O
PH L C
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
4.5.4. Bàn lu n v tính tin c y và d đoán c a mô hình .........................................50
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
4.5.3. Các y u t d đoán cho mô hình cu i ..........................................................49
DANH M CăKụăHI UăVĨăCH
BPTNMT
B nh ph i t c ngh n m n tính
GOLD
Chi n l
VI T T T
c toàn c u cho b nh ph i t c ngh n m n tính
(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)
ATS/ERS
H i L ng ng c Hoa k và H i ph i châu Âu
(American Thoracic Society/ European Respiratory Society)
EUCAST
y ban v th nghi m đ nh y c m c a châu Âu
Vi n Tiêu chu n Lâm sàng và Xét nghi m Hoa K
(Clinical & Laboratory Standards Institute)
MIC
N ng đ
%fT>MIC
T l th i gian duy trì n ng đ thu c trên n ng đ
c ch t i thi u (Minimal Inhibitory Concentration)
c ch t i thi u so v i
kho ng đ a li u
PK/PD
Thông s d
FFM
Cân n ng tr m (Fat free mass)
TBW
Cân n ng th c (Total body weight)
IBW
Cân n ng lỦ t
ABW
Cân n ng hi u ch nh (Adjusted body weight)
Scr
N ng đ creatinin huy t thanh
CLcr
CLcr-CG
c đ ng h c/ d
c l c h c (Pharmacokinetic/Pharmacodynamic)
ng (Ideal body weight)
thanh th i creatinin
Thanh th i creatinin
CLcr-MDRD Thanh th i creatinin
c tính theo công th c Cockcroft-Gault
c tính theo công th c Modified Diet Renal Disease
SE
Sai s chu n (Standard error)
RSE
Sai s chu n t
TDM
Giám sát n ng đ thu c trong máu (Therapeutic drug monitoring)
Cindpred
N ng đ
c đoán b i thông s cá th
Cpoppred
N ng đ
c đoán b i thông s cá th
Cobs
N ng đ quan sát
LRT
Likeghood ratio test
LL
Loglikelihood
ng đ i (Relative standard error)
AIC
i m Akaike information criterion
BIC
i m Bayesion information criterion
BICc
i m corrected Bayesian Information Criteria
IWRES
Sai s d đoán b i thông s cá th có tr ng s
(Individual weighted residual error)
PWRES
Sai s d đoán b i thông s qu n th có tr ng s
(Population weighted residual error )
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
CLSI
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
DANH M C B NG
B ng 1.1 K t qu nuôi c y đ m t các th nghi m lâm sàng .........................................6
B ng 1.2 i m gưy nh y c m c a ceftazidim theo d li u c a EUCAST và CLSI .....11
c đ ng h c c a ceftazidim ............................15
B ng 3.1
c đi m b nh nhân trong m u nghiên c u ..................................................29
B ng 3.2
c đi m s d ng ceftazidim t i th i đi m l y m u d
c đ ng h c c u trúc .............................................32
B ng 3.4 K t qu đánh giá các mô hình mô t sai s d đoán ......................................33
B ng 3.5 K t qu thông s mô hình c b n ..................................................................34
B ng 3.6 K t qu đánh giá các ch s ph n ánh ch c n ng th n...................................34
B ng 3.7 K t qu ki m tra tính c ng tuy n c a các c p y u t liên t c b ng h s
t
ng quan R ..................................................................................................35
B ng 3.8 K t qu ki m tra tính c ng tuy n c a các y u t liên t c – phân h ng b ng tr
s p .................................................................................................................35
B ng 3.9 K t qu thông s mô hình cu i cùng .............................................................36
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
B ng 3.3 K t qu kh p mô hình d
c đ ng h c ............30
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
B ng 1.3 Tóm t t các nghiên c u v d
DANH M CăHỊNHăV VĨă
TH
Hình 1.1 Phác đ kháng sinh cho đ t c p BPTNMT nh p vi n m c đ trung bình và
n ng ..................................................................................................................8
Hình 1.2 C u trúc hóa h c c a ceftazidim ......................................................................9
Hình 2.1 S đ thi t k nghiên c u ...............................................................................17
Hình 2.2 S đ thi t k l y m u ....................................................................................19
c đi m n ng đ thu c ceftazidim ...............................................................31
Hình 3.3 Kh p n ng đ d đoán c a thông s qu n th (bên trái) và thông s cá th
(bên ph i) – n ng đ quan sát c a mô hình cu i ...........................................37
Hình 3.4 Bi u đ Visual Predictive check (VPC) .........................................................37
Hình 3.5 Bi u đ theo th i gian, theo n ng đ d đoán và bi u đ phân b c a
PWRES, IWRES, NPDE................................................................................38
Hình 3.6 T
ng quan đ thanh th i creatinin và đ thanh th i ceftatzidim ..................39
Hình 3.7 Kh n ng đ t 60% fT>MIC v i các m c li u khác nhau ...............................39
Hình 3.8 Kh n ng đ t 100%fT>MIC v i các m c li u khác nhau ..............................40
Hình 3.9 Kh n ng đ t 60% fT> MIC v i các th i gian truy n khác nhau....................41
Hình 3.10 Kh n ng đ t 100%fT>MIC v i các th i gian truy n khác nhau.................42
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
Hình 3.2
c đ ng h c................................28
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
Hình 3.1 K t qu thu nh n b nh nhân và l y m u d
T V Nă
B nh ph i t c ngh n m n tính (BPTNMT) là b nh lỦ hô h p m n tính đ c tr ng
b i s t c ngh n lu ng khí th ra không có kh n ng h i ph c hoàn toàn, s c n tr
thông khí này th
ng ti n tri n t t và liên quan đ n ph n ng viêm b t th
ng t i
ph i v i các h t b i ho c khí đ c h i mà trong đó khói thu c lá, thu c lào là các tác
nhân hàng đ u [1].
c d báo s đ ng th 3 vào n m 2020 [60]. T l m c BPTNMT
nh t trong khu v c Châu Á Thái Bình D
cho th y t l này ti p t c có chi u h
Vi t Nam là cao
ng (kho ng 6,7%) và m t s nghiên c u
ng t ng theo xu h
ng chung c a th gi i [46].
