Khảo sát vai trò của CYP2C19 trên tổn thương mạch vành đích ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp sau đặt stent có sử dụng Clopidogrel

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 6 * 2016

KHẢO SÁT VAI TRÒ CỦA CYP2C19 TRÊN TỔN THƯƠNG
MẠCH VÀNH ĐÍCH Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP
SAU ĐẶT STENT CÓ SỬ DỤNG CLOPIDOGREL
Hoàng Quốc Hòa*, Nguyễn Đỗ Anh*

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Cytochrome P450 (CYP) 2C19 có liên quan đến chuyển hóa Clopidogrel từ dạng tiền chất
thành dạng hoạt chất có tác dụng. Kiều gen mang alen đột biến CYP2C19 *2, * 3 làm giảm chuyển hóa
Clopidogrel. Tuy nhiên, hậu quả của việc giảm chuyển hóa Clopidorel do đột biến gen trên lâm sàng ở bệnh nhân
nhồi máu cơ tim cấp có đặt stent vẫn còn là vấn đề bàn cãi.
Mục tiêu: Khảo sát vai trò của gen CYP2C19 alen đột biến *2, *3 trên tổn thương động mạch vành đích ở
bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp đặt stent có sử dụng Clopidogrel qua: Tần suất mang gen CYP2C19 alen đột biến
*2, *3; tần suất huyết khối trong stent và biến cố tim mạch chính (MACCE) sau 12 tháng theo dõi.
Phương pháp: Quan sát mô tả, đoàn hệ tiến cứu, không can thiệp tại Bệnh viện Nhân dân Gia Định. Đối
tượng nghiên cứu là những bệnh nhân chẩn đoán NMCT cấp, được can thiệp động mạch vành, đặt stent từ
01/2013 đến tháng 12/2014. Bệnh nhân được xét nghiệm gen CYP2C19,điều trị liên tục Clopidogrel, theo dõi
định kì mỗi 3, 6 ,9 tháng và chụp mạch vành sau 12 tháng theo dõi.
Kết quả: Trong số 170 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp đặt stent có sử dụng Clopidogrel: Đột biến gen
CYP2C19 alen *2, *3 có tỉ lệ khá cao là 48,8%. Sau thời gian theo dõi 12 tháng: Tần suất huyết khối cấp trong
stent là 1,5%, không ghi nhận huyết khối bán cấp và muộn trong stent. Tần suất các biến cố tim mạch chính
(MACCE) sau thời gian theo dõi 12 tháng là 24,5%; gồm: Tử vong: 1,5%, nhồi máu cơ tim cấp không tử vong:
1,5% tai biến thiếu máu não: 1,5%, cần tái thông mạch vành đích: 20%.
Kết luận: Sau 12 tháng theo dõi sau đặt stent trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có sử dụng clopidogrel,
chưa ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm chuyển hóa CYP2C19 bình thường và đột biến gen.
Từ khóa: Cytochrome 2C19, nhồi máu cơ tim, biến cố tim mạch chính, đề kháng Clopidogrel

ABSTRACT

EVALUATION THE EFFECT OF CYTOCHROME 2C19 ON TARGET LESION
IN MYOCARDIAL INFARCTION PATIENTS RECEIVING CLOPIDOGREL TREATMENT AFTER
PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION
Hoang Quoc Hoa, Nguyen Do Anh
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 6 - 2016: 307 - 316
Background: Cytochrome P450 (CYP) 2C19 is associated with Clopidogrel conversion from pro-drug to
active metabolite form. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 are proved to be loss-function alleles. Nevertheless, effect of
loss-function alleles on clinical outcome in myocardial infarction patients remains controversial.
Objective: We evaluate the role of loss-function alleles CYP2C19*2 and CYP2C19*3 on target lesion in
myocardial infarction patients undergoing Clopidogrel treatment after coronary stent implantation. Frequency of
CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles. Incidence of in-stent thrombosis and Major Adverse Cardiac and
Cerebrovascular Events (MACCE).
* Bệnh viện Nhân Dân Gia Định – TP Hồ Chí Minh.
Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS. Hoàng Quốc Hòa
ĐT: 0913155666

308

Email:

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 6 * 2016

Nghiên cứu Y học

Method: This is a non-interventional prospective study conducted in Gia Dinh Hospital. Patients with
myocardial infarction underwent percutaneous coronary intervention (PCI) between January 2013 and December
2014. CYP2C19 genotypes were identified and patients who received uninterrupted Clopidogrel treatment were

followed up on 3rd, 6th and 9th after PCI. Routine follow-up angiography was conducted after 12 months as
routine practice.
Results: 170 patients diagnosed with myocardial infarction were enrolled in this study. Frequency of
CYP2C19*2 or CYP2C19*3 allele carriers was 48.8%. After a period of 12 months follow-up, incidence of in-stent
thrombosis was 1.5%. There were no subacute and late in-stent thrombosis cases. Incidence of MACCE was
24,5% (all-cause mortality 1,5%, non-fatal myocardial infarction 1,5%, stroke 1,5%, target lesion
revascularization 20%).
Conclusion: After 12 months follow-up on myocardial infarction patients undergone PCI, there was no
statistically significant difference between wild type and loss-function CYP2C19 allele carriers who received
Clopidogrel treatment.
Keywords: Cytochrome 2C19, myocardial infarction, major adverse cardiac and cerebrovascular events,
clopidogrel resistance.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp là bệnh lý tim
mạch ngày càng phổ biến, với cơ chế sinh lý
bệnh phức tạp, nhiều biến chứng nguy hiểm và
tỉ lệ tử vong còn cao. Vấn đề quan trọng đặt ra
sau can thiệp động mạch vành ở bệnh nhân
NMCT là duy trì hiệu lực kháng kết tập tiểu
cầukép (aspirin phối hợp với một thuốc kháng
thụ thể P2Y12) nhằm giảm khả năng tạo huyết
khối trong stent, có tỉ lệ thấp chỉ khoảng 1%
nhưng tỉ lệ tử vong rất cao, đến 45%(7,9,10,13). Phối
hợp Aspirin với Clopidogrel từng đượcxem là
liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu nền tảng trong
điều trị NMCT cấp có can thiệp mạch vành qua
da(9,10). Gần đây có nhiều nghiên cứu ghi nhận
đặc điểm chuyển hóa của Clopidogrel có liên
quan với di truyền đóng vai trò then chốt trong

cơ chế đề kháng thuốc(1,2,8). Gen CYP2C19 có hai
alen *2, *3 mã hóa sự tổng hợp enzym mất chức
năng chuyển hóa Clopidogrel, kết quả là nồng
độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có
hoạt tính của Clopidogrel thấp hơn so với người
không mang gen này(3,14).
Người Châu Á có tỉ lệ alen đột biến
CYP2C19 rất cao khoảng 50%, trong khi đó tỉ lệ
này ở người Châu Âu và Hoa Kỳ chỉ khoảng
30%(5,11,12,15).

Những nghiên cứu gần đây cho thấy có mối
liên hệ giữa tình trạng mất hoạt tính chuyển hóa
Clopidogrel ở nhóm bệnh nhân NMCT được can
thiệp mạch vành và tỉ lệ huyết khối trong stent
và các biến cố tim mạch chính (MACCE)(6,4).
Tại Việt Nam cho đến nay chưa có nghiên
cứu nào về đột biến gen CYP2C19. Nghiên cứu
của chúng tôi nhằm mục đích xác định tỉ lệ kiểu
gen đột biến CYP2C19 ở bệnh nhân NMCT cấp
có can thiệp mạch vành đặt stent và mối liên hệ
với tỉ lệ biến cố MACCE, bao gồm cả huyết khối
trong stent.

ĐỐITƯỢNG–PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đơn trung tâm, quan sát mô tả
đoàn hệ tiến cứu, không can thiệp.

Đối tượng nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân nhập bệnh viện Nhân Dân
Gia Định được chẩn đoán NMCT cấp từ tháng
01/2013 đến tháng 01/2014

Tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu
Có chụp kèm can thiệp mạch vành tiên phát,
khẩn cấp, sớm, trì hoãn.
Được điều trị nội khoa sau can thiệp động
mạch vành, trong đó bắt buộc phải có chống kết

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016

309


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 6 * 2016

tập tiểu cầu liều kép, bao gồm Aspirin và
Clopidogrel.
Tuổi ≥ 18.

Bệnh lý nội khoa nặng đi kèm gây ảnh
hưởng đến tiên lượng sống: bệnh lý ác tính, xơ
gan Child C, COPD nhóm D …
Bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu.

Đồng ý tham gia nghiên cứu (thể hiện bằng
văn bản).

