Nghiên cứu sử dụng phác đồ bortezomib phối hợp với dexamethasone và thalidomide trong điều trị bệnh đa u tủy xương tại Bệnh viện Trung Ương Huế

Bệnh viện Trung ương Huế

NGHIÊN CỨU SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ BORTEZOMIB PHỐI HỢP
VỚI DEXAMETHASONE VÀ THALIDOMIDE TRONG ĐIỀU TRỊ
BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ
Tôn Thất Minh Trí1, Phạm Thị Ngọc Phương1, Võ Thế Hiếu1,
Đặng Trần Hữu Hiếu1, Nguyễn Thanh Sơn1

TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và độc tính của phác đồ bortezomib phối hợp với dexamethasone và
thalidomide.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 47 bệnh nhân đa u tủy xương được điều trị 4 đợt với phác
đồ bortezomib phối hợp dexamethasone và thalidomide tại Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 1/2017 đến
tháng 4/2019. Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
Kết quả nghiên cứu: Sau 4 đợt điều trị, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) là 89,4% trong đó tỷ lệ đạt lui bệnh
hoàn toàn (CR) là 21,3%, lui bệnh một phần rất tốt (VGPR) là 31,9% và lui bệnh một phần (PR) là 36,2%.
Các biến chứng do điều trị chủ yếu ở mức độ nhẹ và vừa.
Kết luận: Phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone và thalidomide có hiệu quả cao trong điều trị
đa u tủy xương với độc tính có thể chấp nhận được.
Từ khóa: Đa u tủy xương, bortezomib, dexamethasone, thalidomide.

ABSTRACT 
RESEARCH TO USE BORTEZOMIB COMPONENTS WITH DEXAMETHASONE AND
THALIDOMIDE IN THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA DISEASES
AT HUE CENTRAL HOSPITAL
Ton That Minh Tri1, Pham Thi Ngoc Phuong1, Vo The Hieu1,
Dang Tran Huu Hieu1, Nguyen Thanh Son1
Objectives: To evaluate the therapeutic efficacy and toxicity of bortezomib plus dexamethasone and
thalidomide.
Subjects and Methods: 47 patients with multiple myeloma were treated 4 cycles with bortezomib plus
dexamethasone and thalidomide regimen at Hue Central Hospital from January 2017 to April 2019.Crosssectional descriptive

Results: After 4 courses of treatment, the overall response rate was 89.4%, of which the complete
response rate was 21.3%, the very good partial response was 31.9% and the partial response was 36.2%.
Complications resulting from treatment are mild to moderate.
Conclusions: The bortezomib, dexamethasone and thalidomide regimen are highly effective in the
treatment of multiple myeloma with acceptable toxicity.
Key words: Multiple myeloma, bortezomib, dexamethasone, thalidomide.
1. Bệnh viện Trung ương Huế

- Ngày nhận bài (Received): 11/7/2019; Ngày phản biện (Revised): 30/7/2019;
- Ngày đăng bài (Accepted): 26/8/2019
- Người phản hồi (Corresponding author): Tôn Thất Minh Trí
- Email:; ĐT: 0914051610

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019

153


Nghiên cứu sử dụng phác Bệnh
đồ Bortezomib
viện Trungphối
ươnghợp...
Huế
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy xương là một bệnh lý ác tính thuộc
dòng lympho B do sự tăng sinh đơn dòng các tương
bào khu trú ở tủy xương [6]. Tỷ lệ xuất hiện bệnh
hàng năm vào khoảng 4/100.000 người. Bệnh chiếm
tỷ lệ 1% trong tất cả các bệnh ung thư nói chung và
10% trong các bệnh ác tính về máu [12]. Mặc dầu

cho đến nay vẫn chưa thể chữa khỏi nhưng nhờ sử
dụng các thuốc mới đặc biệt là bortezomib, một chất
ức chế proteasome có tính kháng bướu các tế bào ác
tính dòng B và ghép tế bào gốc tạo máu, việc điều
trị đã có nhiều tiến bộ rõ rệt. Tại Bệnh viện Trung
ương Huế, từ khi các phác đồ có bortezomib được
đưa vào sử dụng thì hiệu quả điều trị cũng như thời
gian sống thêm và chất lượng sống của bệnh nhân
đã tăng lên đáng kể.
Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm
đánh giá hiệu quả và độc tính của một trong những
phác đồ có bortezomib đó là phác đồ phối hợp giữa
bortezomib với dexamethasone và thalidomide
trong điều trị tấn công ở bệnh nhân đa u tủy xương.
II. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành trên 47 bệnh nhân
đa u tủy xương (ĐUTX) mới được chẩn đoán, được
điều trị tấn công 4 đợt với phác đồ bortezomib phối