BPTNMT là m t b nh m n tính, xen k gi a nh ng giai đo n n đ nh là đ t c p có th
gây đe d a tính m ng ng
l
ng s ng
i b nh.
t c p BPTNMT gây nh h
ng l n đ n ch t
b nh nhân và là gánh n ng b nh t t cho xư h i do b nh nhân b gi m kh
n ng t sinh ho t và c n có ng
i ch m sóc [86]. T i Vi t Nam, Trung tâm Hô h p –
B nh vi n B ch Mai là m t trong nh ng c s đi u tr các b nh lỦ hô h p hàng đ u c
n
c. Trong giai đo n 1996 – 2000, t l b nh nhân đ
c ch n đoán đ t c p BPTNMT
chi m 25,1% trong t ng s 3606 b nh nhân đi u tr t i Trung tâm (đ ng hàng đ u trong
các b nh lỦ v ph i) [3].
Trong đ t c p BPTNMT, s t ng ti t đ m m th
ng do b i nhi m vi khu n
(50-70%) do đó đi u tr kháng sinh s giúp c i thi n tri u ch ng và b o t n ch c n ng
ph i, phòng ng a bi n ch ng nhi m khu n toàn thân [85]. Trong s các kháng sinh
đ
c khuy n cáo đ đi u tr đ t c p BPTNMT, ceftazidim là kháng sinh đ
c ch đ nh
cho các b nh nhân có nghi ng nhi m khu n và có nguy c nhi m Pseudomonas
aeruginosa.
Ceftazidim là kháng sinh cephalosporin th h 3, có ho t tính ph thu c th i gian
trong đó t l th i gian duy trì n ng đ thu c trên n ng đ
kho ng đ a li u (%fT>MIC) là thông s d
c đ ng h c/d
c ch t i thi u so v i
c l c h c (PK/PD) ph n
ánh hi u l c di t khu n c a thu c. Các nghiên c u cho th y c n đ t t l %fT>MIC
60-70% đ đ m b o hi u qu đi u tr [76] [83]. Tuy nhiên, do tác đ ng c a s thay đ i
sinh lỦ b nh trên qu n th b nh nhân BPTNMT, d
c đ ng h c kháng sinh trên b nh
nhân bi n đ i khá ph c t p gi a các b nh nhân c ng nh gi a các th i đi m dùng
1
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
đ
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
Trên th gi i, BPTNMT hi n nay là nguyên nhân gây t vong hàng th 4 và
thu c. Bên c nh vi c làm t ng nguy c xu t hi n đ c tính c a thu c, các thay đ i này
còn có th gây ra tình tr ng không đ t n ng đ thu c trong máu, d n đ n th t b i đi u
tr ho c t ng nguy c vi khu n đ kháng kháng sinh [59]. Vì v y, theo dõi d
c đ ng
h c c a thu c trên b nh nhân là v n đ c n thi t đ t i u hóa hi u qu đi u tr v i
ceftazidim trên b nh nhân BPTNMT.
Theo ghi nh n c a chúng tôi, hi n trên th gi i ch a có nhi u nghiên c u v thay
ng lên kh n ng đ t đích n ng đ đi u tr c a thu c. H
nay là áp d ng phân tích d
ng ti p c n phù h p hi n
c đ ng h c qu n th nh m xác đ nh các thông s d
c
đ ng h c qu n th c a thu c trên b nh nhân m c đ t c p BPTNMT, đ ng th i xác
đ nh các y u t giúp d đoán bi n thiên thông s d
c đ ng h c gi a các cá th . D a
trên các k t qu này, có th th c hi n mô ph ng v i các ch đ li u và th i gian truy n
khác nhau đ t i u hóa vi c s d ng thu c [36] [77].
Trên c s đó, chúng tôi ti n hành th c hi n đ tài “Phân tích d
c đ ng h c
qu n th c a ceftazidim trên b nh nhân m c đ t c p b nh ph i t c ngh n m n tính
t i Trung tâm ảô h p – B nh vi n B ch Mai” v i 2 m c tiêu:
1. Phân tích d
c đ ng h c qu n th c a ceftazidim trên b nh nhân đ t c p
BPTNMT t i Trung tâm Hô h p, B nh vi n B ch Mai.
2. Mô ph ng PK/PD c a ceftazidim trên b nh nhân đ t c p BPTNMT t i Trung
tâm Hô h p, B nh vi n B ch Mai.
V i k t qu nghiên c u này, chúng tôi hy v ng góp ph n vào vi c nâng cao hi u
qu s d ng kháng sinh trong th c hành, đ ng th i là ti n đ cho nh ng can thi p xây
d ng và tri n khai các phác đ kháng sinh trong đ t c p BPTNMT sau này.
2
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
h
c đ ng h c c a ceftazidim trên b nh nhân m c đ t c p BPTNMT và nh
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
đ i d
CH
NGă1. T NG QUAN
căđi m b nh ph i t c ngh n m n tính
1.1.
1.1.1.
nh ngh a
B nh ph i t c ngh n m n tính (BPTNMT) là b nh lỦ hô h p m n tính có th d
c đ c tr ng b i s t c ngh n lu ng khí th ra không
có kh n ng h i ph c hoàn toàn, tình tr ng này th
ph n ng viêm b t th
ng ti n tri n t t và liên quan đ n
ng c a ph i do các h t b i ho c khí đ c h i mà trong đó khói
thu c lá, thu c lào là các tác nhân hàng đ u [1]. Các tri u ch ng hô h p th
ng g p
nh t bao g m khó th , ho và t ng ti t đ m [86].
1.1.2. D ch t h c
Trên th gi i, BPTNMT là nguyên nhân gây t vong hàng th 4 và đ
s tr thành nguyên nhân hàng th 3 vào n m 2020 [60].
c d báo
ư có h n 3 tri u ng
it
vong do BPTNMT vào n m 2012, chi m 6% s ca t vong trên th gi i. M c dù có t
l m c cao
n
các n
c phát tri n nh ng 90% b nh nhân t vong do BPTNMT là
các
c thu nh p trung bình và th p [60].
