Báo cáo một trường hợp suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể kháng erythropoietin

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP SUY TUỶ DÒNG HỒNG CẦU
DO KHÁNG THỂ KHÁNG ERYTHROPOIETIN
Suzanne Monivong Cheanh Beaupha *, Đinh Hiếu Nhân**

TÓMTẮT
Bệnh nhân nữ, 47 tuổi nhập viện vì thiếu máu mạn mức độ nặng kéo dài. Bệnh nhân đang điều trị lọc
thận định kỳ do bệnh thận mạn giai đoạn cuối và điều trị thiếu máu bằng erythropoietin từ 2014. Thiếu máu
diễn tiến nặng không đáp ứng điều trị bằng EPO (Erythropoietin) và phải lệ thuộc vào truyền máu. Bệnh
nhân được chẩn đoán suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể kháng erythropoietin. Suy tủy dòng hồng cầu do
kháng thể kháng erythropoietin là một bệnh hiếm gặp, có thể xuất hiện sau khi dùng erythropoietin
(EPO)kéo dài. Chẩn đoán được xác định dựa vào bệnh cảnh lâm sàng, xét nghiệm tuỷ đồ và định lượng
kháng thể kháng EPO trong huyết thanh. Điều trị bao gồm (1) ngưng sử dụng EPO, (2) sử dụng thuốc ức
chế miễn dịch, (3) thay huyết tương khi cần thiết. Thuốc hoạt hoá thụ thể EPO là thuốc điều trị thay thế
EPO khi có chỉ định.
Từ khóa: Erythropoietin, suy tuỷ dòng hồng cầu, kháng thể kháng erythropoietin

ABSTRACT
A CASE REPORT: PURE RED CELL APLASIA ASSOCIATED WITH
ANTI-ERYTHROPOIETIN ANTIBODY
Suzanne Monivong Cheanh Beaupha, Dinh Hieu Nhan
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 220 - 224
A female patient, 47 years old admitted to Cho Ray Hospital due to chronic, severe anemia. She has been
treated end stage chronic kidney disease by dialysis and erythropoietin to control anemia since 2014. Severe
progressive anemia does not response to management with EPO (Erythropoietin) and she was depended on
blood transfusion. She was diagnosed of pure red cell aplasia associated with anti-erythropoietin antibody.
Pure red cell aplasia associated with anti-erythropoietin antibody is a rare disease, may appear in patients
using EPO for treatment anemia during more than 6 months. Diagnosis is based on clinical settings, bone

marrow examination, and serum anti- EPO antibody. Management include: (1) stop using EPO, (2) use
immunosuppressive agents and (3) indicate for therapeutic plasma exchange. Erythropoietin receptor
activators can replace EPO to control anemia, when necessary.
Key words: Erythropoietin, pure red cell aplasia, anti-erythropoietin antibody
ít nhất 3 tuần lễ, thường gặp nhất là sau điều
GIỚITHIỆU
trị 6 - 8 tháng(7). Bệnh cảnh gây ảnh hưởng
Suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể
nghiêm trọng đến khả năng tạo hồng cầu của
kháng erythropoietin (EPO, Erythropoietin) là
tuỷ xương và tiên lượng của bệnh cơ bản.
một bệnh cảnh rất hiếm gặp trong thực hành
Chẩn đoán bệnh cảnh kháng thể kháng
lâm sàng với tỉ lệ xuất hiện khoảng 0,02erythropoietin dựa vào biểu hiện lâm sàng với
0,03/10.000 bệnh nhân-năm ở đối tượng bệnh
thiếu máu diễn tiến nặng lên, không đáp ứng
nhân sử dụng erythropoietin để điều trị tăng
với điều trị erythropoietin ngay cả với liều cao,
tạo máu(10). Bệnh cảnh xuất hiện trên những
và sự hiện diện của kháng thể kháng
bệnh nhân điều trị liên tục với erythropoietin
*Bộ môn Huyết Học – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
**Bộ môn Nội tổng quát - Đại học Y Dược, TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: TS.BS. Suzanne Beaupha ĐT: 0903917907

Chuyên Đề Nội Khoa

Email:

220

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

erythropoietin trong huyết thanh. Điều trị chủ
yếu là ngưng sử dụng erythropoietin, truyền
máu, thay huyết tương và điều trị ức chế miễn
dịch(7,13).

