Nhân một trường hợp bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn, suy tim mang đột biến trên gen MYBPC3

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI TẮC NGHẼN,
SUY TIM MANG ĐỘT BIẾN TRÊN GEN MYBPC3
Trần Vũ Minh Thư*, Nguyễn Thụy Vy**, Phạm Nguyễn Vinh***

TÓM TẮT
Bệnh cơ tim phì đại là bệnh di truyền thường do đột biến trên gen mã hóa protein của sarcomere.
Biểu hiện lâm sàng thay đổi từ không triệu chứng đến suy tim nặng, đột quỵ, đột tử. Biểu hiện đa
dạng này phản ánh sự liên quan đến tính di truyền không đồng nhất trong BCTPĐ. Vì vậy, việc tìm
hiểu mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình nhằm góp phần tiên lượng bệnh là điều cần thiết. Trong
bài báo này, chúng tôi trình bày một trường hợp bệnh nhân nam 78 tuổi được chẩn đoán bệnh cơ tim
phì đại. Bệnh nhân có những biến chứng nặng của bệnh cơ tim phì đại bao gồm suy tim, tắc nghẽn
đường ra thất trái. Bệnh nhân được thực hiện xét nghiệm di truyền và cho thấy có mang đột biến trên
gen MYBPC3(c.2504G>T, p.Arg835Leu, dị hợp). Chúng tôi thảo luận về những biểu hiện lâm sàng
của bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại mang đột biến trên gen MYBPC3.
Từ khóa: Bệnh cơ tim phì đại, tắc nghẽn đường ra thất trái, suy tim, MYBPC3.

SUMMARY
HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY OBSTRUCTION WITH HEART FAILURE
HARBORING MUTATION IN THE MYBPC3 GENE: REPORT OF A CASE
Tran Vu Minh Thu, Nguyen Thuy Vy, Pham Nguyen Vinh
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 129 - 134
Hypertrophic cardiomyopathy is the inherited cardiac disease, generally caused by mutations in
cardiac sarcomere genes. Variability in clinical presentation ranges from minimal or no symptoms to
the most serious complications including heart failure and sudden cardiac death. This diversity reflects
relation to heterogeneous genotype. Hence, finding out genotype – phenotype associations is necessary
for prognosis. We report a case of 78-year-old man with hypertrophic cardiomyopathy. He has suffered
from severe complications comprised of heart failure, left ventricular outflow tract obstruction. Gene

testing was indicated for this patient. The result of that test showed genetic mutation in MYBPC3
gene (c.2504G>T, p.Arg835Leu, heterozygote). We discuss clinical features in the hypertrphic
cardiomyopathy patitent with genetic mutation in MYBPC3 gene.
Key words: hypertrophic cardiomyopathy, left ventricular outflow tract obstruction, heart failure,
MYBPC3.
cơ tim, sự sắp xếp lộn xộn của tế bào cơ tim.
GIỚI THIỆU
Những bất thường này dẫn đến nhiều rối
Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là bệnh lý
loạn chức năng(13).
cơ tim nguyên phát chủ yếu do đột biến gen
Bệnh cơ tim phì đại là nguyên nhân
mã hóa protein trên sarcomere. Về mặt mô
thường gặp nhất gây đột tử ở người lớn trẻ
học, BCTPĐ được đặc trưng bởi sự phì đại
* Bệnh viện tim Tâm Đức, Viện Tim Thành phố Hồ Chí Minh
** Trường Đại học y khoa Phạm Ngọc Thạch
*** Bộ môn Di truyền, Khoa Sinh học và Công nghệ sinh học, Trường Đại học khoa học tự nhiên, ĐHQG
TP.HCM
Tác giả liên lạc: BS Trần Vũ Minh Thư ĐT: 0918335212
Email:

Chuyên Đề Nội Khoa

129


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

và là nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử
vong ở người lớn tuổi.
Bệnh xảy ra với tần suất ước tính 1:500
trong dân số chung(7). Biểu hiện lâm sàng
của BCTPĐ thay đổi từ không có triệu
chứng đến có những biểu hiện nặng như
suy tim, đột quỵ, đột tử. Biểu hiện lâm sàng
đa dạng của bệnh lý này phản ánh mức độ
tác động khác nhau của các loại đột biến gây
bệnh trong BCTPĐ. Đến thời điểm hiện tại
hơn 1400 đột biến đã được xác định trên hơn
11 gen liên quan đến sự co cơ(6). Hai gen đột
biến thường gặp nhất là MYBPC3 – mã hóa
myosin-binding protein C, và MYH7 – mã
hóa beta-myosin heavy chain. Hai gen này
hiện diện xấp xỉ ở 40% bệnh nhân BCTPĐ và
80% những trường hợp mang đột biến gen
gây bệnh mã hóa protein trên sarcomere(2,3).
Việc điều trị BCTPĐ dựa vào đánh giá
những biểu hiện lâm sàng. Sự hiểu biết về
khía cạnh di truyền học cho phép chúng ta
cung cấp thông tin tư vấn di truyền có ích cho
bệnh nhân và người thân của họ. Phát hiện
sớm đột biến ở người thân của bệnh nhân
BCTPĐ giúp thu hẹp đối tượng được theo dõi
và phát hiện sớm những biến chứng có thể
xảy ra. Ngoài ra, những người thân của bệnh
nhân BCTPĐ không mang đột biến tránh được
việc theo dõi không cần thiết.

Khả năng tiên lượng của xét nghiệm di
truyền trong BCTPĐ vẫn chưa được chứng
minh rõ ràng. Chẳng hạn như, đột biến trên
gen MYBPC3 được cho là có liên quan đến
khởi phát bệnh trễ, ít biểu hiện nặng, tiên
lượng tốt hơn những bệnh nhân mang đột
biến trên gen MYH7 và các đột biến mã hóa
cho các protein khác trên sarcomere(1,5,9). Tuy
nhiên, một số báo cáo lại đề cập đến các rối
loạn nặng ở những bệnh nhân mang đột
biến được cho là nhẹ, thậm chí ở những biến
thể không gây bệnh(12). Vì vậy, việc đánh giá
đột biến gen trên từng bệnh nhân cụ thể là
điều cần thiết. Trong bài báo này, chúng tôi
đề cập đến một bệnh nhân bệnh cơ tim phì

130

đại tắc nghẽn có suy tim mang đột biến dị
hợp và nhầm nghĩa Arg835Leu trên gen
MYBPC3.

CA LÂM SÀNG
Bệnh nhân nam, Nguyễn Hữu K. 78 tuổi.
Địa chỉ: 155 Dạ Nam, phường 3, quận 8,
thành phố Hồ Chí Minh. SNV: 16.2600.
Bệnh sử: Bệnh nhân được chẩn đoán
bệnh cơ tim phì đại cách nay 11 năm, tăng
huyết áp cách nay 9 năm. Trong 9 năm đầu,
thỉnh thoảng bệnh nhân nhói ngực không