hợp dexamethasone và thalidomide tại Bệnh viện
Trung ương Huế trong thời gian từ tháng 1/2017
đến tháng 4/2019.
+ Tiêu chuẩn chọn bệnh:
Bệnh nhân trên 16 tuổi
Chẩn đoán đa u tủy xương.
Đồng ý tham gia vào nghiên cứu.
+ Tiêu chuẩn loại trừ:
Có các bệnh ung thư khác kèm theo.

Bệnh nhân đa u tủy xương tái phát.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
Phác đồ điều trị
Bortezomib: 1,3 mg/m2 da, tiêm tĩnh mạch vào
các ngày 1, 4, 8, 11.
Dexamethasone: 40mg/ngày, uống hoặc tiêm
tĩnh mạch vào các ngày 1-4 và 8-11.
Thalidomide: 100mg/ngày, uống
Lặp lại chu kỳ như trên mỗi 21 ngày
Tiêu chuẩn chẩn đoán, xếp loại và đánh giá
Chẩn đoán đa u tủy xương theo IMWG
(International Myeloma Working Group) 2006.
Xếp giai đoạn bệnh theo ISS (International
Staging System) 2011
Phân nhóm nguy cơ theo Mayo Clinic 2013
Đánh giá đáp ứng điều trị theo IMWG 2006
Đánh giá độc tính của hóa trị theo phân loại của
Tổ chức Y tế thế giới (WHO).

III. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Đặc điểm bệnh nhân
Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị (n = 47)
Đặc điểm

Kết quả

Giới: nam/nữ

24/23

Tuổi

62,3 ± 6,0 (51 - 76)

Đau xương

82,9%

Hemoglobin trung bình (mg/L)

96,1 ± 21,7 (49 – 152)

Loại globulin miễn dịch

IgG 63,2%, IgA 17,1%, kappa 7,4%, lambda 5,2%, IgM
3,6%, không tiết 3,5%

154

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019


Bệnh viện Trung ương Huế
Tỷ lệ tương bào trung bình ở tủy (%)

27,6 ± 11,3 (10 – 41)

Calci toàn phần trung bình (mmol/L)

2,6 ± 0,4 (2,2 – 4,7)

Creatinin trung bình (µmol/L)

97,6 ± 73,8 (41 – 451)

Protein huyết thanh (g/L)

93,5 ± 27,1

β2 microglobulin trung bình (mg/L)

7,8 ± 9,7 (1,7 – 46)

Albumin trung bình (g/L)

24,6 ± 7,1 (15 – 46)

Tổn thương xương

87,2%

Giai đoạn bệnh theo ISS (I/ II/ III) %

19,1/ 38,3/ 42,6

Karyotype

Bình thường 21,3%, bất thường 61,7%, không mọc 17%

Phân nhóm nguy cơ

Cao 12,8%, trung bình 27,7%, thấp 42,5%, không xác
định 17%

Số lượng bệnh nhân nam và nữ trong nghiên cứu
của chúng tôi là tương đương nhau. Nghiên cứu của
một số tác giả khác về ĐUTX cũng ghi nhận tỷ lệ
giữa nam và nữ là 1/1 như tác giả Suzanne MCB
Thanh Thanh hoặc tác giả Bock F. [1].
Tuổi là một yếu tố tiên lượng bệnh và cũng là
một trong những tiêu chuẩn để xem xét lựa chọn
phác đồ điều trị, nhất là trong việc thực hiện hóa trị
liều cao và ghép tế bào gốc. Tuổi trung bình của các
bệnh nhân trong nghiên cứu là 62,3 ± 6,0 tuổi (thấp
nhất là 51 tuổi và cao nhất là 76 tuổi).
Trước điều trị, 82,9% bệnh nhân có biểu hiện
đau xương. Tỷ lệ bệnh nhân có đau xương trong
nghiên cứu của tác giả Suzanne MCB Thanh Thanh
là 88,3% [11]. Nghiên cứu của tác giả Morgan G.J.