Cỡ mẫu và chọn mẫu

Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân có ít nhất 01 trong những tiêu
chuẩn sau:

Chúng tôi đưa toàn bộ bệnh nhân đủ các tiêu
chuẩn chọn bệnh vào nghiên cứu và chọn mẫu
ngẫu nhiên đơn

Bệnh nhân dưới 18 tuổi.

Ước tính cỡ mẫu
Chọn trị số để cỡ mẫu tối thiểu là lớn nhất
N≥((1,96)/(0,075))20,5(1-0,5) =170

Các bước tiến hành nghiên cứu

Hình 1:

310

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 6 * 2016
Bệnh nhân nhập viện vì NMCT cấp được
chụp, can thiệp động mạch vành, được chia
thành 03 nhóm kiểu hình dựa trên kiểu gen:

Chuyển hóa bình thường - EM (1*/1*), Chuyển
hóa trung gian - IM (1*/2*,1*/3*), Chuyển hóa
kém - PM(2*/2*,2*/3*,3*/3*).
MACCE và biến chứng thủ thuật được ghi
nhận trong thời gian nằm viện. Bệnh nhân được
tái khám mỗi 3,6,9 tháng sau can thiệp để theo
dõi việc tuân thủ thuốc và MACCE.

Nghiên cứu Y học

stent, cần tái thông mạch vành đích, đột quị não

Xử lý số liệu
Sử dụng phần mềm thống kê SPSS phiên
bản 20.0. Để so sánh các đặc điểnm giữa 3
nhóm kiểu hình, sử dụng phép kiểm ANOVA
cho biến liên tục và Chi bình phương, Fisher
cho biến không liên tục. Sử dụng phép kiểm
log-rank theo phương pháp Kaplan Meier để
theo dõi biến cố MACCE.
Trị số p < 0,05 là ngưỡng có ý nghĩa thống kê.

Tiến hành chụp mạch vành kiểm tra sau 12
tháng can thiệp, có thể sớm hơn 12 tháng nếu
nhập viện vì MACCE hoặc có bằng chứng thiếu
máu cơ tim cục bộ tái phát có chỉ định chụp
mạch vành.

Phương pháp xác định kiểu gen CYP2C19
Sử dụng phản ứng chuỗi trùng hợp (PCR)

bằng máy LightMix® (TIB MOBIOL )
Kiểu gen được xác định dựa trên phương
pháp phân tích đường cong nhiệt độ nóng chảy
với điểm cắt đặc hiệu (Tm) với chất chỉ thị màu
LightMix® - Assay Color Compensation 530/640.
Phương pháp chụp, can thiệp động mạch
vành.
Thực hiện bằng máy kỹ thuật số xóa nền
ARTIS (SIEMENS®).

Tiêu chí đánh giá
Thành công về giải phẫu
Trên hình ảnh chụp mạch vành sau can thiệp
thấy hẹp tồn lưu < 20% đường kính (sau đặt
stent) kèm hồi phục dòng chảy mạch vành bình
thường TIMI III.
Thành công về lâm sàng
Đạt thành công về mặt giải phẫu kèm giảm
triệu chứng thiếu máu cục bộ sau thủ thuật can
thiệp, không phải tái thông mạch vành bằng
phẫu thuật bắc cầu mạch vành hay can thiệp cấp
cứu lại trong vòng 30 ngày sau thủ thuật(8).
Biến cố tim mạch chính
Bao gồm tử vong do mọi nguyên nhân, nhồi
máu cơ tim không tử vong, huyết khối trong

Hình 2: Lưu đồ số lượng bn thực tế tuyển chọn và
theo dõi trong thời gian nghiên cứu
Tần xuất mang gen CYP2C19 *2,*3 ở bệnh
nhân NMCT cấp có can thiệp mạch vành đặt

stent:
Có 170 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên
cứu từ 01/2013 đến 01/2014.
Bảng 1: Tỉ lệ kiểu gen CYP2C19 và kiểu hình chuyển
hóa trên 170 bệnh nhân NMCT cấp được can thiệp
mạch vành.
Tỉ lệ kiểu gen
Số bệnh nhân
Chuyển hóa bình thường
87
*1/*1
87
Chuyển hóa trung gian
64
*1/*2
54
*1/*3
10
Chuyển hóa kém
19
*2/*2
15
*2/*3
3
*3/*3
1
Tổng
170

Tỉ lệ Tổng

51,2%
51,2%
51,2%
37,6%
31,7%
5,9%
11,2% 48,8%
8,8%
1,8%
0,6%
100% 100%

11,2% bệnh nhân có kiểu gen mang cả hai
alen đột biến (*2 và/hoặc *3). Đây là nhóm bệnh