liên quan gắng sức. 2 năm nay, bệnh nhân
khó thở, khi gắng sức nặng, giảm khi nghỉ.
Khó thở ngày càng tăng dần. 1 năm nay
bệnh nhân khó thở khi gắng sức vừa, giảm
khi nghỉ. Kèm với khó thở bệnh nhân có đau
ngực trái khi gắng sức vừa, giảm khi nghỉ.
Bệnh nhân chưa từng bị ngất. 1 tuần trước
nhập viện, bệnh nhân khó thở khi gắng sức
nhẹ kèm hồi hộp, khó thở khi nằm đầu thấp,
không sốt, không đau ngực, không đau
bụng, tiêu phân vàng, tiểu trong, nên bệnh
nhân nhập viện 06/2016.
Tiền căn: bệnh nhân hút thuốc lá 30
gói/năm. Ngưng thuốc lá đã 3 năm. Bệnh
nhân có 5 người con trai. Cả năm người
không triệu chứng, chưa từng kiểm tra tình
trạng tim mạch. Cha mẹ ông mất năm 65 và
75 tuổi, không rõ bệnh lý. Trong gia đình
ông, thuộc trực hệ hàng thứ nhất, không ghi
nhận có người đột tử trước 50 tuổi.
Khám lâm sàng cho thấy bệnh nhân tỉnh,
tiếp xúc được. Nhịp tim đều 70 lần/phút,
huyết áp 130/70mmHg, nhịp thở 20l/phút,
nhiệt độ 37oC. Mỏm tim ở liên sườn 5 đường
trung đòn trái. Âm thổi tâm thu ở liên sườn
4 trái dạng phụt 3/6 lan lên cổ. Âm thổi tâm
thu ở mỏm dạng tràn cường độ 3/6 lan ra
nách. Không có rung miu. Phổi có ran ẩm
hai đáy. Mạch tứ chi đều rõ.
Điện tâm đồ bộc lộ nhịp xoang, lớn thất

trái theo tiêu chuẩn Sokolow – Lyon, ST
chênh xuống thứ phát và sóng T hai pha ở

Chuyên Đề Nội Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018
chuyển đạo DI, avL, V5, V6 (hình 1). X
Quang ngực thẳng thể hiện bóng tim không
to, tuần hoàn phổi tăng thụ động (hình 2).
Holter điện tâm đồ 48 giờ cho thấy nhịp
xoang, ngoại tâm thu thất hai dạng, ngoại
tâm thu nhĩ. Kết quả xét nghiệm về huyết
học không ghi nhận bất thường. NT-proBNP
tăng: 3938 pg/ml. hs-Troponin cách nhau 3
giờ tăng không có hiệu giá: 23 – 28 pg/ml.
Siêu âm tim cho thấy phì đại toàn bộ thất
trái, phì đại không đồng tâm, vị trí dày nhất
ở phần đáy vách liên thất 24mm, tỷ lệ vách
liên thất và thành sau thất trái: 1,4. Dấu
SAM (systolic anterior motion) (+), chênh áp
tối đa của dòng máu qua buồng tống thất
trái 233 mmHg. Hở van hai lá nặng do đứt
dây chằng lá trước. Áp lực động mạch phổi
tâm thu 25 mmHg. Nhĩ trái dãn 46mm. Thất
trái co bóp tốt với phân xuất tống máu 75%.
Động mạch chủ lên không dãn 30mm (hình
3). Siêu âm tim qua thực quản xác nhận
bệnh nhân có hở van hai lá nặng do đứt dây
chằng lá trước, không có sùi hay abcess. Sau

những đánh giá ban đầu, bệnh nhân được
chụp mạch vành để xác định tình trạng
động mạch vành. Kết quả chụp động mạch
vành thể hiện hẹp 30 – 40% động mạch liên
thất trước; nhánh vách thứ nhất có kích
thước 1,5mm.

Nghiên cứu Y học

Hình 1: Điện tâm đồ với nhịp xoang, trục lệch
trái, lớn thất trái.

Hình 2: X-Quang ngực thẳng cho thấy bóng tim
không to, tuần phổi tăng thụ động.

Bệnh nhân được chẩn đoán: Suy tim tâm
trương NYHA III. Bệnh cơ tim phì đại tắc
nghẽn. Hở van hai lá nặng do đứt dây chằng
lá trước. Điều trị suy tim với lợi tiểu. Bệnh
nhân có chỉ định phẫu thuật cắt bớt vách liên
thất và sửa van hai lá. Tuy nhiên bệnh nhân
chưa đồng ý và muốn điều trị nội khoa. Nguy
cơ đột tử 5 - năm: 2%. Vì vậy, bệnh nhân chưa
có chỉ định đặt máy phá rung cấy được. Sau 9
ngày điều trị, tình trạng suy tim đã cải thiện,
bệnh nhân xuất viện với các thuốc bao gồm ức

Hình 3: Siêu âm tim qua thành ngực. A,B: vách

chế bêta, ức chế men chuyển, lợi tiểu, statin.

liên thất dày; C hở van hai lá nặng; D: chênh áp qua
buồng tống thất trái 233 mmHg.

