Đột biến gen V600E BRAF ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa tại Bệnh viện Bạch Mai

t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016

ĐỘT BIẾN GEN V600E BRAF Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ
TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
Mai Tr ng Khoa*; Ph m C m Ph ơng*; Nguy n Huy Bình*
TÓM TẮT
Mục tiêu: xác định tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân (BN) ung thư tuyến giáp
(UTTG) thể biệt hóa tại Bệnh viện Bạch Mai. Đối tượng và phương pháp: 30 BN gồm 3 nam
và 27 nữ, tuổi trung bình 43,9 ± 13,8 được chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học UTTG thể
biệt hóa. BN được xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E bằng phương pháp Strip Assay của
Viennalab từ mẫu bệnh phẩm mổ, xét nghiệm thực hiện tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung
bướu, Bệnh viện Bạch Mai. Kết quả: 20/30 BN (66,7%) có đột biến BRAF V600E dương tính,
trong đó tỷ lệ đột biến ở BN có di căn xa là 5/5 (100%), ở BN có di căn hạch là 10/15 (66,7%)
và ở BN không có di căn là 5/10 (50,0%). Kết luận: tỷ lệ đột biến gen BRAF V600 ở nhóm BN
UTTG thể biệt hóa là 66,7%; đột biến BRAF V600E có thể là yếu tố dự báo khả năng kháng
điều trị 131I.
* Từ khóa: Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa; Đột biến gen BRAF V600E; Kháng 131I.

V600E BRAF Mutation in Differentiated Thyroid Cancer Patients in
Bachmai Hospital
Summary
Objectives: To determine the percentage of BRAF V600E mutation in differentiated thyroid
cancer patients in Bachmai Hospital. Subject and method: 30 differentiated thyroid cancer patients
including 3 males and 27 females, with average ages 43.9 ± 13.8, who diagnosed by pathology.
BRAF V600E mutation was analyzed by Strip Assay of Viennalab from surgical biopsy in Bachmai
Hospital. Results: 20/30 patients (66.7%) carry BRAF V600 mutation: patients have distant metastasis
5/5 (100.0%), patients have lymph node metastasis 10/15 (66.7%) and patients with no metastasis
5/10 (50.0%). Conclusion: Percentage of BRAF V600Emutation in differentiated thyroid cancer
is 66.7%. BRAF V600E mutation could suggest the risk of resistant to radioactive iodine.
* Key words: Differentiated thyroid cancer; BRAF V600E mutation; Resistant to radioactive iodine.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tuyến giáp có tỷ lệ mắc 0,5 10/100000 dân, chiếm khoảng 1% các
loại ung thư. Nữ mắc UTTG cao hơn nam
từ 2 - 3 lần. Tại Mỹ, theo số liệu của Viện
Ung thư Quốc gia, năm 2013 có 60.220
ca UTTG được chẩn đoán và 1.850 trường

hợp tử vong vì căn bệnh này. Ở Việt Nam,
theo số liệu thống kê của 6 vùng về bệnh
UTTG cho thấy Hà Nội có tỷ lệ mắc
UTTG là 1,9/100000 dân, tỷ lệ mắc ở nữ
cao hơn nam 2,6 lần; tại TP. Hồ Chí Minh,
tỷ lệ mắc ở nữ là 2,8/100000 và ở nam là
1,5/100000 dân [1].

* Bệnh viện B¹ch Mai
Ng i ph n h i (Corresponding): Ph¹m CÈm Ph−¬ng ()
Ngày nh n bài: 04/07/2016; Ngày ph n bi n đánh giá bài báo: 18/11/2016
Ngày bài báo đ c đăng: 30/11/2016

153


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sô sè 9-2016
Điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp thể
biệt hoá phối hợp nhiều phương pháp
như phẫu thuật, 131I, hormon đem lại kết
quả tốt nên được áp dụng khá phổ biến.
Tuy nhiên, có một tỷ lệ nhỏ BN UTTG thể
biệt hóa tái phát và di căn không đáp ứng

