Bước đầu đánh giá hiệu quả của Nilotinib (Tasigna) trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy Ph(+) không đáp ứng với Imatinib tại Bệnh viện Chợ Rẫy

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017

Nghiên cứu Y học

BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA NILOTINIB (TASIGNA) TRONG ĐIỀU TRỊ
BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY Ph(+) KHÔNG ĐÁP ỨNG VỚI IMATINIB
TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
Bùi Lê Cường*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn*, Lâm Mỹ Hạnh*, Nguyễn Thị Thanh Trúc*,
Nguyễn Đặng Thuận An*, Nguyễn Thị Vũ Thanh*, Lê Thị Hội*, Hoàng Thị Thúy Hà*, Lê Văn Được*,
Bùi Thị Trang*, Thái Minh Trung*, Nguyễn Hữu Tuấn*, Lê Phước Đậm*

TÓM TẮT
Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu: Bạch cầu mạn dòng tủy (CML) là một bệnh khá phổ biến tại bệnh
viện Chợ Rẫy. Trước đây, đa số bệnh nhân được điều trị bằng Hydrea. Từ tháng 2/2011, một số bệnh nhân được
điều trị bằng Imatinib (Glivec). Tháng 01/2016, một số bệnh nhân mất dung nạp hoặc đề kháng Imatinib được
điều trị bằng Nilotinib (Tasigna). Có 14 bệnh nhân sử dụng Nilotinib đủ 6 tháng. Nghiên cứu này nhằm bước
đầu đánh giá hiệu quả của Nilotinib trên bệnh CML mất dung nạp hoặc đề kháng Imatinib.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng: bệnh nhân CML Ph(+) mất dung nạp hoặc đề kháng
Imatinib được điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy. Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiền cứu.
Kết quả: 21,4 % đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn; 57,1% đáp ứng di truyền tế bào tốt, tác dụng phụ chủ
yếu là giảm tiểu cầu (42,8%).
Kết luận: Nilotinib có hiệu quả và an toàn trong điều trị CML mất đáp ứng hoặc đề kháng Imatinib.
Từ khóa: Bạch cầu mạn dòng tủy, đáp ứng di truyền học tế bào tốt, đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn,
đáp ứng di truyền học tế bào kém.

ABSTRACT
INITIAL EFFECTIVE EVALUATION OF NILOTINIB (TASIGNA) IN TREATING CHRONIC
MYELOGENOUS LEUKEMIA Ph(+) WITHOUT RESPONSE TO IMATINIB
Bui LeCuong, Tran Thanh Tung, Nguyen Truong Son, Lam My Hanh, Nguyen Thi Thanh Truc,
Nguyen Dang Thuan An, Nguyen Thi Vu Thanh, Le Thi Hoi, Hoang Thị Thuy Ha, Le Van Được,
Bui Thi Trang,Thai Minh Trung, Nguyen Huu Tuan, Le Phuoc Dam

* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 21 - No 2 - 2017: 76 - 80
Background and objectives: Chronic myelogenous Leukemia is much common disease in Cho Ray hospital.
Previously, most of patients were treated with Hydrea. From 02/2011, a number of patients have participated in
GIPAP treated with Imatinib (Glivec). From 01/2016, some patients with imatinib-resistant or imatinibintolerant has been treated by Nilotinib (Tasigna). There are 14 cases taken Nilotinib for 6 months. This study
aims at initial effective evaluation of Nilotinib in CML with imatinib-resistant or imatinib-intolerant.
Materials and methods: Materials: CML Ph(+) patients have been treated in Cho Ray hospital. Methods:
Prospective descriptive study.
Results: Complete cytogenetic response 21.4%, Major cytogenetic response 57.1%. Common side effects is
thrombocytopenia (42.8%).
*Bệnh viện Chợ Rẫy.
Tác giả liên hệ: BS.CKII. Bùi Lê Cường,

76

ĐT: 0903850950,

Email:

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017

Nghiên cứu Y học

Conclusion: Nilotinib has good effects and safe in CML patients with imatinib-resistant or imatinibintolerant.
Keywords: Chronic myelogenous Leukemia, Major cytogenetic response, complete cytogenetic response,
Minor cytogenetic response.
phát hiện ra nhiễm sắc thể Philadelphia là kết
ĐẶT VẤN ĐỀ

quả của sự chuyển đoạn giữa NST số 9 và 22,
Bạch cầu mạn dòng tuỷ (CML) thuộc nhóm
t(9;22) (q34;q11)(8).
bệnh tăng sinh tuỷ, là sự tăng sinh của các tế bào
Vào những năm 1980, người ta phát hiện
dòng tuỷ nhưng chưa mất khả năng biệt hóa.
NST Ph mang gen kết hợp được gọi là gen BCRKhảo sát di truyền tế bào và dị men (isoenzym)
ABL (breakpoint cluster region - Ableson
cho thấy đó là một dạng tế bào gốc đi từ một tế
leukemia virus), đây chính gen gây bệnh CML(8).
bào duy nhất. Trên lâm sàng có một giai đoạn
CML đặc trưng bởi thiếu máu, số lượng bạch cầu
diễn tiến ổn định, sau một thời gian chuyển sang
hạt, bạch cầu ưa kiềm tăng cao trong máu ngoại
giai đoạn tiến triển và chuyển cấp phần nhiều
biên, kể cả bạch cầu chưa trưởng thành kèm theo
không đáp ứng với hoá trị và tử vong. Số lượng
tăng tiểu cầu và lách to. CML chiếm 15% các
tế bào trong tuỷ tăng cao, tế bào có chứa nhiễm
bệnh bạch cầu tại Mỹ, mỗi năm có 4600 ca bệnh
sắc thể Philadelphia chiếm 90-95% các trường
mới, tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ (1,5/1).
hợp CML. Thể loại này đáp ứng tốt với Imatinib,
Tần suất mắc bệnh là 2,0/100.000 ở nam và
thời gian sống trung bình là 6 năm(8).Tuy nhiên,
1,1/100.000 ở nữ. Tỷ lệ tử vong 1/100.000. Tại Việt
sau một thời gian điều trị bằng Imatinib, một số
Nam, đây cũng là bệnh rất thường gặp. Tuổi
bệnh nhân xuất hiện đột biến kháng hoặc không
càng lớn tỷ lệ mắc bệnh càng cao, tần số cao nhất

dung nạp Imatinib. Những bệnh nhân này được
ở lứa tuổi 40-60. Hình thái và diễn tiến lâm sàng
điều trị bằng thuốc ức chế tyrosin kinase thế hệ 2
không khác nhau giữa nam và nữ nhưng dường
(Dasatinib, Nilotinib).
như ở nữ thời gian sống còn dài hơn. Lúc đầu
Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, CML là một bệnh rất
CML được điều trị bằng các thuốc làm giảm số
thường gặp, trước đây tất cả bệnh nhân đều
lượng bạch cầu như Busulphan và Hydrea,
được điều trị bằng Hydrea. Tháng 02/2011, một
nhóm này chỉ giúp cải thiện về mặt huyết học,
số bệnh nhân được điều trị bằng Imatinib. Tháng
không cải thiện về đáp ứng di truyền học tế bào
01/2016, một số bệnh nhân mất dung nạp hoặc
cũng như diễn tiến chuyển cấp của bệnh. Sau đó,
đề kháng Imatinib được chuyển sang điều trị
CML được điều trị bằng ghép tủy(4,9).
bằng Nilotinib (Tasigna).Đến thời điểm này,
Năm 1983, Interferon alpha được xem như
chúng tôi đã điều trị được 21 trường hợp, trong
thuốc chọn lựa đầu tiên đối với các trường hợp
đó có 14 trường hợp đã điều trị đủ 06 tháng.
không thể ghép tủy, Interferon alpha giúp lui
Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm bước
bệnh về mặt huyết học và cả về di truyền học tế
đầu đánh giá hiệu quả Nilotinib sau 6 tháng trên
bào(2). Năm 1998, Imatinib lần đầu tiên được sử
bệnh nhân CML không đáp ứng với Imatinib.
dụng cho những trường hợp không đáp ứng với