T i khu v c châu Á Thái Bình D
ng, m t s
nghiên c u v d ch t h c
BPTNMT cho th y t l m c BPTNMT cao nh t t i Vi t Nam (kho ng 6,7 %) và th p
nh t
H ng Kông, Singapore (kho ng 3,5%) [46]. M t nghiên c u d ch t v
BPTNMT toàn qu c đư đ
c Nguy n Th Xuyên và c ng s th c hi n n m 2007 trên
25.000 b nh nhân t 15 tu i tr lên t i 70 đi m thu c 48 t nh thành ph t i Vi t Nam.
K t qu cho th y t l m c BPTNMT chung trên c n
c u là 2,2%, trong đó t l m c BPTNMT
c
t t c các đ tu i nghiên
nam là 3,4% và n là 1,1% [12]. Nghiên
c u d ch t h c c a Ngô QuỦ Châu và c ng s trên BPTNMT trong c ng đ ng dân c
t i thành ph Hà N i có đ tu i t 40 tu i tr lên c ng ghi nh n t l m c b nh chung
là 2%, trong đó
nam gi i là 3,4% và
n gi i là 0,7% [4].
BPTNMT là m t b nh m n tính, xen k gi a nh ng giai đo n n đ nh là đ t c p
có th gây đe d a tính m ng ng
i b nh. Nghiên c u c a Hurst và c ng s theo dõi
1679 b nh nhân m c BPTNMT trong vòng 3 n m đư ghi nh n t l b nh nhân m c đ t
c p BPTNMT t ng theo m c đ n ng c a b nh và theo s n m m c b nh. Trong n m
đ u tiên ti n hành nghiên c u, t l b nh nhân BPTNMT m c đ trung bình và n ng
có t 2 đ t c p tr lên l n l
t là 22% và 47%. Bên c nh đó, 84% b nh nhân xu t hi n
3
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
c. B nh đ
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
phòng và đi u tr đ
đ t c p trong n m đ u tiên s có đ t c p trong n m ti p theo [48]. T i Trung tâm Hô
h p - B nh vi n B ch Mai, trong s 3606 b nh nhân vào đi u tr t n m 1996 đ n n m
2000, t l b nh nhân đ
c ch n đoán đ t c p BPTNMT t i th i đi m nh p vi n là
25,1%, đ ng đ u trong nhóm các b nh lỦ v ph i [3].
T th c t trên, vi c nghiên c u v BPTNMT đư tr thành v n đ th i s trên toàn
1.1.3.1.
t c p BPTNMT
nh ngh a và phân lo i m c đ n ng c a b nh
nhăngh a
Cho đ n nay v n ch a có th ng nh t v đ nh ngh a đ t c p BPTNMT do tình tr ng
này có nhi u nguyên nhân và các m c đ nghiêm tr ng khác nhau. M t s đ nh ngh a
ph bi n v đ t c p BPTNMT nh sau:
- Theo Anthonisen và c ng s (1987): “
ba tri u ch ng chính: khó th t ng, s l
c bi u hi n b ng
ng đ m t ng và đ m nh y m ” [14].
- Theo đ nh ngh a c a t ch c Chi n l
tính 2019 (GOLD): “
t c p BPTNMT đ
c toàn c u v b nh ph i t c ngh n m n
t c p BPTNMT là tình tr ng c p tính làm n ng thêm tình tr ng
hô h p c a b nh nhân và đòi h i ph i thay đ i thu c đi u tr th
ng ngày trên b nh
nhân BPTNMT” [86].
- Theo H
ng d n ch n đoán và đi u tr do B Y t ban hành (2018): “
tc p
BPTNMT là tình tr ng thay đ i c p tính các bi u hi n lâm sàng: khó th t ng, ho t ng,
kh c đ m t ng và ho c thay đ i màu s c c a đ m. Nh ng bi n đ i này đòi h i ph i có
thay đ i trong đi u tr ” [1].
M c dù có nhi u đi m ch a th ng nh t, có th th y các đ nh ngh a v đ t c p có
hai đi m chung: (1) tri u ch ng b nh ph i t c ngh n m n tính ti n tri n x u đi, và (2)
c n s thay đ i trong đi u tr so v i đi u tr hàng ngày trên b nh nhân.
ánhăgiáăm căđ n ng c a b nh
Nhi u nghiên c u đư kh ng đ nh t m quan tr ng c a vi c đánh giá m c đ n ng
trên b nh nhân đ t c p BPTNMT đ xác đ nh phác đ và u tiên đi u tr . Các thang
đi m khác nhau c ng đ
c s d ng đ phân lo i m c đ n ng trong BPTNMT, trong
đó có hai thang đi m đ
c s d ng nhi u nh t là thang đi m Anthonisen và khuy n
cáo c a H i L ng ng c Hoa k và H i ph i châu Âu (ATS/ERS) s a đ i [1].
4
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
1.1.3.
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
th gi i, đ c bi t là nghiên c u v đ t c p c a BPTNMT.
Phân lo i m c đ n ng theo tiêu chu n Anthonisen:
- M c đ n ng: khó th t ng, s l
ng đ m t ng và đ m chuy n thành đ m m .
- M c đ trung bình: Có 2 trong s 3 tri u ch ng c a m c đ n ng.
- M c đ nh : Có 1 trong s tri u ch ng c a m c đ n ng và có các tri u ch ng khác:
ho, ti ng rít, s t đư lo i tr nguyên nhân khác, có nhi m khu n đ
ngày tr
ng hô h p trên 5
c, nh p th , nh p tim t ng > 20% so v i ban đ u.
- M c đ trung bình: C n đi u tr corticosteroid toàn thân ho c kháng sinh.
- M c đ n ng: C n nh p vi n ho c khám c p c u.