ghi nhận tỷ lệ đau xương là 77% [8].
Nồng độ huyết sắc tố (Hb) trung bình của các
bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 96,1 ± 21,7 g/L
(thấp nhất là 49 g/L và cao nhất là 152 g/L). Nghiên
cứu của tác giả Nguyễn Lan Phương cũng ghi nhận
nồng độ Hb trung bình là 93,5 ± 21,2 g/L [10]. Tác
giả Huang S.Y. cũng ghi nhận nồng độ Hb trung
bình là 92 ± 26 g/L [5].
Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, loại IgG

chiếm tỷ lệ cao nhất IgG 63,2%, tiếp đến là IgA
17,1%, kappa 7,4%, lambda 5,2%, IgM 3,6%,
không tiết 3,5%.
Tỷ lệ tương bào trung bình ở tủy xương là 27,6
± 11,3 (10 – 41).
Đa số bệnh nhân vào viện ở giai đoạn muộn.

3.2. Đánh giá đáp ứng điều trị
Bảng 2: Thay đổi một số chỉ số sinh học sau điều trị (n = 47)
Trước điều trị
Sau 4 đợt điều trị
Chỉ số
( X ± SD)
( X ± SD)

p

Hb máu (g/l)

96,1 ± 21,7

138,6 ± 10,3

< 0,05

Protein huyết thanh (g/L)

93,5 ± 27,1

68,3 ± 7,2

< 0,05

Creatinin huyết thanh (µmol/L)

97,6 ± 73,8

59,7 ± 21,1

< 0,05

β2M huyết thanh (mg/L)

7,8 ± 9,7

1,89 ± 0,8

< 0,05

Albumin huyết thanh (g/L)
24,6 ± 7,1
37,9 ± 5,2
< 0,05
Sau 4 đợt điều trị, đã có sự thay đổi theo chiều này cũng phù hợp với nhận xét của một số tác
hướng tốt và có ý nghĩa thống kê về nồng độ giả khác khi sử dụng các phác đồ có bortezomib
trung bình của hemoglobin, protein, creatinin,β2 như tác giả Bùi Thị Hoa [2], tác giả Ngô Ngọc
microglobulin và albumin huyết thanh. Kết quả Ngân Linh [9].

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019

155


Nghiên cứu sử dụng phác Bệnh
đồ Bortezomib
viện Trungphối
ươnghợp...
Huế
Bảng 3: Mức độ đáp ứng sau 4 đợt điều trị (n = 47)
Mức độ đáp ứng

Số trường hợp (n)

n (%)

Lui bệnh hoàn toàn

10

21,3

Lui bệnh một phần rất tốt

15

31,9

Lui bệnh một phần

17

36,2

Không thay đổi

5

10,6

Tổng cộng

31

100

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đáp ứng
toàn bộ (lui bệnh một phần trở lên) sau 4 đợt điều
trị là 89,4% trong đó có 53,2% đạt lui bệnh từ một
phần rất tốt trở lên.
Nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước đã cho
thấy tỷ lệ đáp ứng với các phác đồ có bortezomib trên
bệnh nhân ĐUTX là rất cao. Tác giả Ngô Ngọc Ngân
Linh trong nghiên cứu sử dụng phác đồ bortezomib
+ dexamethasone, sau 4 đợt điều trị đã ghi nhận tỷ lệ
đáp ứng toàn bộ là 86%, tỷ lệ đáp ứng từ một phần rất
tốt trở lên là 42,8% [9]. Nghiên cứu sử dụng phác đồ

bortezomib + dexamethasone của tác giả Harousseau
J.L.cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ, tỷ lệ đáp ứng từ
một phần rất tốt trở lên lần lượt là 78,5% và 37,7%

[4]. Tác giả Moreau P. trong nghiên cứu sử dụng phác
đồ bortezomib + dexamethasone + thalidomide, sau
4 đợt điều trị ghi nhận tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 88%
và tỷ lệ đáp ứng từ một phần rất tốt trở lên là 49%;
khi so sánh phác đồ này với phác đồ bortezomib +
dexamethasone thì cho thấy tỷ lệ đạt lui bệnh từ một
phần rất tốt trở lên cao hơn có ý nghĩa thống kê (49%
so với 36%; p <0,05) [7].