(kháng) với 131I. Do vậy, việc điều trị trở
nên khó khăn. Các nghiên cứu về dấu ấn
phân tử trong UTTG thể biệt hóa kháng
với phương pháp điều trị bằng 131I rất nhiều,
tuy nhiên mới chỉ phát hiện cơ chế chủ
yếu là do đột biến gen BRAF V600E [2].
Hiện tại ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên
cứu về đột biến BRAF V600E trong tiên
lượng nguy cơ kháng 131I ở BN UTTG thể
biệt hóa. Vì vậy, nghiên cứu này được tiến
hành với mục tiêu: Xác định tỷ lệ đột biến
gen BRAF V600E trên BN UTTG thể biệt
hóa tại Bệnh viện Bạch Mai.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Đối tượng nghiên cứu.
- 30 BN được chẩn đoán xác định bằng
mô bệnh học là UTTG thể biệt hóa, đang
điều trị tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung
bướu (YHHN và UB), Bệnh viện Bạch Mai.
- Những BN này đều được phân tích
đột biến gen BRAF V600E tại Đơn vị Gen
Trị liệu, Trung tâm YHHN và UB - Bệnh
viện Bạch Mai.
- Tiêu chuẩn loại trừ: BN UTTG không
phải thể biệt hóa.
2. Phương pháp nghiên cứu.
* Thu thập đặc điểm lâm sàng:
- Tuổi, giới, thời gian mắc bệnh.
- Tình trạng di căn: không di căn, di căn

hạch và di căn xa.
* Phân tích đột biến gen BRAF V600E
bằng phương pháp Strip Assay của
Viennalab (Áo):
154

- Tách DNA từ mô xử lý formalin - vùi
paraffin (FFPE) bằng kít đặc hiệu QIAamp
DNA FFPETissue (Qiagen).
- Khuếch đại đoạn gen quan tâm bằng
phản ứng PCR theo kít BRAF V600E
Strip Assay (ViennaLab).
- Lai sản phẩm khuếch đại với đầu dò
đặc hiệu được phân bố trên Test strip
(ViennaLab).
- Phân tích kết quả: âm tính (không có
đột biến); dương tính (có đột biến).
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ
BÀN LUẬN
* Đặc điểm tuổi, giới của nhóm BN
nghiên cứu:
Nam: 3 BN (10,0%); nữ: 27 BN (90,0%);
tuổi trung bình 43,9 ± 13,8. Thống kê cho
thấy UTTG có tỷ lệ mắc 0,5 - 10/100000
dân, chiếm khoảng 1% các loại ung thư.
Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê của 6
vùng về bệnh UTTG cho thấy Hà Nội có
tỷ lệ mắc UTTG là 1,9/100000 dân, tỷ lệ
mắc ở nữ cao hơn nam 2,6 lần; tại TP.
Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc ở nữ là 2,8/100000

và ở nam là 1,5/100000 dân [1]. Các nghiên
cứu đều thấy tỷ lệ mắc bệnh UTTG ở nữ
đều cao hơn nam từ 2 - 3 lần. Kết quả
của chúng tôi, nữ mắc nhiều hơn nam, phù
hợp với các nghiên cứu trước đây.
* Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E:
Có đột biến: 20 BN (%): không có đột
biến: 10 BN (33,3%). Các nghiên cứu về
dấu ấn phân tử trong UTTG thể biệt hóa
kháng với phương pháp điều trị bằng 131I
rất nhiều, cơ chế chủ yếu là do đột biến
gen BRAF T1799A (V600E) [4, 5]. Đột biến
này xuất hiện với tần suất 78 - 95% các
trường hợp UTTG tái phát. Trong nghiên
cứu của chúng tôi, tỷ lệ phát hiện đột biến


t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 9-2016
gen BRAF V600E là 66,7%, tương đồng
với nhiều nghiên cứu của các tác giả trên
thế giới [2, 3, 4].