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016

311


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 6 * 2016

Nghiên cứu Y học

nhân kiểu hình chuyển hóa Clopidogrel kém,
được cho là có thể liên quan đến các kết cục lâm
sàng bất lợi trên bệnh nhân NMCT cấp có sử
dụng Clopidogrel.
Đây là công trình nghiên cứu đầu tiên thực
hiện xác định tỉ lệ kiểu gen CYP2C19 ở người

Việt Nam. Kết quả cho thấy có đến 50% bệnh

nhân NMCT có kiểu gen mang alen đột biến
giảm hoặc mất chức năng chuyển hóa
Clopidogrel. Vì thế vấn đề chuyển hóa
Clopidogrel cần được xem xét nghiêm túc khi
sử dụng liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép
ở bệnh nhân sau can thiệp động mạch vành.

Đặc điểm dân số nghiên cứu
Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng 03 nhóm bệnh nhân
Tình trạng
chung
và tim mạch
Yếu tố nguy
cơ bệnh tim
mạch

Chẩn đoán
Đánh giá
suy tim trái

Tuổi (năm)
Giới (nam)
BMI (kg/m2)
Tăng huyết áp
Đái tháo đường type 2
Rối loạn lipid máu
Hút thuốc lá
Tiền căn gia đình bệnh tim mạch sớm

NMCT ST chênh lên
NMCT không ST chênh lên
Killip (độ)
Tăng NT-proBNP
EF (%)

Chung (n = 137)
56,9 ± 0,9
116 (84,7)
23,3 ± 0,3
68 (49,6)
12 (8,8)
80 (58,4)
75 (54,7)
04 (2,9)
104 (75,9)
33 (24,1)
1,1±0,04
55 (40,1)

EM (n = 72)
57,3 ± 1,4
62 (86,1)
23,2 ± 0,4
35 (48,6)
06 (8,3)
40 (55,6)
35 (48,6)
03 (4,2)
54 (75,0)

18 (25,0)
1,0 ± 0,03
31 (43,1)
57,3 ± 12

IM (n = 51) PM (n = 14)
57,2 ± 1,4 54,2 ± 1,5
44 (86,3)
10 (71,4)
23,2 ± 0,4 23,6 ± 0,6
25 (49)
08 (57,1)
05 (9,8)
01 (7,1)
30 (58,8)
10 (71,4)
32 (62,7)
08 (57,1)
01 (2,0)
0 (0)
37 (72,5)
13 (92,9)
14 (27,5)
01 (7,1)
1,2 ± 0,1
1,2 ± 0,2
17 (33,3)
07 (50,0)
59,8± 10,4 60,9± 8,8

Giá trị p
0,600
0,390
0,906
0,838
0,907
0,543
0,295
0,768
0,921
0,217
0,406
0,350

Bảng 3: Đặc điểm thủ thuật can thiệp mạch vành của 03 nhóm bệnh nhân.
Chung (n = 137) EM (n = 72) IM (n = 51) PM (n = 14) Giá trị p
Các đặc điểm thủ
thuật

Chích động mạch đùi

Thời gian cửa – bóng / NMCT có ST
chênh (phút)*
Thời gian can thiệp
Thời gian nhập viện – can thiệp /
NMCT không ST chênh (ngày)**
Số nhánh mạch vành bệnh lý
Đặc điểm giải phẫu
mạch vành
Tuần hoàn bàng hệ

Nhánh mạch vành
Dòng chảy TIMI trước can thiệp
can thiệp
Thân chung (LM)
Động mạch vành xuống trước trái
Nhánh sang thương
(LAD)
can thiệp
Động mạch vành mũ (LCx)
Động mạch vành phải (RCA)
Loại stent
Stent BMS
Đặc điểm
Stent DES
stent sử dụng
Chiều dài stent (mm)
Đường kính stent (mm)

137 (100)

72 (100)

51 (100)

14 (100)

86,4 ± 4,0

87,6 ± 5,3

87,2 ± 7,7

79,2± 7,9

2,1 ± 0,3

2,7 ± 0,5

1,4 ± 0,3

1,0

2,1 ± 0,2
8 (5,8)

2,0 ± 0,1
2 (2,8)

2,1 ± 0,2
5 (9,8)

2,1 ± 0,2
1 (7,1)

0,795
0,256

0,9 ± 0,1

0,9 ± 0,1ab

1,0 ± 0,2a

0,4 ± 0,2b

0,067

03 (2,2)