BÁOCÁOTRƯỜNG HỢP
Bệnh nhân (BN) nữ, 47 tuổi, nhập viện vì
thiếu máu.
Ngày vào viện:26/6/2018. Số nhập viện:
2180004741.
Bệnh sử
Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh thận mạn
giai đoạn cuối, bắt đầu được điều trị lọc thận
nhân tạo 3 lần mỗi tuần từ 2015, bệnh thận nền
không rõ, kèm điều trị với EPO: 6000- 8000 đơn

vị/ tuần. BN vẫn tiếp tục thiếu máu nặng và phải
phụ thuộc vào truyền máu, ít nhất 2 đơn vị máu
350 ml/ tháng để duy trì chức năng sinh hoạt
hàng ngày. Tình trạng thiếu máu ngày càng
nặng nên được nhập Bệnh viện Chợ Rẫy.
Khám lâm sàng
Bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt. Thể trạng gầy,
da xanh, niêm rất nhạt, không vàng da vàng mắt.

Mạch: 100 lần/phút; HA: 130/70 mmHg;
Nhiệt độ: 370C; Cân nặng: 48 kg; Chiều cao
1,63m; BMI: 18,7 kg/m2; Nước tiểu 100ml / ngày,
nước tiểu trong.
Tim đều rỏ 100 lần/ phút, phổi trong, bụng
mềm, gan không to, lách to độ I.

Kết quả cận lâm sàng

Huyết học
Bảng 1: Diễn tiến xét nghiệm huyết học và điều trị.
HC (T/L)
Hb (g/L)
HC lưới (%)
Creatinine (mg%)
EPO

Thay huyết tương
Corticoide

1.1.
2014
3,3

23.3.
2015
2,63

71

57

2,45

27.6.
2018
1,07

16.7.
2018
1,85

6.8.
2018
2,19

22.8.
2018
1,22

16.10.
2018
1,98

29
51
62
32
55
0,22

1,19
0,98
0,73
11,4
6,2
2000 đv x 3 Mircera
Mircera Eprex 30.000 Ngưng
Ngưng
lần / tuần 100 mcg, 100 mcg, đv/tuần x 2
mỗi 2 tuần mỗi 2 tuần
tuần
Sau 2 tuần dùng EPO
liều cao, HC giảm mạnh
10 ngày

27.10.
2018

2.11.
2018
2,67
70
0,03
4,9
Ngưng

1mg/kg/ngày

Sinh hóa
Bảng 2. Kết quả xét nghiệm sinh hoá máu.

Chỉ số xét nghiệm
Glucose
BUN
Creatinine
eGFR
AST
ALT
Bilirubin TP
Acid uric
Ion đồ
Sắt huyết thanh
Độ bão hòa transferrin
Ferritin
ANA
Định lượng EPO
Kháng thể kháng Erythropoietin

221

Kết quả
83 mg%
64 mg/dL
6,26 mg/dL
2
7,7 mL/phút/ 1,73 m
20 U/L
27 U/L
0,8 mg/dL
7,5 mg/dL
Na: 138 mEq/L, K: 6,4 mEq/L, Ca: 2 mEq/L, Phospho: 4,4 mEq/L

35 μmol/L (9-30µmol/L)
83 % (BT: 14-53%)
10.390 ng/mL ( 10- 280ng/mL)
Âm tính
3,3 mIU/mL ( BT: 4,3-32,9 mIU/mL)
8,85 U/mL (BT: 0). Từ Laboratoire Cerba – Hopitaux Universitaires De L’Est Parisen
(HUEP) – Pháp.