1.1.3.2. Sinh b nh h c c a đ t c p BPTNMT
K t qu nhi u nghiên c u th c nghi m đư ch ng minh đ c tr ng ch y u c a
BPTNMT là các đ t viêm đ
ng hô h p c p tính xen l n các đ t viêm m n tính.
Nhi u t bào viêm nh b ch c u đa nhân trung tính, b ch c u đ n nhân, đ i th c bào,
các t bào lympho T, CD4, CD8, y u t ho i t
kh i u TNF , leukotrien B4 và
interleukin-8 (IL-8) đ u đóng vai trò quan tr ng và đ
c tìm th y trong đ m, d ch r a
ph qu n ph nang, trong m nh sinh thi t ph qu n c a b nh nhân. S l
ng các t bào
này c ng t ng lên rõ r t trong các đ t c p BPTNMT [23].
t c p c a BPTNMT làm tr m tr ng thêm tình tr ng viêm đ
ng th . Quá trình
viêm cùng v i s gia t ng các ch t trung gian hóa h c ti n viêm, t p trung b ch c u,
gi i phóng các cytokine d n đ n phá h y mô, t đó gây viêm, t ng bài ti t ch t nh y
đ
ng hô h p, co th t ph qu n và phù n niêm m c ph qu n. S x u đi c a tình tr ng
viêm nhi m trong đ t c p BPTNMT đ
c coi là nguyên nhân gây di n bi n x u v
ch c n ng hô h p c ng nh các tri u ch ng lâm sàng trên b nh nhân [23].
1.1.3.3. Nguyên nhân gây đ t c p BPTNMT
Nguyên nhân ch y u đ
c xác đ nh trong các đ t c p BPTNMT là nhi m virus,
nhi m trùng do vi khu n và các ch t gây ô nhi m không khí (ch y u là b i) nh ng có
đ n m t ph n ba đ t k ch phát n ng không xác đ nh đ
c nguyên nhân [6] [73] [86].
Nhi m vi khu n là nguyên nhân chính và có vai trò quan tr ng nh t trong các đ t
c p c a b nh. Các nghiên c u cho th y có kho ng 50-70% nguyên nhân đ t c p
BPTNMT là do nhi m vi khu n, các tác nhân th
5
ng g p nh t (chi m t 85-95% s
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
- M c đ nh : Có th ki m soát b ng vi c t ng li u các thu c đi u tr hàng ngày.
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
Phân lo i m c đ n ng c a đ t c p theo ATS/ERS s a đ i:
tr
ng h p) bao g m Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Moraxella
catarrhalis, Haemophilus influenzae, Acinetobacter baumanii [25] [45] [70] . Trong đó,
Pseudomonas aeruginosa là vi khu n đư đ
c nhi u nghiên c u khác trên th gi i ghi
nh n v i t l cao t đ m c a b nh nhân m c đ t c p BPTNMT (B ng 1.1).
B ng 1.1 K t qu nuôiăc yăđ m t cácăth nghi mălơmăsƠng
c
S l
ng m u
T l b nhănhơnăd
ngătínhă TLTK
đ mănuôiăc y
v i P.aeruginosa (%)
1997 M
478
3,8
[53]
1998 M và Hà Lan
234
4,8
[24]
1999 Châu Âu, Châu
832
5,2
[84]
1999 Hà Lan
124
8,9
[32]
2001 Tunisia
93
4,3
[69]
2002 Anh
29
10,3
[74]
2003 Tây Ban Nha
90
13,3
[63]
2003 Hà Lan
85
15,3
[45]
2006 ụ
64
6,25
[72]
Phi và B c M
T i trung tâm Hô h p - B nh vi n B ch Mai, k t qu nghiên c u c a Nguy n
H
ng Giang n m 2012 cho th y t l g p Pseudomonas aeruginosa chi m 18,2% s
tr
ng h p có k t qu c y đ m d
ng tính c a b nh nhân BPTNMT c p [5]. K t qu
này c ng t
ng đ ng v i k t qu c a Nguy n M nh Th ng n m 2017 nghiên c u trên
cùng đ i t
ng b nh nhân t i trung tâm Hô h p [10]. Tuy nhiên, t l d
P.aeruginosa đư t ng lên đáng k , chi m 40% trong s l
d
ng tính v i
ng m u đ m nuôi c y
ng tính. Nh v y, P.aeruginosa là c n nguy n nhi m khu n quan tr ng trong đ t
c p BPTNMT t i trung tâm Hô h p - B nh vi n B ch Mai.
1.1.3.4. i u tr đ t c p BPTNMT
M c tiêu đi u tr trong đ t c p BPTNMT là gi m thi u h u qu c a đ t c p và
d phòng s xu t hi n các đ t c p ti p theo [86]. T n m 2008, v i nh ng b ng ch ng
m i v c n nguyên vi sinh gây đ t c p BPTNMT và các nghiên c u đánh giá s d ng
kháng sinh trong đ t c p BPTNMT [38] [93] [98], các h
ng d n đi u tr đ
c biên
so n b i các t ch c Qu c t c ng nh t i Vi t Nam đư khuy n cáo vi c s d ng
6
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
N
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
N m
kháng sinh nh m làm gi m nhi m trùng đ
ng hô h p, gi m bi n ch ng nhi m trùng
toàn thân.
Theo khuy n cáo phác đ đi u tr đ t c p BPTNMT c a GOLD 2019 c ng nh
c a B Y t , các phác đ kháng sinh đ
c ch đ nh khi b nh nhân có ch n đoán đ t
c p Anthonisen m c đ trung bình ho c n ng (có d u hi u đ m m ) [1] [86]. Phác đ
kháng sinh cho đ t c p BPTNMT theo h
ng d n c a B y t đ
c trình bày t i Hình
c ch đ nh khi b nh nhân đ
c ch n đoán đ t c p
BPTNMT m c đ trung bình ho c n ng kèm có 1 trong các y u t nguy c sau tr lên:
(1) Tu i > 65, (2) FEV1 <50%; (3) ≥ 2 đ t c p trong vòng 12 tháng tr
tim m ch. Tuy nhiên, ceftazidim đ
c; (4) có b nh
c u tiên ch đ nh trên b nh nhân có y u t nguy
c nhi m Pseudomonas aeruginosa, bao g m [1]:
• Có b ng ch ng BPTNMT n ng, FEV1 ban đ u < 50%.