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Interferon alpha, mở ra một bước ngoặc lớn
trong điều trị CML, tỷ lệ đáp ứng huyết học
Năm 1845, 02 bệnh nhân có lách to kèm tăng
hoàn toàn ở bệnh nhân là 95% và đáp ứng di
bạch cầu không giải thích được nguyên nhân.
truyền học tế bào là 40-50%(2). Tháng 10/2007,
Năm 1960, Nowell và Hungerford phát hiện ra
Nilotinib được FDA cho phép sử dụng ở bệnh
có nhiễm sắc thể bất thường, đó là nhiễm sắc thể
nhân CML không đáp ứng với Imatinib, 40%
số 22 bị ngắn lại (22q-), sau này được đặt tên là
đáp ứng di truyền tế bào tốt và 30% đáp ứng di
nhiễm sắc thể Philadelphia. Năm 1973, Rowley
truyền tế bào hoàn toàn(6).

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017

77


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017

Nghiên cứu Y học
Cơ chế tác dụng của Nilotinib

Tiêu chuẩn loại trừ

BCR-ABL tyrosine kinase là một men hoạt
hóa, nó gắn với ATP và chuyển phosphate từ

ATP vào tyrosine gắn trên những cơ chất khác
nhau, làm tăng sinh quá mức tế bào trong tủy
gây nên bệnh CML. Nilotinib ngăn chặn việc gắn
ATP vào BCR-ABL tyrosine kinase, ức chế hoạt
động của men này, các cơ chất không được
phosphoryl hóa và sự tăng sinh tế bào tủy không
xảy ra.

Bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển hoặc cơn
chuyển cấp.
Bệnh nhân có các bệnh lỳ đi kèm: tim mạch,
bệnh phổi mạn tính, suy gan, suy thận.

Phương pháp nghiên cứu
Mô tả tiền cứu.

Phương pháp thực hiện
Chẩn đoán
Huyết đồ, Tủy đồ chẩn đoán bệnh CML giai
đoạn mạn, tính tỷ lệ % Blast trong tủy và máu
ngoại biên.
Xét nghiệm FISH, tính tỷ lệ % tế bào mang
NST Philadelphia.
Xét nghiệm RT-PCR tìm gen BCR/ABL.

Đánh giá đáp ứng điều trị
Huyết đồ, tủy đồ, FISH, RT-PCR.

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
Bệnh nhân CML mất

dung nạp hoặc đề kháng
Imatinib

Hình 1: Cơ chế tác dụng của Nilotinib(5)
Điều trị bằng Tasigna
liều 400mg x 2 /ngày

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Đánh giá hiệu quả của Nilotinib trên bệnh
nhân CML Ph(+) giai đoạn mạn không đáp ứng
với Imatinib.Đánh giá đáp ứng điều trị sau 6
tháng.Đánh giá tác dụng phụ của thuốc.

ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Đối tượng
Bệnh nhân CML Ph(+) giai đoạn mạn mất
đáp ứng hoặc đề kháng Imatinib.

Tiêu chuẩn chọn mẫu
Bệnh nhân CML giai đoạn mạn.
Nhiễm sắc thể Ph (+) hoặc BCR/ABL (+).
Bệnh nhân đã được điều trị bằng Imatinib đề
kháng hoặc mất đáp ứng.

78

Kiểm tra huyết
đồ mỗi tháng,
điều chỉnh liều
Nilotinib nếu cần

Đánh giá đáp ứng
điều trị sau 3
tháng

Đánh giá tác
dụng phụ mỗi
lần tái khám

Thu thập dữ liệu
Kết quả

Sơ đồ 1: sơ đồ thiết kế nghiên cứu

Đề kháng thuốc Glivec
Sau 3 tháng điều trị : không đáp ứng huyết
học hoàn toàn và/hoặc Ph+ > 95%.
Sau 6 tháng điều trị : BCR/ABL > 10%
và/hoặc Ph+ > 35%.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017
Sau 12 tháng điều trị : BCR/ABL > 1%
và/hoặc Ph+ > 0%.
Sau những thời gian trên và ở bất kỳ thời
điểm nào : mất đáp ứng huyết học hoàn toàn
hoặc đáp ứng di truyền tế bào học, mất đáp ứng
rất tốt về sinh học phân tử (MMR) hoặc có đột

biến gen kháng thuốc.