Chuyên Đề Nội Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Vi sinh
Bảng 3. Kết quả xét nghiệm vi sinh.
Parovivirus
Anti HCV
HCV-RNA định lượng
HCV - RNA genotype

Âm tính
Dương tính
1,41E+ 5(5,15) UI/ml
type 1

Giải phẫu bệnh
Sinh thiết tủy xương: mẫu mô sinh thiết
tủy cho thấy các dòng mẫu tiểu cầu, tiền tủy
bào mật độ giảm chỉ còn 10%. Kết luận: Giảm
sản tủy xương.
Tủy đồ: Giảm 2 dòng hồng cầu và tiểu cầu,

tủy sinh máu kém. Erythroblast 4% (BT: 10-20%).
Kết luận: Suy tủy.
Chẩn đoán
Bệnh thận mạn giai đoạn cuối đang điều trị
thay thế thận, suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng
thể kháng EPO lưu hành, ứ sắt nặng do truyền
máu nhiều lần, viêm gan siêu vi C mạn, bệnh
Thalassemia.
Điều trị
Truyền máu, điều trị thải sắt, lọc thận nhân
tạo 3 lần/ tuần, thay huyết tương, corticosteroid.
Kết quả điều trị
Bệnh nhân ổn định, xuất viện, tiếp tục theo
dõi và điều trị ngoại trú tại phòng khám Huyết
học – Bệnh viện Chợ Rẫy.

BÀNLUẬN
Chẩn đoán
Tình trạng thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào
diễn tiến nặng dần không đáp ứng với điều trị
EPO mặc dù đã sử dụng liều cao đến 30.000UI
erythropoietin/ tuần và không tìm thấynguyên
nhân khác để giải thích. Kết quả ở bảng 1,
nguyên nhân thiếu máu tại tuỷ xương được nghĩ
đến, cùng với kết quả xét nghiệm tủy đồ và sinh
thiết tuỷ đã hướng đến suy tuỷ dòng hồng cầu
và nguyên nhân do thuốc đã được nghĩ đến
nhiều nhất. Kết quả tìm thấy kháng thể kháng
EPO là dương tính (8,86 UI /mL) đã xác định
chẩn đoán suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể

kháng EPO lưu hành.

Chuyên Đề Nội Khoa

Nghiên cứu Y học

Từ năm 1998 các tác giả đã ghi nhận có
trường hợp bệnh nhân dùng EPO bị xuất hiện
kháng thể kháng EPO và gây suy tủy đơn dòng
hồng cầu, sự xuất hiện kháng thể kháng EPO
lưu hành trong huyết thanh rất hiếm gặp. Việc
chẩn đoán bệnh cảnh suy tuỷ đơn dòng hồng
cầu do kháng thể kháng EPO lưu hành chủ yếu
dựa vào biểu hiện lâm sàng với thiếu máu ngày
càng nặng không đáp ứng điều trị EPO kéo dài
hơn 6 tháng và ngay cả với sử dụng EPO liều
cao, lệ thuộc vào truyền máu để duy trì hoạt
động hàng ngày, xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết
tuỷ xương không thấy tế bào đầu dòng của dòng
hồng cầu như CFU-E và tiền nguyên hồng cầu
(Proerythroblast). Xét nghiệm giúp xác định
chẩn đoán là định lượng kháng thể kháng EPO
tăng cao trong huyết thanh(1,2). Kháng thể kháng
EPO không những chống lại EPO ngoại sinh mà
còn chống lại cả EPO nội sinh của bệnh nhân gây
ra tình trạng thiếu hụt EPO hay thậm chí là bất
hoạt hiệu quả sinh học của EPO trong tiến trình
tạo máu tại tuỷ xươngdẫn đếnthiếu máu nặng
diễn tiến. Bệnh được gọi là suy tủy đơn dòng
hồng cầu do kháng thể EPO lưu hành. Nhiều

nguyên nhân gây ra tình trạng sinh kháng thể
kháng EPO đã được đề xuất và đang được từng
bước chứng minh, những nguyên nhân thường
được nghĩ đến là: (1) do sự thay đổi cấu trúc hoá
học của các thuốc, (2) liên quan đến đường sử
dụng thuốc tiêm tĩnh mạch hay tiêm dưới da, (3)
thuốc tương đương sinh học của EPO cũng có
nguy cơ sinh kháng thể, (4) yếu tố di truyền(1,4,5)
Bệnh nhân của chúng tôi đã được sử dụng
thuốc EPO ở bệnh viện tuyến trước kéo dài
hơn 6 tháng, nhưng tình trạng thiếu máu vẫn
tiến triển rất nặng, phụ thuộc vào truyền máu
để duy trì được khả năng sinh hoạt và ổn định
Hb. Khi nhập bệnh viện Chợ Rẫy, EPO được
tiếp tục sử dụng với liều 6000UI mỗi tuần
nhưng diễn tiến thiếu máu ngày nặng hơn,
cùng với kết quả định lượng EPO trong máu ở
mức thấp của giá trị tham chiếu đã hướng đến
chẩn đoán: (1) Thiếu máu diễn tiến nặng lên có
thể do tuỷ xương không đáp ứng với EPO –

