Xác định tỉ lệ đột biến HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015

Nghiên cứu Y học

XÁC ĐỊNH TỈ LỆ ĐỘT BIẾN HER2 TRONG CARCINÔM TUYẾN DẠ DÀY
Đoàn Trọng Nghĩa*, Thái Anh Tú**, Bùi Chí Viết*,**

TÓM TẮT
Tổng quan: HER2 là một dấu ấn sinh học quan trọng trong ung thư dạ dày. Tỉ lệ đột biến HER2 rất khác
nhau qua nhiều nghiên cứu trên thế giới, cho thấy tỉ lệ này có thể chịu sự ảnh hưởng của yếu tố chủng tộc. Do đó,
việc xác định tỉ lệ này ở bệnh nhân ung thư dạ dày ở Việt Nam là rất cần thiết.
Mục tiêu nghiên cứu: Xác định tỉ lệ đột biến HER2 trong những bệnh nhân carcinôm tuyến dạ dày được
phẫu thuật và các yếu tố liên quan đến tình trạng đột biến HER2.
Phương pháp nghiên cứu: Báo cáo hàng loạt ca.
Kết quả: Trong 70 trường hợp, tỉ lệ IHC (+) và FISH (+) đều là 12,9%. Tỉ lệ tương hợp giữa kết quả IHC và
FISH là 98,47% với hệ sô қ=0,932 (p=0,000). Tỉ lệ khuếch đại gen HER2 ở bệnh nhân không thể phẫu thuật triệt
để và phẫu thuật triệt để lần lượt là 50% và 10,6% (p=0,022); bướu ở tâm vị và các vị trí khác lần lượt là 66,7%
và 10,4% (p=0,042); dạng ruột và các dạng mô học khác lần lượt là 22,7% và 8,33% (p=0,045).
Kết luận:Tỉ lệ biểu hiện quá mức protein HER2 và khuếch đại gen HER2 trong 70 trường hợp carcinôm
tuyến dạ dày đều là 12,9%. Tình trạng khuếch đại gen HER2 liên quan có ý nghĩa với ba yếu tố là: không thể
phẫu thuật triệt để, bướu ở tâm vị và carcinôm tuyến dạng ruột.
Từ khóa: Carcinôm tuyến dạ dày, biểu hiện quá mức protein HER2, khuếch đại gen HER2.

ABSTRACT
DETECT THE RATE OF HER2 MUTATIONS IN GASTRIC ADENOCARCINOMA
Doan Trong Nghia, Thai Anh Tu, Bui Chi Viet
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 19 - Supplement of No 1 - 2015: 273 - 280
Background: HER2 is an important biomarker in gastric cancer. A relatively large variation was found in
the rate of HER2 positivity between the individual studies. This showed that the race maybe play a critical role.
Therefore, detecting the rate of HER2 mutations in Vietnamese gastric cancer is very important.
Objective: To detect the rate of HER2 positivity in operated gastric adenocarcinoma as well as the factors

which affect this rate.
Study methods: Case series study.
Results: The rate of IHC(+) and FISH (+) were 12.9% equally. Concordance between IHC and FISH was
98.47% (қ=0.932, p=0.000). The rate of FISH (+) in indefinite surgery patient and definite surgery were 50% và
10.6% (p=0.022), respectively; in cardiac tumor and other location were 66.7% và 10.4% (p=0.042), in intestinal
type and other types were 22.7% và 8.33% (p=0.045).
Conclusions: The rate of HER2 positivity was 12.9%. HER2 positivity status was correlated with indefinite
surgery, location in cardiac and intestinal type.
Keywords: Gastric adenocarcinoma, HER2 protein overexpression, HER2 gene amplification.