điều trị 131I [3, 6]. Đây là một liệu pháp
điều trị mới, giúp cho bác sỹ có thêm lựa
chọn cho BN UTTG thể biệt hóa kháng 131I.

Bảng 1: Liên quan giữa đột biến gen
BRAF V600E với tình trạng di căn.

KẾT LUẬN

Tình trạng di căn

n/N

Tỷ lệ %

Không di căn

5/10

50,0

Di căn hạch

10/15

66,7

5/5

100,0

Di căn xa

p

< 0,05

- Có mối liên quan giữa đột biến gen

BRAF V600E với tình trạng di căn, p < 0,05.
- Tỷ lệ đột biến gen ở nhóm BN không
có di căn là 50,0%, tăng dần lên 66,7% ở
nhóm di căn hạch. Đặc biệt, ở nhóm di
căn xa, tất cả BN đều có mang đột biến
gen BRAF V600E.
Điều này có thể giải thích, do BN UTTG
có đột biến gen BRAF V600E thường liên
quan chặt chẽ đến mức độ giảm hoặc
mất chức năng biểu hiện của gen mã
hóa protein chịu trách nhiệm dung nạp
iodure (I−) vào bên trong tế bào như NIS
(sodium/iodide symporter), TSHR (thyroid
stimulating hormone receptor), TPO (antithyroid peroxidase), TG (thyroglobulin) và
SLC26A4 (mã hóa cho protein pendrin),
dẫn đến iodure (I−) chỉ được dung nạp
một phần trong các tế bào tuyến giáp có
mang đột biến BRAF-V600E và tích lũy
thưa thớt trong lòng nang với biểu hiện
đáp ứng rất kém với 131I [2, 3, 5].
Năm 2013, Cục Quản lý Dược phẩm và
Thực phẩm (Food and Drug AdministrationFDA) của Hoa Kỳ đã phê chuẩn sorafenib
(một trong các thuốc ức chế BRAF) được
phép chỉ định điều trị cho nhóm BN UTTG
thể biệt hóa, tái phát, di căn thất bại với

Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600 ở nhóm
BN UTTG thể biệt hóa là 66,7%. Kết quả
nghiên cứu cho thấy đột biến BRAF
V600E có thể là yếu tố dự báo khả năng

kháng điều trị 131I.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Mai Trọng Khoa. Điều trị bệnh Basedow
và UTTG thể biệt hóa bằng 131I. Nhà xuất bản
Y học. 2013.
2. Mai Trọng Khoa. Kháng thể đơn dòng
và phân tử nhỏ trong điều trị ung thư. Nhà
xuất bản Y học. 2016.
3. Brose MS. Nutting CM, Sherman et al.
Rationale and design of DICISION: a doubleblind, randomized, placebo-controlled phase
III trial evaluating the efficacy and safety of
sorafenib in patients with locally advanced or
metastatic radioactive iodine (RAI)-refractory,
differentiated thyroid cancer. BMC Cancer. 2011,
11, 349. doi: 10.1186/1474-2407-11-349.
4. Cabanillas ME, Dadu R, Hu MI, Lu C,
Gunn GB, Grubbs EG, Lai SY, Williams MD.
Thyroid gland malignancies. Hematol Oncol Clin
North Am. 2015, 29 (6), pp. 1123-114343.
5. Fraser S, Go C, Aniss A, Sidhu S,
Delbridge L, Learoyd D, Clifton-Bligh R, Tacon
L, Tsang V, Robinson B, Gill AJ, Sywak
M.BRAF(V600E). Mutation is associated with
decreased disease-free survival in papillary
thyroid cancer. World J Surg. 2016, 40 (7),
pp.1618-1624.
6. Ye X, Zhu Y, Cai J. Relationship between
toxicities and clinical benefits of newly approved
tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer:
A meta-analysis of literature. J Cancer Res Ther.

2015, 11, Suppl 2, pp.185-190.

155