222


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

vai trò của thụ thể EPO, (2) thiếu EPO trong
máu và (3) xuất hiện kháng thể kháng EPO

trong huyết thanh(12,9). Kết quả điều trị với
MIRCERA – là một thuốc hoạt hoá thụ thể
EPO ở tuỷ xương cho thấy có sự cải thiện về
Hb, số lượng hồng cầu, gợi ý khả năng tuỷ
xương vẫn còn đáp ứng với EPO và thụ thể
EPO vẫn còn thực hiện chức năng (Bảng 1).
Sau đó liều EPO đãđược sử dụng tăng lên đến
30.000 UI/ tuần trong 2 tuần để đánh giá trình
trạng đáp ứng của tuỷ xương với liều cao của
EPO nhằm loại trừ khả năng thiếu hụt EPO
trong máu và kết quả là tình trạng thiếu máu
càng diễn tiến nặng hơn mà không tìm thấy
bất kỳ nguyên nhân gây thiếu máu nào khác
có thể giải thích được. Điều này chứng minh
tuỷ xương không được kích thích tạo máu với
EPO (không phải do thụ thể EPO) và chẩn
đoán đã được xác định với xét nghiệm định
lượng kháng thể kháng EPO (Bảng 2) tăng cao
lưu hành trong máu.
Điều trị
Điều trị suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể
kháng EPO lưu hành hiện nay chưa có khuyến
cáo chính thức. Các phương pháp điều trị đều
dựa trên kinh nghiệm và báo cáo các trường hợp
riêng lẽ. Tuy nhiên đối với bệnh nhân với nhiều
bệnh lý đồng mắc đã trở thành những vấn đề rất
khó khăn trong kế hoạch điều trị. Theo các
trường hợp đã báo cáo(3,6-8,13) về điều trị bệnh lý
suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể kháng EPO
lưu hành, các hướng tiếp cận điều trị bao gồm:

Ngưng sử dụng EPO và các sản phẩm liên quan.
Điều trị thay huyết tương nhằm giảm nồng
độ kháng thể kháng EPO đến mức thấp nhất có
thể được.
Sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch nhằm
mục đích kiểm soát sự tạo kháng thể, các thuốc
có thể sử dụng như corticosteroid,
cyclophosphamide v.v…
Sử dụng thuốc hoạt hoá thụ thể EPO thay
cho erythropoietin.

khi sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch có khả
năng sẽ gây ra đợt bùng phát của viêm gan siêu
vi nên bệnh nhân của chúng tôi được điều trị
thay huyết tương trước nhằm giảm được lượng
kháng thể kháng EPO lưu hành, cũng như giảm
được lượng sắt thừa trong huyết tương, cùng với
ngưng sử dụng EPO và các sản phẩm liên quan,
điều trị hỗ trợ, truyền máu, điều trị với thuốc ức
chế miễn dịch corticosteroid sau thay huyết
tương. Điều trị đạt kết quả tốt với lượng Hb tăng
lên 70 g/L, bệnh nhân không cần truyền máu, các
bệnh lý đồng mắc ổn định.
Điều trị suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng
thể kháng EPO lưu hành còn nhiều khó khăn,
các hướng tiếp cận điều trị chỉ giúp kiểm soát
tạm thời tác động của kháng thể kháng EPO
lên tuỷ xương.Khi bệnh lý đã được kiểm soát
điều trị bằng các thuốc hoạt hoá thụ thể EPO là
liệu pháp thay thế EPO có thể kiểm soát được

tình trạng thiếu máu trên bệnh nhân(7,11). Hiện
nay chưa có khuyến cáo cho dự phòng sự xuất
hiện cuả kháng thể kháng EPO.