**
* ĐH Y Dược Tp.Hồ Chí Minh
Bệnh viện Ung Bướu Tp. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: BS. Đoàn Trọng Nghĩa
ĐT: 01682600823
Email:

Ngoại Tổng Quát

273


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày là một trong những ung thư
rất thường gặp trên thế giới. Theo Globocan
2012, ở Việt Nam, ung thư dạ dày xếp hàng thứ 3

trong các loại ung thư thường gặp nhất ở cả hai
giới với xuất độ và tử suất chuẩn theo tuổi lần
lượt là 23,6/100.000 dân và 21,9/100.000 dân(21).
Hiện nay, phẫu trị vẫn là phương pháp điều trị
có hiệu quả nhất đối với ung thư dạ dày ở giai
đoạn sớm. Tuy nhiên ở Việt Nam đa số bệnh
nhân thường nhập viện trong giai đoạn muộn.
Theo một tổng kết tại bệnh viện Ung Bướu
thành phố Hồ Chí Minh năm 2011, 61,4% bệnh
nhân ung thư dạ dày nhập viện ở giai đoạn III,
IV. Do đó, hiệu quả điều trị loại bệnh lý này vẫn
còn khá thấp.
Ngày nay liệu pháp nhắm trúng đích đang
được nghiên cứu rộng rãi trên thế giới và hứa
hẹn sẽ mở ra một kỷ nguyên mới trong việc điều
trị ung thư dạ dày. Nhưng nhược điểm lớn nhất
của liệu pháp này là chi phí cao và chỉ có hiệu
quả với một nhóm bệnh nhân được chọn lọc kỹ
lưỡng với những đặc tính sinh học cụ thể. Trong
đó, HER2 trong ung thư dạ dày là đích phân tử
đã được nghiên cứu nhiều trên thế giới nhưng ở
Việt Nam vẫn còn khá ít nghiên cứu về vấn đề
này. Do đó, chúng tôi nghiên cứu đề tài này
nhằm xác định tỉ lệ biển hiện quá mức và khuếch
đại gen HER2 trong ung thư dạ dày. Từ đó đặt
nền tảng ban đầu cho những nghiên cứu sau này
về việc áp dụng liệu pháp nhắm trúng đích
trong ung thư dạ dày. Nghiên cứu gồm hai mục
tiêu sau đây:
1. Xác định tỉ lệ biểu hiện quá mức hoặc khuếch

đại gen HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày.
2. Xác định các yếu tố liên quan đến tình
trạng khuếch đại gen HER2 trong carcinôm
tuyến dạ dày.

ĐỐI TƯỢNG–PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn chọn lựa
Bệnh nhân ung thư dạ dày ở tất cả giai đoạn

274

được điều trị tại khoa Ngoại 2 bệnh viện ung
bướu Tp.HCM.

Tiêu chuẩn loại trừ
Kết quả giải phẫu bệnh không phải là
carcinôm tuyến dạ dày.
Bệnh nhân đã được điều trị trước đó.
Không thể lấy mẫu tiến hành làm xét nghiệm
HER2 đúng qui trình đã được đề xuất.

Quy trình lấy mẫu bệnh phẩm
Bệnh phẩm sau khi được đưa ra khỏi bệnh
nhân sẽ lập tức được tiến hành cắt lọc:
Khối bướu trong dạ dày: cắt ít nhất 4 mẫu,
mỗi mẫu kích thước khoảng 1x1x1 cm.
Mẫu mô sinh thiết khác: lấy trọn mẫu (gồm
6-8 mẫu).
Sau cắt lọc, các mẫu sẽ được cố định trong

formol trung tính 10%.
Thời gian từ lúc thắt động mạch vị trái cho
đến khi bệnh phẩm được cố định là <30 phút và
tổng thời gian cố định bệnh phẩm là 24-30 giờ.

Cách đọc kết quả HER2
Các xét nghiệm sẽ được một kỹ thuật viên
đọc kết quả trước sau đó một bác sĩ giải phẫu
bệnh sẽ kiểm tra lại và ký xác nhận kết quả.
Cách tính điểm của xét nghiệm nhuộm hóa
mô miễn dịch dựa trên cách tính điểm trong
nghiên cứu của Hofmann và cộng sự(5), như sau:
0 (âm tính): các tế bào bướu không bắt màu
hoặc <10% tế bào bướu bắt màu.
1+ (âm tính): >10% tế bào bướu bắt màu
nhưng chỉ bắt màu nhạt ở một phần màng tế bào
bướu.
2+: (không xác định): toàn bộ màng tế bào
bướu bắt màu nhưng cường độ bắt màu từ yếu
đến trung bình thấy ở >10% tế bào bướu.
3+ (dương tính): toàn bộ màng tế bào bướu
bắt màu cường độ mạnh thấy ở >10% tế bào bướu.
Tất cả các trường hợp đều được thực hiện xét
nghiệm FISH để có kết quả sau cùng về tình

Chuyên Đề Ngoại Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015

Nghiên cứu Y học

trạng HER2 của tế bào ung thư. Kết quả FISH
được đánh giá như sau:
HER2/CEP17 ≥2: FISH dương tính, nghĩa là
có khuếch đại gen HER2.
HER2/CEP 17 <2: FISH âm tính, nghĩa là
không có khuếch đại gen HER2.