Chuyên Đề Nội Khoa

131


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Ngoài những xét nghiệm và phương
pháp chẩn đoán hình ảnh được thực hiện ở
trên, chúng tôi đã tiến hành thực hiện xét
nghiệm di truyền cho bệnh nhân. Xét
nghiệm di truyền được thực hiện sau khi
bệnh nhân được giải thích về xét nghiệm di
truyền và ký giấy đồng ý thực hiện xét
nghiệm này. Nghiên cứu đã được sự chấp
thuận của hội đồng y đức Đại học y dược
thành phố Hồ Chí Minh. Chúng tôi đã lấy
2ml máu tĩnh mạch và tiến hành tách chiết
DNA bộ gen của tế bào máu bằng bộ kit
QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen). Sau
đó, chúng tôi sử dụng phương pháp giải
trình tự thế hệ mới để giải trình tự tất cả các
exon mang mã và vùng trình tự lận cận của
23 gen liên quan đến BCTPĐ bao gồm:

MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1,
MYL2, MYL3, ACTC1, TNNC1, MYH6, LDB3,
CSRP3, TCAP, VCL, ACTN2, MYOZ2, NEXN,
PLN, JPH2, TTR, GLA, LAMP2, và PRKAG2.
Việc giải trình tự được thực hiện trên hệ
thống máy MiSeq sử dụng bộ kit MiSeq
Reagent Kits v2 300 cycle (Illumina). Các đột
biến gây bệnh phát hiện được sẽ được xác
nhận lại bằng phương pháp giải trình tự
Sanger với cặp mồi chuyên biệt. Kết quả cho
thấy bệnh nhân mang đột biến nhầm nghĩa
và dị hợp trêngen MYBPC3 tại codon 835: từ
CGC mã hóa cho amino acid arginine
chuyển thành CTT mã hóa cho amino acid
leucine (Arg835Leu) (Hình 4).
Người khỏe mạnh

Bệnh nhân

Hình 4: Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận
đột biến Arg835Leu trên gen MYBPC3 của bệnh
nhân nghiên cứu.

132

BÀN LUẬN
Đột biến trên gen MYBPC3 là đột biến
thường gặp nhất ở bệnh nhân BCTPĐ. Nhiều
báo cáo khác nhau đã cho thấy đột biến trên
gen MYBPC3 hiện diện 14% - 26% ở Mayo

clinic, 26% ở Pháp, 18% ở Đức, 21,7% ở Thụy
Điển, 24% ở Phần Lan, 15% ở Trung
Quốc(14,15,11). Với sự hiểu biết của chúng tôi,
hiện chưa có nghiên cứu báo cáo tần suất đột
biến trên gen MYBPC3 tại Việt Nam. Nhiều
báo cáo đã cho thấy có sự khác biệt liên quan
đến tiên lượng bệnh ở những bệnh nhân
BCTPĐ mang đột biến trên gen MYBPC3.
Chẳng hạn, nghiên cứu của Li thể hiện biến cố
lâm sàng bao gồm suy tim, đột quỵ, phẫu
thuật cắt vách, đột tử tương tự giữa hai nhóm
bệnh nhân mang đột biến trên gen MYBPC3
và MYH7(4). Nghiên cứu của Marsiglia đã cho
thấy đột biến MYH7 là đột biến ác tính với bề
dày thành tim dày nặng, suy tim nhiều, tắc
nghẽn nặng và đột tử cao(8). Trong khi đó,
Richard(10) báo cáo kết quả khác biệt với Li(4),
đột biến trên gen MYH7 ác tính, đột biến trên
gen MYBPC3 có tiên lượng trung bình, lành
tính. Zhang báo cáo hầu hết đột biến trên gen
MYBPC3 có tiên lượng lành tính, thành tim
phì đại nhẹ, bệnh khởi phát trễ, tính thấm
không hoàn toàn(16).
Đột biến p.Arg835Leu trên gen MYBPC3
phát hiện ở bệnh nhân đã được ghi nhận
trong nghiên cứu của Millat và cs(17) trên
quần thể 192 bệnh nhân BCTPĐ người Pháp
và trong nghiên cứu của Otsuka và cs(18)trên
quần thể 112 bệnh nhân BCTPĐ người Nhật.
Trong nghiên cứu của Millat(17), đột biến