KẾT LUẬN
Suy tuỷ dòng hồng cầu do kháng thể
kháng EPO lưu hành là một bệnh hiếm gặp khi
sử dụngkéo dài thuốc erythropoietin để tạo
máu trên những bệnh nhân có chỉ định điều trị
như bệnh thận mạn giai đoạn cuối, thiếu máu
do hoá trị v.v…Chẩn đoán được nghĩ đến khi
bệnh nhân xuất hiện thiếu máu ngày càng
nhiều sau hơn 6 tháng điều trị với EPO mà
không có nguyên nhân nào khác giải thích
được. Điều trị bao gồm ngưng sử dụng EPO
và các sản phẩm liên quan, sử dụng thuốc ức
chế miễn dịch, thay huyết tương và điều trị hỗ
trợ truyền máu. Khi bệnh lý suy tuỷ dòng
hồng cầu do kháng thể kháng EPO đã được
kiểm soát, thuốc hoạt hoá thụ thể EPO là thuốc
điều trị có thể thay thế EPO.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Do bị bệnh lý viêm gan siêu vi C đồng mắc,
2.

223

Casadevall N, Cournoyer D, Marsh J et al (2004).
“Recommendations on haematological criteria for the
diagnosis of epoetin-induced pure red cell aplasia”. Eur J
Haematol, 73(6):389–96.
Casadevall N, Nataf J, Viron B et al (2002). “Pure red-cell

Chuyên Đề Nội Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

3.

4.

5.

6.

7.

8.

aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated
with recombinant erythropoietin”. N Engl J Med, Feb
14;346(7):469–75.
Howman R, Kulkarni H (2007). “Antibody mediated acquired
pure red cell aplasia (PRCA) after treatment with
darbepoetin”. Nephrology dialysis Transplantation, Vol 22, Issue
5, 1462–1464, />Jeffey S B (2018). “Hyporesponse to erythropoiesisstimulating agents (ESAs) in chronic kidney disease”.

Uptodate, 2018.
Jerome R, Casadeval lN, Kai-Uwe E (2004). “AntiErythropoietin Antibodies and Pure Red Cell Aplasia”. JASN,
15 (2) 398-406;
Katagiri D, Shibata M, Katsuki T et al (2010). “Antiepoetin
antibody-related pure red cell aplasia: successful remission
with cessation of recombinant erythropoietin alone”. Clin Exp
Nephrol, 2010 Oct;14(5):501–5.
Macdougall IC, Roger SD, de FranciscoA et al (2012).
“Antibody-mediated pure red cell aplasia in chronic kidney
disease patients receiving erythropoiesis-stimulating agents:
new insights”. Kidney Int, Apr;81(8):727–32.
Mohd Slim MA, Shaik R (2013). “Pure red cell aplasia
associated with recombinant erythropoietin: a case report and

Chuyên Đề Nội Khoa

9.

10.

11.

12.

13.

Nghiên cứu Y học

brief review of the literature”. NZMJ 22 November, Vol 126 No
1386; ISSN 1175 8716.

Panichi V, Ricchiuti G, Scatena A (2016). “Pure red cell aplasia
induced by epoetin zeta”. Clinical Kidney Journal, Volume 9,
Issue 4, 1 August: 599–602.
Pollock C, Johnson DW, Hörl WH et al (2008). “Pure red cell
aplasia induced by erythropoiesis-stimulating agents”. Clin J
Am Soc Nephrol, Jan;3(1):193–9.
Rossert J, Macdougall I, Casadevall N (2005). “Antibody
mediated pure red cell aplasia (PRCA) treatment and retreatment:
multiple
options”.
Nephrology
dialysis
Transplantation, suppl 4: inv23- inv 26.
Schellekens H (2005). “Imunologic mechanisms of EPO
associated pure red cell aplasia”. Best Pract Res Clin
Hematology, 18 (3): 473-480.
Verhelst D, Rossert J, Casadevall N et al (2004). “Treatment of
erythropoietin-induced pure red cell aplasia: a retrospective
study”. Lancet, May 29;363(9423):1768–71.

Ngày nhận bài báo:

08/11/2018

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

10/12/2018

Ngày bài báo được đăng:

10/03/2019

224