3.3. Các biến chứng do điều trị
 Bảng 4: Các biến chứng về huyết học (n = 47)
Biến chứng

n; (n%)

Độ 1(n)

Độ 2 (n)

Độ 3 (n)

Độ 4 (n)

Giảm hemoglobin

6; (12,8%)

5

1

0

0

Giảm bạch cầu hạt

14; (29,8%)

8

4

1

1

Giảm tiểu cầu

19; (40,4%)

12

6

1

0

Các biến chứng về huyết học xảy ra ở các bệnh

nhân trong nghiên cứu của chúng tôi gồm giảm
nồng độ hemoglobin (12,8%), giảm bạch cầu hạt
(29,8%) và giảm tiểu cầu (40,4%) nhưng chủ yếu ở
mức độ nhẹ (độ 1 và 2).
Nghiên cứu của tác giả Ngô Ngọc Ngân Linh
cũng cho thấy biến chứng về huyết học khá nhẹ
nhàng với giảm tiểu cầu (42,8%), giảm bạch cầu

156

hạt (28,6%). Các biến chứng này chủ yếu ở mức độ
nhẹ, không gây nguy hiểm cho bệnh nhân, ít ảnh
hưởng lớn đến quá trình tiếp tục phác đồ và có thể
hồi phục về tình trạng ban đầu trở lên vào đầu chu
kỳ tiếp theo [9]. Tác giả Cavo M. cũng ghi nhận
biến chứng về huyết học khi sử dụng phác đồ có
bortezomib là chấp nhận được với giảm bạch cầu
hạt và giảm tiểu cầu [3].

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019


Bệnh viện Trung ương Huế
 Bảng 5: Các biến chứng ngoài huyết học (n = 47)
Biến chứng

n; (n%)

Độ 1 (n)

Độ 2 (n)

Độ 3 (n)

Độ 4 (n)

Thần kinh ngoại biên

20; (42,6%)

20

0

0

0

Táo bón

11; (23,4%)

11

0

0

0

Buồn nôn, nôn

5; (10,6%)

5

0

0

0

Tiêu chảy

6; (12,8%)

4

0

0

0

Tăng men gan

14; (29%)

6

5

3

0

Tỷ lệ biến chứng về thần kinh ngoại biên ở các
bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là 42,6%
nhưng đều ở mức độ nhẹ (độ 1) và không có bệnh
nhân nào phải giảm liều hoặc gián đoạn điều trị. Tác
giả Ngô Ngọc Ngân Linh trong nghiên cứu sử dụng
phác đồ bortezomib + dexamethasone cũng ghi nhận
tỷ lệ biến chứng thần kinh ngoại biên là 34,7% [9].
Tác giả Harousseau J.L. nghiên cứu trên 239 bệnh
nhân ĐUTX được điều trị với phác đồ bortezomib
+ dexamethasone cho thấy biến chứng về thần kinh
ngoại biên chiếm tỷ lệ 45,6% nhưng chủ yếu ở mức
độ nhẹ (độ 1 và 2) [4].
Các biến chứng về tiêu hóa ở các bệnh nhân trong
nghiên cứu của chúng tôi gồm có táo bón (23,4%),
buồn nôn, nôn (10,6%), tiêu chảy (12,8%) và tăng
men gan (29%), các biến chứng này xảy ra chủ yếu
ở mức độ nhẹ (độ 1và 2) và có thể kiểm soát được.

Một số biến chứng khác cũng có thể gặp trong
quá trình điều trị như nhiễm trùng (36,2%) trong đó
nhiễm trùng đường hô hấp chiếm phần lớn, nhiễm
Herpes zoster (14,9%), tăng huyết áp (19,1%), tăng
glucose máu (25,5%).
IV. KẾT LUẬN

Phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone
và thalidomide cho thấy có hiệu quả cao trong
điều trị tấn công trên bệnh nhân đa u tủy xương
với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ sau 4 đợt điều trị là
89,4% trong đó có 53,2% đạt lui bệnh từ một
phần rất tốt trở lên.
Tác dụng phụ ghi nhận trong quá trình điều trị
tương đối nhiều, tuy nhiên đa số ở mức độ nhẹ và có
thể kiểm soát được nếu có kế hoạch theo dõi để phát
hiện và can thiệp kịp thời.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bock F., Lu G., Srour S.A. et al (2016),
“Outcome of patients with multiple myeloma
and CKS1B gene amplification after autologous
hematopoietic stem cell transplantation”,
Biology of blood and marrow transplantation,
Vol.22, No.12, pp. 2159-2164.
2. Bùi Thị Hoa, Vũ Minh Phương, Hàn Viết Trung,
Phạm Quang Vinh (2017), “Bước đầu nghiên cứu
điều trị bệnh nhân đa u tủy xương bằng phác đồ
Velcade- cyclophosphamide- dexamethasone”,
Y học thành phố Hồ Chí Minh, phụ bản tập 21,
số 6, tr. 104 -110.
3. Cavo M., Pantani L., Petrucci M.T. et al (2012),

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019

“Bortezomib - thalidomide -dexamethasone issuperior to thalidomide - dexamethasone as consolidation therapy after autologous hematopoietic stemcell
transplantation in patients with newly diagnosed

multiple myeloma”, Blood, Vol.120, No.1, pp. 9-19.
4. Harousseau J.L., Attal M., Loiseau H.A. et al
(2010), “Bortezomib Plus Dexamethasone Is
Superior to Vincristine Plus Doxorubicin Plus
Dexamethasone As Induction Treatment Prior to
Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly
Diagnosed Multiple Myeloma: Results of the
IFM 2005-01 Phase III Trial”, Journal of Clinical Oncology, 28, pp. 1- 10.

157


Nghiên cứu sử dụng phác Bệnh
đồ Bortezomib
viện Trungphối
ươnghợp...
Huế
5. Huang S.Y., Yao M., Tang J.L. (2007),
“Epidemiology of Multiple Myeloma in Taiwan
Increasing Incidence for the Past 25 Years and
Higher Prevalence of Extramedullary Myeloma
in Patients Younger Than 55 Years”, Cancer,
110, pp. 896-905.
6. Maes K., Smedt E.D., Lemaire M. et al (2014),
“The Role of DNA Damage and Repair in
Decitabine-Mediated Apoptosis in Multiple
Myeloma”, Oncotarget, Vol. 5, No. 10, pp. 31153129.
7. Moreau P., Loiseau H.A., Facon T. et al (2011),
“Bortezomib plus dexamethasone versus reduced - dose bortezomib, thalidomide plus
dexamethasone as induction treatment before

autologous stem cell transplantation in newly
diagnosed multiple myeloma”, Blood, 118 (22),
pp. 5752 - 5758.
8. Morgan G.J., Davies F.E., Gregory W.M. et al
(2010),  “First-line treatment with zoledronic
acid as compared with clodronic acid in multiple
myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised
controlled trial”, Lancet; 376, pp. 1989-1999.

158

9. Ngô Ngọc Ngân Linh (2015), Hiệu quả điều trị
của phác đồ bortezomib phối hợp dexamethasone
trên bệnh nhân đa u tủy xương tại Bệnh viện
Truyền máu-Huyết học, Luận án bác sỹ chuyên
khoa cấp II chuyên ngành Huyết học, Trường
Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Thành phố
Hồ Chí Minh.
10.Nguyễn Lan Phương, Nguyễn Thùy Dương, Vũ
Đức Bình và cs (2016), “Nghiên cứu đặc điểm
lâm sàng và xét nghiệm bệnh đa u tủy xương
chuỗi nhẹ tại Viện Huyết học- Truyền máu TW
từ tháng 8-2014 đến tháng 4- 2016”, Y học Việt
Nam, tập 446, tr. 1060 - 1066.
11.Suzanne Monivong Cheanh Beaupha Thanh
Thanh (2016), Đánh giá đáp ứng điều trị và chức
năng thận của phác đồ có bortezomib trong bệnh
đa u tủy xương, Luận án tiến sĩ y học, Trường
Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
12.Trần Công Hoàng, Vũ Quang Lâm, Vũ Đức

Bình và cs (2016), “Một số thuốc nhắm đích
trong điều trị đa u tủy xương”, Một số chuyên
đề Huyết học - Truyền máu, tập VI, Nxb Y học,
tr. 294 - 305.

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019