Phương pháp nghiên cứu
Báo cáo hàng loạt ca.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm dịch tễ học
Trong thời gian 1 năm từ 4/2012 đến 4/2013,
chúng tôi ghi nhận được 70 turờng hợp thỏa
mãn các tiêu chuẩn chọn mẫu để đưa vào nghiên
cứu. Các bệnh nhân trong nghiên cứu có khoảng
tuổi mắc bệnh là từ 38 đến 83, độ tuổi trung bình
là 57,8 tuổi (± 1,42 tuổi). Tỉ lệ nam/nữ là 1,59/1.
Về giai đoạn bệnh, các giai đoạn II và III theo
AJCC 7 là những giai đoạn thường gặp nhất
(chiếm tỉ lệ 75,7%).

Đặc điểm giải phẫu bệnh
Về vị trí bướu, trong 70 trường hợp carcinôm
tuyến dạ dày được ghi nhận, hang – môn vị vẫn
là vị trí thường gặp nhất với 49 trường hợp
(chiếm tỉ lệ 70,0%).
Về dạng mô học, carcinôm tuyến dạng lan

tỏa chiếm tỉ lệ cao nhất (37,2%), kế đến là dạng
ruột (31,4%) và dạng hỗn hợp (31,4%).

Tình trạng HER2 của mẫu nghiên cứu
Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận
41/70 trường hợp có kết quả hóa mô miễn dịch là
0 điểm, 14/70 trường hợp 1+, 6/70 trường hợp 2+
và 9/70 trường hợp 3+. Như vậy, tỉ lệ IHC HER2
âm tính (0 điểm và 1+) và 78,6%, IHC HER2
dương tính (3+) là 12,9% và không xác định (2+)
là 8,6%.
Trong nghiên cứu, tất cả 70 trường hợp đều
được thực hiện xét nghiệm FISH để xác định
tình trạng khuếch đại gen HER2. Chúng tôi thu
được kết quả như sau: 9 trường hợp có khuếch
đại gen HER2 (chiếm tỉ lệ 12,9%) và 61 trường
hợp không khuếch đại (chiếm tỉ lệ 87,1%).

Ngoại Tổng Quát

Biểu đồ 1: Phân bố tỉ lệ bệnh nhân theo kết quả
FISH.
Bảng 1: Tương hợp giữa kết quả IHC và FISH.
IHC
FISH
Âm tính
Dương tính
Tổng

Ấm tính

(0 điểm hoặc 1+)
55 (100%)
0 (0%)
55 (100%)

Dương tính
(3+)
1 (11,1%)
8 (88,9%)
9 (100%)

Qua bảng trên ta thấy tỉ lệ tương hợp giữa
kết quả IHC và kết quả FISH là 98,4% với hệ số
қ=0,932 (p=0,000). Ngoài ra, trong sáu trường
hợp có kết quả hóa mô miễn dịch không xác
định (2+) thì có một trường hợp cho kết quả
FISH dương tính (chiếm tỉ lệ 17%).

Các yếu tố liên quan đến tình trạng khuếch
đại gen HER2
Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận
được ba yếu tố liên quan có ý nghĩa thống kê
đến tình trạng khuếch đại gen HER2. Các yếu tố
đó bao gồm: không thể phẫu thuật triệt để, bướu
ở tâm vị và carcinôm tuyến dạng ruột.
Bảng 2: Mối liên quan giữa khả năng phẫu thuật triệt
để và kết quả FISH.
FISH
Âm tính
Dương tính

Tổng

Phẫu thuật triệt để
Không
Được
2 (50%)
59 (89,4%)
2 (50%)
7 (10,6%)
4 (100%)
66 (100%)

p* = 0,022

* Phép kiểm chính xác Fisher.