Nghiên cứu Y học

Hoặc có bất kỳ độc tính không phải huyết
học từ độ 2 trở lên kéo dài hơn 1 tháng hoặc tái
phát hơn 3 lần mặc dù đã giảm liều và điều trị
hỗ trợ tối ưu.
Hoặc có bất kỳ độc tính trên huyết học (ví dụ
: giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm tiểu
cầu) độ 4 kéo dài hơn 7 ngày.

Không dung nạp với thuốc Glivec
Có bất kỳ độc tính không phải huyết học (Ví
dụ : tăng lipase huyết thanh, tăng bilirubine) từ
độ 3 trở lên mặc dù đã điều trị hỗ trợ tối ưu.

Mức độ độc tính
Bảng 1: Mức độ độc tính
Độc tính
Nam
Thiếu máu (Hb: g/dL)
Nữ
Giảm bạch cầu hạt (G/L)
Giảm tiểu cầu (G/L)
Tăng Amylase, Lipase
Tăng AST, ALT
Tăng Bilirubin

Độ I

12,5 – 13,5
11,0 – 12,0
1,5 – 2,0
125 – 140
1,1 – 1,5 x GHBT
1,1 – 2,5 x GHBT
1,1 – 1,25 x GHBT

Độ II
10,5 – 12,4
9,5 – 10,9
1,0 – 1,499
100 – 124
1,6 – 2,0 x GHBT
2,6 – 5,0 x GHBT
1,26 – 1,5 x GHBT

Độ III
8,5 – 10,4
8,0 – 9,4
0,5 – 0,999
25 – 99
2,1 – 5,0 x GHBT
5,1 – 10 x GHBT
1,51 – 1,75 x GHBT

Độ IV
< 8,5
< 8,0
< 0,5

< 25
> 5,0 x GHBT
> 10 x GHBT
> 1,75 x GHBT

Đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR)

KẾT QUẢ

Huyết đồ hoàn toàn bình thường :Bạch cầu
<10,109 /L.

Hiện tại chúng tôi có 14 bệnh nhân CML
Ph(+) giai đoạn mạn mất dung nạp hoặc đề
kháng Imatinib đang được điều trị bằng
Nilotinib với liều 400mg x 2/ngày. Đến thời điểm
này đã điều trị được 6 tháng và được đánh giá
lại với kết quả như sau:

Số lượng tiểu cầu <450,109/L.
Không hiện diện tế bào non ở máu ngoại vi.
Lách không to.

Đáp ứng di truyền học tế bào

Bảng 2: Đặc điểm về tuổi, giới

Đáp ứng hoàn toàn(CCyR)
đoạn phân bào

: Ph1 (-) ở giai

Đáp ứng một phần(PCyR)
giai đoạn phân bào.

: Ph1 (+) 1- 34%

Tuổi

Đáp ứng tốt
: Ph1 (+) 0- 34% g.đoạn p/bào
(h.toàn và 1 phần).

Giới

Đáp ứng kém : Ph1 (+) 35-90% giai đoạn
phân bào.

Đáp ứng sinh học phân tử
Đáp ứng hoàn toàn (CMR) : không phát hiện
BCR/ABL
Đáp ứng rất tốt (MMR) : BCR/ABL ≤ 0,1%

Đặc điểm
Trung bình: 38,6
≥ 50 tuổi
< 50 tuổi
Nam
Nữ

n (%)
3 (21,4%)
11(78,6%)
8 (57,1%)
6 (42,9%)

Nhận xét
Đa số là bệnh nhân trẻ < 50 tuổi (78,6%).
Bảng 2: Đáp ứng điều trị
Đáp ứng điều trị
di truyền học tế bào
Hoàn toàn
Một phần
Kém và tối thiểu
Không đáp ứng

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017

Số bệnh nhân

Tỷ lệ(%)

3
5
4
2

21,4%
35,7%
28,6%

14,3%

79


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017

Nghiên cứu Y học

Nhận xét
21,4% đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn,
57,1% đáp ứng di truyền tế bào tốt, 14,3% không
đáp ứng, có 1 trường hợp chuyển cấp.

trị trong 1 thời gian ngắn và sau đó điều trị trở
lại, không có bệnh nhân nào ngưng điều trị hẳn
do tác dụng phụ.