ư phân l p đ
•
tr
c Pseudomonas aeruginosa trong đ m t l n khám, đi u tr
c.
• Có giưn ph qu n kèm theo.
• Dùng kháng sinh th
• Nh p vi n th
• Có dùng th
ng xuyên.
ng xuyên.
ng xuyên corticoid toàn thân.
7
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
Theo đó, ceftazidim đ
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
1.1 [1].
t c p BPTNMT
M căđ trungăbìnhăvƠăn ng
Có ít nh t 2 trong 3 tri u ch ng chính:
BPTNMTă cóă bi n ch ng: Có
Không có y u t nguy c : tu i <65;
≥ 1 y u t nguy c : tu i >65;
FEV1>50%; <3 đ t c p/n m; không
FEV1<50%; >3 đ t c p/n m; có
có b nh tim.
b nh tim.
Cóăy u t nguyăc ănhi m P.aeruginosa
Không
Có
Amoxicilin/acid
clavulanic
HO C
Ciprofloxacin
truy n
TM
Levofloxacin
750mg,
HO C levofloxacin 750mg,
u ng ho c TM, HO C
u ng
HO C
moxifloxacin u ng ho c
HO C
TM HO C ceftazidim
ho c
cefepim
TM,
TM,
cefuroxim
ceftazidim
HO C
TM, HO C cefotaxim
HO C
piperacillin-tazobactam TM,
TM, HO C carbapenem
HO C carbapenem nhóm 2
nhóm 1 ho c ph i h p
HO C ph i h p kháng sinh
kháng
moxifloxacin;
nhóm betalactam v i nhóm
betalactam
levofloxacin
quinolone,
quinolon,
fluroquinolon nh :
TM,
ho c
aminoglycosid
sinh
v i
nhóm
nhóm
ho c
aminoglycosid
Tình tr ng lâm sàng x u đi ho c đáp ng không t t sau 72 gi
ánh giá l i
Hình 1.1 Phácăđ khángăsinhăchoăđ t c p BPTNMT nh p vi n m căđ trungăbìnhăvƠăn ng
8
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
BPTNMTă khôngă cóă bi n ch ng:
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
ng đ m t ng, đ m m t ng
khó th t ng, l
1.2.ă
căđi măd
călỦăc a ceftazidim
1.2.1. C u trúc hóa h c và c ch tác d ng
1.2.1.1. C u trúc hóa h c
Ceftazidim là m t kháng sinh bán t ng h p thu c nhóm cephalosporin th h th
ba, đ
c đ a vào th c hành lâm sàng t n m 1980 [2] [40]. Danh pháp hóa h c c a
ceftazidim là (6R, 7R, Z) -7- (2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxypropan-2c bi u di n t i Hình 1.2.
Hìnhă1.2 C uătrúcăhóaăh căc aăceftazidim
Ceftazidim có c u trúc hóa h c chung c a nhóm cephalosporin. Nhóm 2aminothiazole c i thi n ái l c g n k t v i protein g n v i penicillin (PBP) -3 c a các
vi khu n gram âm gi ng nh các thu c khác cùng nhóm (cefotaxim, cefmenoxim và
ceftriaxon) [66] [97]. Bên c nh đó, trong phân t ceftazidim, nhóm iminomethoxy đư
đ
c thay th b ng m t nhóm propylcarboxy.
ng th i, kháng sinh này có nhóm
pyridinium tích đi n làm t ng kh n ng hòa tan trong n
c bi t, nhóm aminothiazolyl t ng c
c, t
ng t nh cephaloridin.
ng ái l c c a thu c đ i v i các protein g n
penicillin c a các ch ng liên c u và gram âm, trong khi chu i bên propylcarboxy làm
t ng tính
n đ nh beta-lactamase c a ceftazidim và t ng ho t tính ch ng l i
Pseudomonas aeruginosa [66] [97]. Tuy nhiên, nhóm carboxy làm gi m ho t tính trên
các vi khu n gram d
ng.
1.2.1.2. C ch tác d ng
Ceftazidim có tác d ng di t khu n thông qua c ch t ng h p vách t bào vi
khu n. T
ng t
các -lactam khác, kháng sinh này liên k t v i các protein g n
penicillin (PBP) đ t o thành các acyl-enzym liên k t c ng hóa tr . S b t ho t các
9
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
(4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylate v i c u trúc hóa h c đ
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
yloxyimino) acetamido) -8-oxo-3- (pyrindium -1-ylmethyl) -5-thia-1-aza-bicyclo
PBP làm cho vách t bào vi khu n tr nên y u đi, cu i cùng t bào b v do áp l c
th m th u.
c đ ng h c c a ceftazidim
c s d ng đ
ng tiêm t nh m ch ho c tiêm b p. Sau
khi truy n t nh m ch li u 500mg, 1g ho c 2g trong 20-30 phút trên ng
có ch c n ng th n bình th
ng, n ng đ đ nh c a thu c trong máu l n l
µg/ml, 69 µg/ml và 170 µg/ml. Trong tr
phút; n ng đ thu c trong máu đ t đ
l nl
i kh e m nh
t đ t 42
ng h p truy n t nh m ch li u 1g trong 5
c sau 10 phút, 6 gi , 8 gi và 12 gi theo th
t là 107; 4,4; 2,1 và 0,5 µg/ml. T
ng t v i li u 2g truy n t nh m ch trong 5
phút, n ng đ trung bình trong máu đ t l n l
t 181; 6,6; 3,8 và 1,1 µg/ml [43].