Bảng 3: Mối liên quan giữa vị trí bướu và kết quả FISH
Vị trí bướu
Tâm vị
Thân vị Hang – môn vị
Âm tính 1 (33,3%) 17 (94,4%)
43 (87,8%)
p* =
0,042
Dương tính 2 (66,7%) 1 (5,6%)
6 (12,2%)
Tổng
3 (100%) 18 (100%)
49 (100%)
FISH

* Phép kiểm chính xác Fisher.

275


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015

Bảng 4: Mối liên quan giữa carcinôm tuyến dạng
ruột và kết quả FISH.
FISH
Âm tính
Dương tính
Tổng

Dạng mô học
Ruột
Lan tỏa/ hỗn hợp
17 (77,3%)
44 (91,7%)
5 (22,7%)
4 (8,33%)
22 (100%)
48 (100%)

p* =
0,045

* Phép kiểm chính xác Fisher.

BÀN LUẬN
Protein HER2
Vào năm 1962, Stanley Cohen đã tìm ra
yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) và sau đó
cũng chính ông đã tìm ra thụ thể của yếu tố
tăng trưởng trên. Từ thời điểm lịch sử đó, rất
nhiều con đường dẫn truyền sinh học đã được
nghiên cứu và từ đó đã mở ra một kỷ nguyên
mới trong điều trị ung thư. Gia đình protein
HER là một trong những gia đình thụ thể
được nghiên cứu nhiều nhất. Các thụ thể
trong gia đình HER là các phân tử
glycoprotein xuyên màng, phần nằm bên
trong màng tế bào của các thụ thể này gắn với
một protein kinase (ngoại trừ protein Her3).
Protein kinase là các men giữ vai trò quan
trọng trong hầu hết các hoạt động sinh học
của tế bào. Chúng điều hòa sự chết theo lập
trình, chu trình tế bào, sự sắp xếp bộ xương tế
bào, sự biệt hóa, đáp ứng miễn dịch, các chức
năng thần kinh và sự dịch mã trong tế bào.
Nhiều protein kinase đã được xác định là có
liên quan đến cơ chế hóa ác của tế bào ung
thư. Gia đình protein HER gồm bốn thụ thể:
EGFR hay HER1, HER2, HER3 và HER4.
Protein HER2 là một glycoprotein có trọng
lượng phân tử là 185kDa. Protein HER2 còn có
nhiều tên gọi khác nhau như: p185, HER2/Neu,

ErbB2. Gen mã hóa cho protein HER2 nằm ở vị
trí 21 trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 17
(17q21). So với các thành viên khác trong gia
đình HER, thụ thể HER2 có nhiều điểm khác
biệt. Thứ nhất, thụ thể HER2 hầu như không có
ligand trực tiếp do đó nó phải đóng vai trò như
một đồng thụ thể, nghĩa là, để có thể được hoạt
hóa thì thụ thể HER2 phải nhị trùng hóa với một

276

thụ thể khác trong gia đình HER. Thứ hai, thụ
thể HER2 khi biểu hiện quá mức có thể gây
chuyển dạng ác tính mà không cần sự kích thích
của các yếu tố tăng trưởng.

Biểu hiện HER2 trong carcinôm tuyến dạ
dày
Tỉ lệ biểu hiện quá mức của protein HER2
trong carcinôm tuyến dạ dày rất khác nhau giữa
nhiều nghiên cứu. Trong một nghiên cứu hậu
kiểm lớn, Jørgensen và cộng sự đã tổng hợp 38
nghiên cứu với 11.860 bệnh nhân và kết quả cho
thấy tỉ lệ biểu hiện quá mức protein HER2 trong
carcinôm tuyến dạ dày là 17,9% (95% CI: 14,8%20,9%)(10). Có nhiều nguyên nhân dẫn đến sự
khác biệt rất lớn về kết quả hóa mô miễn dịch
trong các nghiên cứu trên và chủng tộc là một
trong các nguyên nhân. Tuy nhiên, theo các tác
giả thì nguyên nhân quan trọng nhất là do chưa
có sự chuẩn hóa và thống nhất trong việc sử