02 (2,8)

01 (2,0)

0 (0,0)

68 (49,6)

37 (51,4)

25 (49)

06 (42,9)

16 (11,7)
50 (36,5)

08 (11,1)
25 (34,7)

07 (13,7)

18 (35,3)

01 (7,1)
07 (50)

34 (22,4)
118 (77,6)
31,9±1,2
3,4±0,04

17 (21,5)
62 (78,5)
32,7±1,8
3,4±0,05

13 (23,2)
43 (76,8)
31,4±1,8
3,4±0,07

04 (23,5)
13 (76,5)
29,7±3,1
3,6±0,07

0,792

0,957

0,880

0,735
0,353

abc: Các cột cùng hàng có chữ khác nhau có sự khác biệt với p < 0,05.

312

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 6 * 2016

Nghiên cứu Y học

Bảng 4: Kết quả can thiệp mạch vành qua da của 3 nhóm bệnh nhân.
Kết quả thủ thuật can thiệp
Dòng chảy TIMI 3 sau can thiệp
Thay đổi độ TIMI (độ)
Hẹp mạch vành tồn lưu  20%
Mức hẹp tồn lưu (%) sau can thiệp
Thành công thủ thuật
Thành công lâm sàng

Chung (n = 137)
134 (97,8)
2,1 ± 0,1
136 (99,3)
2,3 ± 0,6
133 (97,1)

125 (91,2)

EM (n = 72)
70 (97,2)
2,1±0,1ab
72 (100)
1,9 ± 0,6
70 (97,2)
67 (93,1)

IM (n = 51)
50 (98)
1,9±0,1a
50 (98)
0,3 ± 1,2
49 (96,1)
44 (86,3)

PM (n = 14)
14 (100)
2,6±0,2b
14 (100)
0,7 ± 0,7
14 (100)
14 (100)

Giá trị p
0,802
0,058
0,428

0,320
0,738
0,880

abc: Các cột cùng hàng có chữ khác nhau có sự khác biệt với p < 0,05

Biến cố tim mạch chính (MACCE) sau 12
tháng
Bảng 5: Biến cố tim mạch chính và tổn thương mạch
vành tiến triển sau 12 tháng can thiệp mạch vành qua
da của 3 nhóm bệnh nhân.
Chung (n EM (n = IM (n = PM (n Giá trị
= 137)
72)
51)
= 14)
p
2 (1,4) 1 (1,4) 1 (2,0) 0 (0,0) 0,635

Biểu đồ 1: Tai biến thủ thuật can thiệp mạch vành
qua da

Đột quỵ
NMCT cấp không
3 (2,2) 2 (2,8)
tử vong
Cần tái thông
21 (15,3) 8 (11,1)
mạch vành đích
Tử vong

1 (0,7) 0 (0,0)
10
Tổng
26 (19,0)
(13,9)*

1 (2,0) 0 (0,0) 0,802
11
2
0,282
(21,6) (14,3)
1 (2,0) 0 (0,0) 0,428
14
2
0,150
(27,5) (14,3)

*: 01 trường hợp kiểu hình EM vào NMCT không ST chênh
lên cần tái thông mạch đích. Do đó, tổng số biến cố nhóm
EM là 10.

Bảng 6: Tỉ lệ biến cố tim mạch chính (MACCE) ở
nhóm đột biến gen.

Biểu đồ 2: Biến chứng nội việnsau can thiệp mạch
vành qua da.
Các biến cố sau thủ thuật nổi bật trong
nghiên cứu của chúng tôi là tình trạng suy tim
sau NMCT, tỉ lệ 4,4% (06/137). Nhiều trường
hợp NMCT cấp không được nhập viện sớm,

tổn thương hoại tử khối lượng lớn cơ tim gây
suy chức năng thất trái. Mặc dù vậy, tất cả các
trường hợp suy tim sau NMCT đều được điều
trị nội khoa tích cực và xuất viện trong tình
trạng ổn định, không có trường hợp tử vong.

Tử vong do mọi nguyên nhân
NMCT không tử vong
Cần tái thông mạch vành đích
Đột quỵ
Tổng số MACCE

Nhóm đột biến gen
CYP2C19 (IM và PM)
(n = 65)
01 (1,5)
01 (1,5)
13 (20)
01 (1,5)
16 (24,5)

Tỉ lệ biến cố tim mạch chính (MACCE) sau
12 tháng.
Trong 12 tháng, xảy ra 26 MACCE, chiếm
tỉ lệ 19%. Tỉ lệ MACCE trên từng nhóm
chuyển hóa Clopidogrel bình thường, trung
gian, kém lần lượt là 13,9% (10/72); 27,5%
(14/51) và 14,2% (02/14), không có sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm qua phép
kiểm log-rank (p = 0,15).