- Phân b : ceftazidim th m t t vào các d ch và t ch c c th . Thu c qua đ
c
nhau thai và d ch nưo t y t t h n khi có tình tr ng viêm. Th tích phân b c a thu c là
kho ng 0,36 L/kg trên ng
protein huy t t
i tình nguy n kh e m nh. T l liên k t c a ceftazidim v i
ng là 10% [99].
- Chuy n hóa: ceftazidim không b chuy n hóa [43] [99].
- Th i tr : ceftazidim đ
c th i tr ch y u qua th n d
i d ng còn ho t tính. v i
t l kho ng 80-90% trong vòng 24 gi sau khi dùng thu c. Th i gian bán th i c a
thu c kho ng 1,6-2 gi , có th kéo dài h n
n ng th n, ng
thu c đ
tr s sinh, b nh nhân suy gi m ch c
i cao tu i. Ch có kho ng 1% li u dùng ceftazidim bài ti t qua m t. Do
c th i tr ch y u qua th n, nhà s n xu t khuy n cáo thu c c n hi u ch nh
li u khi s d ng trên b nh nhân suy gi m ch c n ng th n [99].
1.2.3.
c đi m d
c l c h c c a ceftazidim
Ceftazidim có tác d ng trên nhi u vi khu n gram âm đư kháng aminoglycosid và
các vi khu n gram d
ng đư kháng ampicilin và các cephalosporin khác, bao g m các
vi khu n gram âm nh
P.aeruginosa, E.coli, Citrobacter, Moraxella catarrhalis,
Haemophilus influenzae, Neisseria Meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus
mirabilis và Providencia spp. Ngoài ra, thu c c ng có ho t tính trên m t s ch ng
gram d
ng nh : Streptococcus pyogenes và Streptococcus agalactiae.
i m đ c bi t c a ceftazidim so v i các kháng sinh cùng nhóm cephalosporin th
h 3 khác là thu c có ho t tính trên P.aeruginosa m nh nh t, k các ch ng kháng
moxalactam, piperacillin và gentamicin.
10
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
- H p thu: Ceftazidim đ
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
c đi m d
1.2.2.
i m gưy nh y c m c a ceftazidim v i 1 s ch ng vi khu n theo d li u c a
y
ban v th nghi m đ nh y c m c a châu Âu 2019 (EUCAST) [39] [99] và Vi n Tiêu
chu n Lâm sàng và Xét nghi m Hoa K 2019 (CLSI) [49] và đ
c trình bày trong
b ng 1.2.
B ng 1.2 i măgưyănh y c m c a ceftazidim theo d li u c a EUCAST vƠăCLSI
S
≤4
CLSI
I
8
R
≥16
P. aeruginosa
≤8
>8
≤8
16
≥32
H. influenzae
-
-
-
≤2
-
-
*S: Nh y c m , I: Trung gian, R: Kháng
-
≤8
16
≥32
R
>4
Acinetobacter
căđi m d
1.2.4.ă
T
căđ ng h c/ăd
c l c h c (PK/PD) c a ceftazidim
ng t các -lactam khác, ceftazidim nói riêng và các cephalosporin nói chung
đ u là các kháng sinh có tác d ng ph thu c th i gian. Thông s PK/PD quan tr ng có
m it
ng quan v i hi u qu đi u tr c a thu c là ph n tr m th i gian n ng đ thu c
trong máu
d ng t do (f) duy trì l n h n n ng đ
c ch t i thi u so v i kho ng đ a
li u (fT>MIC). V i ceftazidim, m c tiêu fT>MIC c n đ t là duy trì trên 40% v i tác
d ng kìm khu n và trên 70% đ đ t tác d ng di t khu n [43]. Thông th
ng, kháng
sinh -lactam ph i duy trì fT>MIC ≥ 60-70% đ đ m b o hi u qu đi u tr [26] [43]
[76] .
i v i nh ng b nh nhân n ng hay có suy gi m mi n d ch, m c tiêu PK/PD c n
đ t c a ceftazidim là 100% fT>MIC th m chí 100% fT>4-5 l n MIC [61] [76].
1.3. Bi nă thiênă d
că đ ng h că khángă sinhă ceftazidimă trênă b nhă nhơnă đ t c p
BPTNMT
Trên th gi i, các nghiên c u d
t
c đ ng h c qu n th c a ceftazidim trên đ i
ng b nh nhân đ t c p BPTNMT ch a ph bi n d n đ n d li u v thay đ i thông
s d
c đ ng h c trên nhóm b nh nhân này khá h n ch . Vì v y, chúng tôi ti n hành
tìm ki m nghiên c u th c hi n trên các nhóm đ i t
11
ng có nh ng đ c đi m nhân kh u
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
Enterobacteriaceae
S
≤1
EUCAST
I
2-4
-
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
i măgưyăc aăceftazidimă(µg/mL)
Ch ng vi khu n
h ct
ng đ ng v i b nh nhân đ t c p BPTNMT nh b nh nhân cao tu i, b nh nhân
có b nh lỦ v ph i nh viêm ph i, b nh nhân có đ t c p v ph i trên n n x nang.
1.3.1. nh h
ng c a đ c đi m b nh nhân đ n d
c đ ng h c c a ceftazidim
1.3.1.1. Tu i
Theo quy
c c a Liên h p qu c, b nh nhân t 60 tu i tr lên đ
c xem là ng
i
ng đ n các quá trình d
c đ ng h c bao g m quá trình lưo hóa c a các c
quan trong c th , t l các thành ph n trong c th thay đ i (t l n
kh i c gi m, t l m t ng, albumin huy t t
ng
• H p thu:
i cao tu i, kh i l
đ n m c đ h p thu thu c theo đ
c gi m, t l
ng gi m) [8] [87].
ng c c ng nh t
i máu đ n c gi m d n
ng tiêm b p gi m và không n đ nh.
• Phân b :
(1) nh h
ng lên th tích phân b : ng
i cao tu i có l
ng n
c toàn b c th
gi m, t l m t ng nên v m t lỦ thuy t th tích phân b c a các thu c thân n
gi m. Tuy nhiên, quá trình lưo hóa
ng
i cao tu i di n ra không đ ng đ u và tuy n
tính [8]. Bên c nh đó, m t s nghiên c u v các thu c kháng sinh thân n
c ceftazidim ti n hành trên ng
cs
c bao g m
i cao tu i kh e m nh đ u cho th y th tích phân b
t ng lên [55] [75].