dụng các kháng thể cũng như trong các bảng
điểm đánh giá kết quả hóa mô miễn dịch.
Trong nghiên cứu ToGA (đây là một nghiên
cứu tiền cứu, đa trung tâm, đa quốc gia), tỉ lệ
HER2 dương tính là 22,1%. Tuy nhiên, có sự
khác biệt khá lớn giữa các quốc gia tham gia
nghiên cứu. Tỉ lệ cao nhất được ghi nhận ở Úc
(33,2%) và thấp nhất là ở Đài Loan (5,9%)(9).
Một số nghiên cứu cho thấy tỉ lệ biểu hiện
quá mức của protein HER2 và tỉ lệ khuếch đại
gen HER2 trong carcinôm tuyến dạ dày có liên
quan đến xếp loại mô học theo Lauren. Cụ thể,
dạng ruột có tỉ lệ dương tính cao hơn so với
dạng lan tỏa và dạng hỗn hợp(2,3,11). Kết quả
tương tự cũng đã được ghi nhận trong nghiên
cứu ToGA với tỉ lệ HER2 dương tính trong
dạng ruột, dạng lan tỏa và dạng hỗn hợp lần
lượt là 32,3%, 6,1% và 20,4% (p<0,001)(0). Ngoài
ra, sự biểu hiện quá mức protein HER2 có vẻ
cũng liên quan đến vị trí bướu với các bướu ở
phần gần của dạ dày và đoạn nối thực quản –
dạ dày có tỉ lệ HER2 dương tính cao hơn so
với các bướu ở phần xa của dạ dày(9).

Chuyên Đề Ngoại Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015
HER2 là một phân tử protein nên đây là một
dấu ấn rất nhạy cảm và kết quả xét nghiệm có

chính xác hay không còn tùy thuộc vào rất nhiều
yếu tố như: thời gian thiếu máu, thời gian cố
định bệnh phẩm, loại kháng thể sử dụng. Do
chịu ảnh hưởng của rất nhiều yếu tố như vậy
nên tình trạng biểu hiện quá mức protein HER2
trong carcinôm tuyến dạ dày tương đối khác
nhau theo nhiều nghiên cứu.
Bảng 5: Kết quả IHC theo các nghiên cứu.
Tác giả

HER2/IHC
1+
2+
83%
6%
60,7% 23,6% 7,1%
66,7% 14,3% 8,3%
72,79% 13,97 4,41%
83,5%
10,7%
58,6% 20,0% 8,6%
0

(14)

Liu W. và cs
(7)
Im SA. và cs
(2)
Hofmann M. và cs

(12)
Lâm Thanh Cầm và cs
(17)
Phan ĐA Thư và cs
Nghiên cứu này

Trước đây, các kết quả về tình trạng biểu
hiện quá mức của protein HER2 trong carcinôm
tuyến dạ dày giữa các nghiên cứu là rất khác
nhau. Tuy nhiên, năm 2008 Hofmann và cộng sự
đã đưa ra bảng chuẩn hóa việc đánh giá kết quả
hóa mô miễn dịch cho nghiên cứu ToGA. Từ đó
trở đi, tất cả các nghiên cứu trên thế giới cũng
như ở Việt Nam đều sử dụng bảng đánh giá này.
Do đó, sự khác biệt trong kết quả giữa các
nghiên cứu đã giảm xuống rất nhiều. Jørgensen
và cộng sự đã tổng hợp 38 nghiên cứu có đánh
giá tình trạng biểu hiện quá mức protein HER2
từ năm 1991 đến năm 2011. Tỉ lệ hóa mô miễn
dịch trong các nghiên cứu đó dao độ từ 4,4% đến
53,4%. Tuy nhiên, nếu chỉ tính các nghiên cứu từ
năm 2010 trở đi (là thời điểm sau khi nghiên cứu
ToGA được công bố) thì tỉ lệ này chỉ còn dao
động từ 9,4% đến 15,7%(11). Kết quả hóa mô miễn
dịch trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp
với các nghiên cứu gần đây trên thế giới và trong
nước. Kết quả này có độ tin cậy cao vì chúng tôi
đã đảm bảo được tất cả các yêu cầu cần thiết cho
một xét nghiệm hóa mô miễn dịch chính xác từ
việc thu thập, cố định bệnh phẩm, đảm bảo chất

lượng kháng thể cho đến việc chuẩn hóa trong
đánh giá kết quả.