26 biến cố tim mạch chính, gồm:

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016

313


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 6 * 2016

01 biến cố tử vong: kiểu hình chuyển hóa
trung gian (kiểu gen dị hợp CYP2C19 alen *1/*2),
nhập viện vì ngưng tim thở trước nhập viện sau
11 tháng theo dõi, không có tổn thương đáng ghi
nhận trên chụp mạch vành.
02 biến cố đột quỵ do tai biến thiếu máu não:
01 trường hợp xảy ra một ngày sau can thiệp
mạch vành.
01 trường hợp khác kiểu hình chuyển hóa
bình thường (kiểu gen đồng hợp CYP2C19 alen
*1/*1), xảy ra sau 06 tháng, có hồi phục.
03 biến cố NMCT cấp không ST chênh lên:
01 trường hợp trường hợp kiểu hình
chuyển hóa trung gian (kiểu gen dị tử

CYP2C19 *1/*2) do huyết khối muộn trong
stent sau 03 tháng theo dõi.
02 trường hợp kiểu hình chuyển hóa bình
thường, kiểu gen đồng hợp CYP2C19 alen *1/*1

sang thương mạch vành tiến triển ở nhánh khác,
stent mạch vành ổn định, không tái hẹp, không
huyết khối.
21 biến cố cần tái thông mạch vành đích:
gồm 20 trường hợp tái hẹp sang thương đích và
01 trường hợp huyết khối muộn trong stent:
11,1% ở nhóm chuyển hóa bình thường,
21,6% ở nhóm trung gian, 14,3% (02/14) ở nhóm
chuyển hóa kém.

Biểu đồ 3: Tần suất xuất hiện biến cố tim mạch sau 12 tháng can thiệp mạch vành.
là một chủ đề vẫn còn được tranh luận. Tại thời
Giá trị p qua phép kiểm log-rank là 0,181
điểm 12 tháng, số biến cố tim mạch chính xảy
Sự liên hệ giữa kiểu gen mang alen đột biến
nhiều hơn ở nhóm đột biến gen, biểu hiện bằng
gây giảm chuyển hóa Clopidogrel qua CYP2C19
đường cong Kaplan – Meier có xu hướng đi lên
đến MACCE ở bệnh nhân bệnh động mạch vành

314

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 6 * 2016

Nghiên cứu Y học

và tách biệt với nhóm bình thường, nhưng khác

biệt chưa thấy có ý nghĩa thống kê (p = 0,181), có
thể do thời gian theo dõi 12 tháng tương đối
ngắn nên số biến cố chưa nhiều.

01 trường hợp xảy ra một ngày sau can thiệp
mạch vành, sau đó tự hồi phục, xuất viện, có
kiểu hình chuyển hóa trung gian (kiểu gen dị
hợp CYP2C19 alen *1/*2).

Tử vong do mọi nguyên nhân
Tỷ lệ tử vong sau 12 tháng của chúng tôi là
0,7% (01/137). Tử vong xảy ra trên 01 bệnh nhân
kiểu gen dị hợp tử CYP2C19 alen *2 (chuyển hóa
trung gian). Chúng tôi không ghi nhận trường
hợp tử vong nào trên nhóm mang cả hai alen đột
biến *2 hoặc *3 (chuyển hóa kém). Không có sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ tử vong
giữa 2 nhóm chuyển hóa Clopidogrel bình
thường và trung gian hay kém.

01 trường hợp khác kiểu hình chuyển hóa
bình thường (kiểu gen đồng hợp CYP2C19 alen
*1/*1), xảy ra sau 06 tháng.

Cần tái thông mạch vành đích
Có 15,3% trường hợp (21/137) cần tái thông
mạch đích, gồm: 01 trường hợp tắc hoàn toàn
trong stent do huyết khối muộn; 20 trường hợp
tái hẹp hay tắc mạn trong stent kèm triệu chứng
thiếu máu cục bộ cơ tim.