(2)
nh h
ng lên t l thu c
nhân cao tu i gi m làm t ng l
d ng t do: L
ng thu c
ng protein huy t t
ng
b nh
d ng t do, t đó làm t ng tác d ng d
c lỦ
và đ c tính c a thu c. Tuy nhiên y u t này ch quan tr ng v i các thu c có t l liên
k t v i protein huy t t
ng cao và nên không có Ủ ngh a nhi u v i n ng đ ceftazidim
trong huy t thanh do ch có <10 % thu c liên k t v i protein huy t t
• Th i tr : M c đ l c c a c u th n
ng
ng
i tr tu i cùng v i tình trang gi m sút l u l
ng [87].
i cao tu i gi m trung bình 35% so v i
ng máu qua th n là nguyên nhân gây
gi m thanh th i nhi u thu c, đ c bi t là ceftazidim do 80-90% thu c đ
c bài xu t
d ng nguyên v n qua th n [8]. Nhi u nghiên c u đư ch ng minh m c thanh th i th n
gi m s làm kéo dài th i gian bán th i, t ng di n tích d
iđ
ng cong, góp ph n gây
tích l y thu c trong c th làm t ng nguy c xu t hi n đ c tính c a thu c [43] [55].
1.3.1.2. Cân n ng
12
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
nh h
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
cao tu i. Khi đ tu i t ng, m t s thay đ i v m t sinh lỦ c ng nh b nh lỦ có th gây
Theo lỦ thuy t, cân n ng có nh h
đi m là kháng sinh thân n
ng đ n th tích phân b c a thu c. V i đ c
c, th tích phân b c a ceftazidim th hi n m i t
ng quan
v i ch s cân n ng tr m (FFM) t t h n là v i cân n ng th c (TBW) do FFM tính
toán đ n t l thành ph n c th còn TBW thì không. Ch s FFM bao g m c , x
và d ch ngo i bào và đư đ
c ch ng minh có liên quan đ n các thông s d
ng
c đ ng
h c, bao g m c th tích phân b và đ thanh th i c a ceftazidim [22].
FFM (đ i v i n ) =
Trong đó: TBW (total bodyweight): cân n ng th c, đ n v kg.
BMI (body mass index): t s kh i c th , đ n v kg/m2.
1.3.1.3. Gi i tính
nh h
ng
ng c a gi i tính lên d
i tình nguy n kh e m nh
c đ ng h c c a ceftazidim đư đ
m t s nghiên c u. Theo đó th tích phân b
gi i cao h n n gi i [44] [88] [95]. i u này có th đ
th
c đánh giá trên
nam
c lỦ gi i do t l thành ph n c
nam và n không gi ng nhau và nam gi i có t l FFM/TBW cao h n n gi i.
1.3.1.4. Ch c n ng th n
Suy gi m ch c n ng th n nh h
ng đ n c 4 quá trình h p thu, phân b , chuy n
hóa, th i tr thu c, trong đó thay đ i quan tr ng nh t là s gi m sút th i tr [8].
thanh th i creatinin (CLcr) và thanh th i ceftazidim đư đ
c ch ng minh có m i t
ng
quan tuy n tính v i nhau. Trong m t nghiên c u trên các nhóm b nh nhân có CLcr
trong các kho ng 113; 75; 37; 6 ml/phút, đ thanh th i ceftazidim gi m d n, l n l
t
b ng 154, 85, 58 và 17 ml/phút, n ng đ đ nh trong huy t thanh c ng gi m l n l
t
còn 251, 211, 185 và 135 mg/L trong khi th i gi n bán th i t ng (l n l
t là 1,2; 1,5;
3,8 và 11,9 gi ). Do đó, nhi u khuy n cáo đư đ ng thu n nên cân nh c gi m li u
ceftazidim trên b nh nhân suy th n [43].
Nh m đánh giá ch c n ng th i tr thu c c a th n, các công th c đánh giá m c
l c c u th n th
ng đ
c s d ng bao g m:
• Công th c Cockcroft-Gault, đ
c hi u ch nh theo di n tích c th [80]:
MLCT (ml/phút/1,73m2) =
13
â
x
x 0,85 (v i n )
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
FFM (đ i v i nam) =
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
• Công th c tính FFM [50]:
Trong đó: BSA: di n tích b m t c th ( m2) đ
c tính theo công th c sau
BSA = 0,007184× chi u cao (cm)0,725 × cân n ng (kg)0,425
Cân n ng c a b nh nhân dùng đ tính toán c n cân nh c thêm cân n ng lỦ t
ng
(IBW). N u b nh nhân có cân n ng th c th p h n IBW thì nên s d ng tr ng l
ng
th c t . Tuy nhiên, trên b nh nhân có cân n ng th c cao h n 30% so v i IBW thì nên
s d ng cân n ng hi u ch nh trong ph
IBW (kg) = 50 + 0,9 × (chi u cao – 152) v i nam.
IBW (kg) = 45,5 + 0,9 × (chi u cao -152) v i n .
Cân n ng c th hi u ch nh (ABW):
ABW (kg) = IBW + 0,4 × (TBW – IBW)
• Công th c MDRD 4 bi n, đ
c hi u ch nh theo di n tích c th [15]:
CLcr-MDRD (ml/phút/1,73m2)= 86 x Scr-1.154 x tu i-0.203 x 1,210 (ng i da đen) x 0.742 (v i n )
1.3.1.5. M c đ n ng c a b nh
Nhi u nghiên c u d
c đ ng h c c a ceftazidim đư xác đ nh m c đ n ng c a
b nh là m t trong nh ng y u t
nh h
ng đ n d
c đ ng h c c a ceftazidim [89]
[42]. Tuy nhiên, chúng tôi không tìm th y các nghiên c u d
ceftazidim hay kháng sinh có đ c tính t
c đ ng h c c a
ng t ceftazidim trên b nh nhân đ t c p
BPTNMT. Vì v y, chúng tôi d a vào thang đi m Anthonisen, v n là 1 thang đi m ph
bi n dùng đ đánh giá tình tr ng n ng c a đ t c p BPTNMT [1].