MYBPC3-p.Arg835Leu được tìm thấy ở bệnh
nhân BCTPĐ có mang thêm một đột biến
nhầm nghĩa khác trên gen MYH7 và được
chẩn đoán ở tuổi 61. Trong khi đó, nghiên
cứu của Otsuka(18) đã phát hiện được 1 bệnh
nhân mang đột biến p.Arg835Leu cùng với
một đột biến lệch khung khác trên gen
MYBPC3. Bệnh nhân này được chẩn đoán

Chuyên Đề Nội Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

BCTPĐ có nhịp nhanh thất ở tuổi 43 và sau
đó tiến triển thành BCTPĐ với các buồng
tim dãn tuổi 61.

biến trên những gen khác là quan trọng và
cần thiết để phát hiện biến chứng nhằm
điều trị kịp thời.

Bệnh nhân của chúng tôi được chẩn
đoán ở tuổi 67. Điều này phù hợp với nhận
định từ nghiên cứu của Zhang(16) là bệnh
nhân BCTPĐ mang đột biến MYBPC3 có
tuổi phát bệnh trễ. Ở thời điểm nhập viện,
bệnh nhân 78 tuổi, ông có hai biến chứng

suy tim và tắc nghẽn đường ra thất trái. Suy
tim tâm trương được nhận ra bởi triệu
chứng khó thở khi nằm và khi gắng sức, ran
ẩm ở phổi, NT-proBNP tăng, thất trái co bóp
tốt với phân xuất tống máu thất trái 75%. Hở
van hai lá nặng góp phần làm nặng thêm
tình trạng suy tim của bệnh nhân. Biến
chứng tắc nghẽn gây khó thở, đau ngực khi
gắng sức nhẹ (NYHA 3) và mức độ nghẽn
nặng được chứng minh với chênh áp tối đa
qua buồng tống thất trái được đo trên siêu
âm Doppler là 233 mmHg. Chúng tôi nhận
thấy những biến chứng nặng xảy ra ở bệnh
nhân BCTPĐ này phù hợp với nhận xét từ
nghiên cứu của Li rằng biến cố lâm sàng bao
gồm suy tim, đột quỵ, phẫu thuật cắt vách,
đột tử tương tự giữa hai nhóm bệnh nhân
mang đột biến trên gen MYBPC3 và
MYH7(4). Điều này có nghĩa là những hiểu
hiện lâm sàng ở bệnh nhân này không tương
đồng với những triệu chứng lâm sàng được
tìm thấy trong nghiên cứu của Zhang và
Richard(10,16). Như vậy, cần nhiều nghiên cứu
thêm nữa trên bệnh nhân người Việt Nam
để làm sáng tỏ mối liên quan kiểu gen – kiểu
hình ở bệnh nhân BCTPĐ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.
8.

9.

10.

11.

KẾT LUẬN
Bệnh nhân BCTPĐ của chúng tôi đã cho
thấy người bệnh BCTPĐ mang đột biến
MYBPC3 có thể chịu nhiều biến chứng nặng
như suy tim, tắc nghẽn đường ra thất trái,
hở van hai lá nặng. Vì vậy, việc đánh giá
toàn diện bệnh nhân BCTPĐ dù bệnh nhân
mang đột biến trên gen MYBPC3 hay đột

Chuyên Đề Nội Khoa

12.

13.
14.