Bảng 4: Tác dụng phụ của thuốc

CML là một bệnh rất thường gặp tại Việt
Nam, phần lớn bệnh nhân được điều trị bằng
Imatinib xuất hiện đột biến kháng thuốc hoặc
mất đề kháng Nilotinib (Tasigna) là thuốc có
hiệu quả trên nhóm bệnh nhân này; 21,4 % đáp
ứng di truyền tế bào hoàn toàn; 57,1% đáp ứng
di truyền tế bào tốt sau 6 tháng, các tác dụng phụ
có thể khắc phục được, chất lượng cuộc sống của
bệnh nhân được nâng cao.

Triệu chứng
Nổi ban
Buồn nôn
Ngứa
Kéo dài QT
Tăng AST/ALT
Tăng Creatinine
Thiếu máu
Giảm bạch cầu
Giảm tiểu cầu
Tăng Amylase
Tăng Bilirubin

Số bệnh nhân
3
2
2
0
0
0
5
3
6
0
1

Tỷ lệ
21,4
14,3
14,3

35,7
21,4
42,8
7,1

Nhận xét
Đa số tác dụng phụ là giảm tiểu cầu (42,8%)
và thiếu máu(35,7%).

KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

BÀN LUẬN
3.

Đáp ứng điều trị
Bước đầu đánh giá hiệu quả của Nilotinib
trên 14 bệnh nhân CML Ph(+) không đáp ứng
với Imatinib chúng tôi thấy tỉ lệ đáp ứng di
truyền tế bào hoàn toàn là 21,4%, thấp hơn
Kantarjian HM (31%)(3), Giles FJ (45%) (1) và
Nicolini FE (34%) (7). Có 57,1% đáp ứng di truyền
tế bào tốt, kết quả này cao hơn so với nghiên cứu
của Kantarjian HM (48%)(3), tương đương với tác
giả Giles FJ (59%)(1).

5.

6.

7.

Tác dụng phụ
Tác dụng phụ nổi ban chiếm 21,4%, thấp hơn
Nicolini FE (28%) và Kantarjian HM (31%), buồn
nôn chiếm 14,3%, tương đương với Nicolini FE
(17%), thiếu máu chiếm 35,7%, thấp hơn
Kantarjian HM (53%), cao hơn Nicolini FE (3%),
giảm bạch cầu chiếm 21,4%, tuơng đương với
Kantarjian HM (29%), cao hơn Nicolini FE (14%),
giảm tiểu cầu chiếm 42,8%, cao hơn Kantarjian
HM (30%) và Nicolini FE (22%), tăng bilirubine
chiếm 7,1%, một số bệnh nhân phải ngưng điều

80

4.

8.
9.

Giles FJ, le Coutre PD, Pinilla-Ibarz J, et al (2013). Nilotinib
in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with
chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month
follow-up results of a phase II study. Leukemia, 27(1):107-12.

Goldman JM, Melo JV (2003). Chronic Myeloid Leukemia Advances in Biology and New Approaches to Treatment. N
Engl J Med, 349(15):1451-64.
Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al (2007).
Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL
tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with
Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous
leukemia in chronic phase following imatinib resistance and
intolerance. Blood, 110(10):3540-6.
Lichtman MA, Liesveld JL (2006). Chronic myelogenous
Leukemia and related disorders, chapter 88, page 1237.
Hematology seventh Edition.
Negrin RS, Schiffer CA (2011). Initial treatment of chonic
myeloid leukemia in chonic phase. This topic last updated
(uptodate.com).
Negrin RS, Schiffer CA (2011). Overview of the treatment of
chronic myeloid leukemia. This topic last updated
(uptodate.com).
Nicolini FE, Turkina A, Shen ZX, et al. (2012). Expanding
Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT): an open-label,
multicenter study of oral nilotinib in adult patients with
imatinib-resistant or imatinib-intolerant Philadelphia
chromosome-positive chronic myeloid leukemia in the
chronic phase. Cancer, 118(1):118-26.
Sawyers CL (1999). Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J
Med, 340:1330-1340
Trần Văn Bé (1998). Leucemie kinh dòng hạt. Lâm sàng
huyết học, trang 143-147. NXB Y học TP. HCM.

Ngày nhận bài báo:

16//2017

Ngày phản biên nhận xét bài báo:

07/03/2017

Ngày bài báo được đăng:

05/04/2017

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017