1.3.1.6. Tình tr ng th máy
Trong nhi u nghiên c u, tình tr ng th máy là m t trong nh ng y u t
đ nd
c đ ng h c c a thu c [42]. Nh ng b nh nhân ph i th máy có xu h
nh h
ng
ng t ng
th tích phân b c a thu c [42].
1.3.2. T ng quan các nghiên c u mô hình d
Ph
ng pháp xây d ng mô hình d
c đ ng h c qu n th c a ceftazidim
c đ ng h c c a ceftazidim khá th ng nh t
gi a các nghiên c u. Tuy nhiên các k t qu v mô hình c u trúc, giá tr
thông s d
c tính các
c đ ng h c c ng nh y u t d đoán có nhi u khác bi t trên m i qu n th
b nh nhân khác nhau. B ng 1.3 t ng h p m t s đ c đi m và k t qu chính c a các
nghiên c u d
đi m t
c đ ng h c qu n th c a ceftazidim trên các qu n th b nh nhân có đ c
ng t b nh nhân đ t c p BPTNMT.
14
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
ng (IBW):
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
Công th c tính cân n ng lỦ t
ng trình Cockcroft-Gault [96].
B ng 1.3 Tómăt tăcácănghiênăc u v d
i
t
ng
Thôngăs
Bi n d đoán
Mô hình 2 CL (L/h): 3,84 ± 2.71
Viêm
ph i
S ng n
th
máy
TLTK
CLcr - CG ~ CL
[58]
Cân n ng ~ V
[16]
CLcr ~ CL
[65]
ng n, th i CLs: 0,05 ± 0,036
tr b c 1
V1: (L) 10,86 ± 6,08
K12 (h-1) 3,35 ± 4,29
N=18
K21 (h-1) 2,4 ± 2,6
2
t
c p Mô hình 1 CL (L/h): 7,53
b nh ph i ng n
trên
V (L): 18,70
n n
x nang
N=12
M=107
3
Viêm
Mô hình 2 CL (L/h): 6,47
ph i b nh ng n, th i V1 (L): 23,1
vi n
tr b c 1
N=89
4
B nh
Tu i ~ V1
V2(L): 6,77
Q (L/h): 3,38
Mô hình 2 CL (L/h): 4,583 ± 2,358
-
[64]
Th máy ~ V1
[41]
nhân n ng ng n, th i V1: (L) 11,224 ± 5,686
N= 6
tr b c 1
K21 (h-1): 2,626 ± 1,733
M = 60
5
B nh
K12 (h-1): 5,436 ± 3,703
Mô hình 2 CL (L/h): 5,48
2,2
nhân n ng ng n, th i V1 (L): 10,48
3,61
LỦ do nh p vi n ~
N=49
V2 (L): 32,16
18,89
V2
Q (L/h): 16,19
6,78
M=443
tr b c 1
CLCr - MDRD~ CL
N: s b nh nhân; M: s m u nghiên c u; CL: thanh th i qua th n; CLs: t l
c tính đ thanh
th i creatinin gi i phóng qua th n.
V: th tích phân b ; V1: th tích phân b ng n trung tâm; V2: th tích phân b ng n ngo i vi;
Q: đ thanh th i gi a các ng n.
K12: h ng s t c đ v n chuy n thu c t ng n trung tâm t i ng n ngo i vi; K21: h ng s t c đ
v n chuy n thu c t ng n ngo i vi t i ng n trung tâm.
15
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
1
K t qu nghiênăc u
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
TT
căđ ng h c c a ceftazidim
K t qu kh o sát cho th y, c m u các nghiên c u trung bình ch t 6-18 b nh
nhân, trong đó có 2 nghiên c u l n đ
các nghiên c u t
d
c ti n hành trên 49 và 89 b nh nhân. C m u
ng đ i nh có th do nghiên c u đ
c đ ng h c gi a qu n th b nh nhân v i đ i t
trên đ i t
ng m c b nh s có xu h
c thi t k đ ti n hành so sánh
ng kh e m nh, d n đ n c m u
ng th p h n so v i các nghiên c u phân tích m t
qu n th b nh nhân đ ng nh t.
đ
c đ ng h c c a ceftazidim, mô hình 2 ng n th
c u tiên l a ch n (4/5 mô hình) nh ng giá tr
h c c a ceftazidim t
tích ng n trung tâm th
23,1 L. K t qu
c tính các thông s d
ng
c đ ng
ng đ i khác nhau gi a các nghiên c u. V i mô hình 2 ng n, th
ng dao đ ng t 10,86 - 11,244 L nh ng c ng có th lên t i
c tính th tích ng n ngo i v dao đ ng t 6,77-32,16 L và đ thanh
th i c a ceftazidim dao đ ng t 3,84 – 6,47 L/h. V i mô hình 1 ng n: th tích phân b
đ
c ghi nh n là 18,7 L và đ thanh th i là 7,73 L/h.
K t qu l a ch n các y u t
nh h
ng đ n các thông s d
c đ ng h c t
đ i đ ng thu n gi a các nghiên c u, trong đó y u t tu i, cân n ng th
ch n đ d đoán cho th tích phân b ; đ thanh th i creatinin th
ng đ
ng đ
ng
cl a
c l a ch n đ
d đoán cho thanh th i ceftazidim. Ngoài ra, m t nghiên c u trên b nh nhân n ng ghi
nh n y u t th máy và lỦ do nh p vi n l n l
Trung tâm DI & ADR Qu c gia - Tài li u đ
ng n trung tâm và ng n ngo i vi.
t là y u t d đoán cho th tích phân b
c chia s mi n phí t i website CANHGIACDUOC.ORG.VN
V s ng n trong mô hình d
16