Charron P, Dubourg O, Desnos M, et al (1998),
“Clinical features and prognostic implications of
familial hypertrophic cardiomyopathy related to the
cardiac myosin binding protein C gen”, Circulation,
97:2230–2236.
Charron P, Arad M, Arbustini E, et al (2010),
“Genetic
counselling
and
testing
in
cardiomyopathies”, Eur Heart J, 31:2715–2726.
Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al (2014),
“ESC Guidelines on diagnosis and management of
hypertrophic cardiomyopathy”, Eur Heart J, 35:2733–
2779.
Li Q, Gruner C, Chan RH (2014), “Genotype-Positive
Status
in
Patients
With
Hypertrophic
Cardiomyopathy Is Associated With Higher Rates of
Heart Failure Events”, Circ Cardiovasc Genet, 7:416422.
Konno T, Shimizu M, Ino HT, et al (2003), “A novel

missense mutation in the myosin binding protein-C
gene is responsible for hypertrophic cardiomyopathy
with left ventricular dysfunction and dilation in
elderly patients”, J Am Coll Cardiol, 41:781–786.
Maron BJ, Maron MS, Semsarian C (2012), “Genetics
of Hypertrophic Cardiomyopathy After 20 Years”, J
Am Coll Cardiol, 60:705–1.
Maron BJ, Maron MS (2013), “Hypertrophic
cardiomyopathy”, Lancet, 381:242–255.
Marsiglia JDC, Credidio FL, Oliveira TGM, et al
(2013), “Screening of MYH7, MYBPC3, and TNNT2
genes in Brazilian patients with hypertrophic
cardiomyopathy”, Am Heart J, 166:775-82.
Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S, et al
(1998), “Mutation in the gene for cardiac myosinbinding protein C and late-onset familial
hypertrophic cardiomyopathy”, N Engl Jmed,
338:1248–1257.
Richard P, Charron P, Carrier L, et al (2003),
“Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of
disease genes, spectrum of mutations, and
implications for a molecular diagnosis strategy”,
Circulation. 107, 2227-32.
Richard P, Villard E, Charron P, et al (2006), “The
genetic bases of cardiomyopathies”, J Am Coll
Cardiol, 48(9 Suppl A), A79-89.
Rodrıguez-Garcıa MI, Monserrat LM, Ortiz X et al
(2010), “Screening ~ mutations in myosin binding
protein C3 gene in a cohort of patients with
Hypertrophic Cardiomyopathy”, BMC Med Genet,
11:67.

Teare D (1958), “Asymmetrical hypertrophy of the
heart in young adults”, BrHeartJ, 20:1-18.
Van Driest SL, Ommen SR, Tajik AJ et al (2005),
“Sarcomeric genotyping in hypertrophic cardiomyopathy”, Mayo Clin Proc, 80: 463-469.

133


Nghiên cứu Y học
15.

16.

17.

134

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Zhao B, Wang S, Chen J, et al (2017),
“Echocardiographic characterization of hypertrophic
cardiomyopathy in Chinese patients with myosinbinding protein C3 mutations”, Experimental and
therapeutic medicine,13: 995-1002.
Zhang X, Xie J, Zhu S et al (2017), “Next-generation
sequencing identifies pathogenic and modifier
mutations in a consanguineous Chinese family with
hypertrophic
cardiomyopathy”,
Medicine,
96:24(e7010).

Millat G, Bouvagnet P, Chevalier P et al (2010),
“Prevalence and spectrum of mutations in a cohort
of 192 unrelated patients with hypertrophic

18.

cardiomyopathy”, European Journal of Medical
Genetics, 53: 261-267.
Otsuka H, Arimura T, Abe T et al (2012),
“Prevalence and Distribution of Sarcomeric Gene
Mutations in Japanese Patients With Familial
Hypertrophic Cardiomyopathy”, Circulation Journal,
76: 453-461.

Ngày nhận bài báo:

16/11/2017

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

21/11/2017

Ngày bài báo được đăng:

15/03/2018

Chuyên Đề Nội Khoa