Tỷ lệ tái hẹp trong stent trần kim loại (BMS)
là 47,1% (16/34 BMS), tái hẹp trong stent phủ
thuốc (DES) là 3,4% (04/118 DES). Tái hẹp trên
stent trần kim loại (BMS) chiếm 80% các trường
hợp (16/20), xảy ra ở cả 03 nhóm kiểu hình,
không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa
các nhóm. Tỷ lệ tái hẹp trong stent BMS cao hơn
có ý nghĩa thống kê so với stent DES (47,1% so
với 3,4%; p = 0,02).
Ngoài ra, theo giả thuyết, kiểu gen alen đột
biến gây giảm chuyển hóa Clopidogrel; do đó, sẽ
có biểu hiện lâm sàng bằng NMCT tái phát do
huyết khối, cần phải tái thông mạch đích. Tuy
nhiên, không ghi nhận được trường hợp NMCT
cấp tái phát nào ngay cả trên nhóm chuyển hóa
Clopidogrel kém (mang cả 2 alen đột biến *2 và
*3), chỉ 01 trường hợp NMCT không ST chênh
lên do huyết khối muộn trong stent xác định
thuộc nhóm chuyển hóa Clopidrel trung gian
(kiểu gen mang một alen đột biến *2).

Đột quỵ do tai biến thiếu máu não
Tỉ lệ đột quỵ thiếu máu não là 1,5% (02/137).

Xác định tỷ lệ huyết khối trong stent trên
bệnh nhân NMCT cấp sau đặt stent
Bảng 7: Tỉ lệ huyết khối trong stent.
EM
IM
PM

(n = 72) (n = 51) (n = 14)
Huyết khối cấp trong stent xác
định
Tổng
Huyết khối bán cấp trong stent
Huyết khối muộn trong stent
Xác định
Có khả năng và có thể

0 (0,0) 01 (2,0)
0 (0,0)
0 (0,0)

0 (0,0)

01 (1,5)
0 (0,0) 0 (0,0)

01 (1,4) 0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Huyết khối cấp trong stent
01 trường hợp NMCT cấp ST chênh lên, kiểu

gen dị hợp CYP2C19 alen *1/*2 (kiểu hình
chuyển hóa trung gian), có can thiệp mạch vành
qua da tiên phát xảy ra huyết khối cấp trong
stent khi gần kết thúc thủ thuật, do stent BMS
chưa áp sát tốt thành động mạch vành, điều trị
kịp thời với hút huyết khối, nong bóng và lặp lại
liều kháng đông Heparin chích tĩnh mạch.
Huyết khối bán cấp trong stent
Chúng tôi không ghi nhận trường hợp nào.
Huyết khối muộn trong stent
01 trường hợp bệnh nhân (1,4%) có huyết
khối muộn xác định trong stent, kiểu gen đồng
hợp bình thường CYP2C19 alen *1/*1 (kiểu hình
chuyển hóa bình thường), biểu hiện lâm sàng
bằng NMCT cấp không ST chênh lên không tử
vong sau 03 tháng theo dõi, chụp mạch vành
thấy hình ảnh 01 huyết khối gây tắc hoàn toàn
trong stent.
Nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ biến cố
tim mạch thấp, chỉ ghi nhận 01 trường hợp
huyết khối muộn trong stent, có thể do thời
gian theo dõi 12 tháng là tương đối ngắn nên

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016

315


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 6 * 2016

chưa kịp xảy ra các trường hợp huyết khối rất
muộn trong stent.

Mối liên hệ giữa huyết khối trong stent và
kiểu gen mang alen đột biến giảm chuyển
hóa qua CYP2C19
01 trường hợp kiểu gen dị hợp CYP2C19
alen *1/*2 (kiểu hình chuyển hóa trung gian), vào
NMCT cấp ST chênh lên được can thiệp mạch
vành qua da tiên phát xảy ra huyết khối cấp
trong stent khi gần kết thúc thủ thuật, do stent
BMS chưa áp sát tốt thành động mạch vành.
Bệnh nhân xuất viện trong tình trạng ổn định.
Theo dõi 01 năm, bệnh nhân uống thuốc
Clopidogrel đều đặn, không tái xuất hiện huyết
khối bán cấp, muộn trong stent.
14 trường hợp (10,2%; 14/137 bệnh nhân
mang cả 02 alen đột biến: kiểu gen *2/*2, *2/*3,
*3/*3) theo lý thuyết chuyển hóa Clopidogrel sẽ
kém trên các bệnh nhân này, nhưng do thời
điểm kết thúc nghiên cứu là 12 tháng nên thực tế
lâm sàng, chúng tôi chưa ghi nhận trường hợp
huyết khối trong stent nào.
Ngoài ra, chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê tỷ lệ huyết khối cấp và bán cấp trong
stent giữa nhóm kiểu gen 2CYP19 bình thường
hay đột biến.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
2.

3.

4.

5.

6.

KẾT LUẬN
Đột biến gen CYP2C19 alen *2, *3 ở bệnh
nhân Việt Nam nhập viện vì NMCT có tỉ lệ khá
cao là 48,8%.Sau thời gian theo dõi 12 tháng trên
bệnh nhân NMCT cấp có đột biến gen CYP2C19
alen *2, *3 sử dụng Clopidogrel, chúng tôi ghi
nhận tần suất huyết khối cấp trong stent là 1,5%,
không ghi nhận huyết khối bán cấp và muộn
trong stent.Tần suất biến cố MACCE là 24,5%;
gồm: Tử vong: 1,5%, NMCT cấp không tử vong:
1,5%, tai biến thiếu máu não: 1,5%, cần tái thông
mạch vành đích: 20%. Mặc dù chưa thấy có sự
khác biệt giữa 2 nhóm gen bình thường và gen
đột biến CYP2C19 về tỉ lệ MACCE, tuy nhiên
đường cong Kaplan-Meier có chiều hướng đi
lên, có thể nghiên cứu kéo dài trên 12 tháng sẽ có
sự khác biệt.

316

Hiện tại, chưa khuyến cáo xét nghiệm
thường quy kiểu gen CYP2C19 cho bệnh nhân
NMCT cấp sau đặt stent động mạch vành, chỉ
nên cân nhắc ở một số trường hợp nguy cơ cao
như tiền căn huyết khối trong stent, vấn đề tuân
trị, nghi ngờ đề kháng thuốc, nguy cơ xuất huyết
cao (nhóm IIb, mức chứng cứ C)(16). Cần có
những nghiên cứu sâu rộng hơn, với thời gian
nghiên cứu dài hơn và số lượng bệnh nhân lớn
hơn và nên có những nghiên cứu về đột biến gen
CYP2C19 so với nhóm không đột biến gen ở
cộng đồng người dân Việt Nam có bệnh động
mạch vành ổn định.

7.

8.

9.

10.

Angiolillo DJ (2009), "Variability in responsiveness to oral
antiplatelet therapy", Am J Cardiol. 103(3 Suppl), pp. 27A-34A.
Angiolillo DJ, Guzman LA, and Bass TA (2008), "Current
antiplatelet therapies: benefits and limitations", Am Heart J.
156(2 Suppl), pp. S3-9.
Brandt JT et al. (2007), "Common polymorphisms of CYP2C19

and
CYP2C9
affect
the
pharmacokinetic
and
pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel",
J Thromb Haemost. 5(12), pp. 2429-36.
Cao Thanh Ngọc (2007), Khảo sát điều trị nhồi máu cơ tim cấp
có đoạn ST chênh lên tại bệnh viện Chợ Rẫy năm 2005-2006,
Luận văn tốt nghiệp, Khoa Y, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí
Minh.
Chamberlain JJ, et al. (2014), "Diagnosis and Management of
Diabetes: Synopsis of the 2014 American Diabetes Association
Standards of Medical Care in Diabetes", Ann Intern Med.
164(8), pp. 542-52.
Collet JP, et al. (2009), "Cytochrome P450 2C19 polymorphism
in young patients treated with clopidogrel after myocardial
infarction: a cohort study", Lancet. 373(9660), pp. 309-17.
Iakovou I et al. (2005), "Incidence, predictors, and outcome of
thrombosis after successful implantation of drug-eluting
stents", JAMA. 293(17), pp. 2126-30.
Kimura T et al. (2010), "Comparisons of baseline
demographics, clinical presentation, and long-term outcome
among patients with early, late, and very late stent thrombosis
of sirolimus-eluting stents: Observations from the Registry of
Stent Thrombosis for Review and Reevaluation (RESTART)",
Circulation. 122(1), pp. 52-61.
Levine GN et al. (2016), "2016 ACC/AHA Guideline Focused
Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients

With Coronary Artery Disease: A Report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force
on Clinical Practice Guidelines", J Am Coll Cardiol.
Levine GN, et al. (2011), "2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline
for Percutaneous Coronary Intervention. A report of the
American College of Cardiology Foundation/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines and the Society
for Cardiovascular Angiography and Interventions", J Am Coll
Cardiol. 58(24), pp. e44-122.

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định năm 2016