Ngoại Tổng Quát

Khác với xét nghiệm hóa mô miễn dịch,
FISH có tiêu chuẩn đánh giá thống nhất và
khách quan hơn. Do đó, kết quả về tỉ lệ khuếch
đại gen HER2 giữa các nghiên cứu ít khác biệt
hơn so với các nghiên cứu về biểu hiện quá mức
protein HER2.
Bảng 6: Tỉ lệ khuếch đại gen HER2 theo các nghiên
cứu.
Tác giả
Liu W. và
(14)
cs

3+
11%
8,6%
10,7%
8,82%
5,8%
12,9%

Nghiên cứu Y học

(7)

Im SA. và cs

Hofmann M.
(2)
và cs
ToGA (1)

Vị trí
Tỉ lệ FISH +
Dạ dày
8,9%
Đoạn nối dạ dày – thực quản
Dạ dày
14,3%
Đoạn nối dạ dày – thực quản
Dạ dày
13,7%
Đoạn nối dạ dày – thực quản
Dạ dày
23,0%
Đoạn nối dạ dày – thực quản

Thái Anh Tú
(19)
và cs
Nghiên cứu
này

Dạ dày

12,0%

Dạ dày

12,9%

Kết quả về tỉ lệ khuếch đại gen HER2 trong
nghiên cứu của chúng tôi là hoàn toàn phù hợp
với các nghiên cứu trong và ngoài nước.
Về sự tương hợp giữa IHC và FISH, Hầu hết
các nghiên cứu trên thế giới và ở Việt Nam đều
cho thấy tỉ lệ tương hợp giữa IHC và FISH là
>85%, cho dù đó là xét nghiệm được thực hiện
trên mẫu sinh thiết hay mẫu bệnh phẩm phẫu
thuật. Nguyên nhân chính của sự bất tương hợp
giữa hai kết quả trên là do tình trạng HER2
thường biểu hiện không đồng nhất trong cùng
một mô bướu(19). Tỉ lệ không đồng nhất của tình
trạng khuếch đại gen HER2 theo các nghiên cứu
là 5% - 30%(22).
Bảng 7: Tỉ lệ tương hợp giữa IHC và FISH theo các
nghiên cứu
Tác giả
(22)

Yang J. và cs

(2)

Hofmann M. và cs

(1)
Nghiên cứu ToGA
(19)
Thái Anh Tú và cs
Nghiên cứu này

Tỉ lệ tương hợp giữa IHC và FISH
93,9% (Mẫu sinh thiết)
96,6% (Mẫu bệnh phẩm mổ)
93,5%
87,5%
97,0%
98,4%

Trong nghiên cứu của chúng tôi, mức độ
tương hợp giữa kết quả IHC và FISH là rất cao
với hệ số қ=0,932 (p=0,000). Kết quả này cũng

277


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015

hoàn toàn phù hợp với các nghiên cứu trong
và ngoài nước. Điều này cho phép các nhà lâm
sàng sử dụng kết quả IHC như một xét
nghiệm đáng tin cậy trong việc tiên lượng khả
năng đáp ứng của từng bệnh nhân với

trastuzumab. Từ đó làm giảm chi phí cho bệnh
nhân vì phương pháp FISH tuy là tiêu chuẩn
vàng nhưng lại có nhược điểm là rất tốn kém,
cần trang thiết bị đắt tiền.
Khi phân tích sâu hơn các trường hợp không
tương hợp giữa kết quả IHC và FISH, chúng tôi
ghi nhận một trường hợp (chiếm tỉ lệ 11,1%) có
kết quả IHC là 3+ nhưng kết quả FISH – với tỉ lệ
tín hiệu HER2/ CEP 17 = 1,38. Nhiều nghiên cứu
trên thế giới cũng ghi nhận những trường hợp
tương tự. Trong nghiên cứu của Park DI và cộng
sự thực hiện trên 182 bệnh nhân, các tác giả ghi
nhận 11 trường hợp có kết quả IHC 3+, nhưng
trong đó chỉ có 5 trường hợp có tình trạng
khuếch đại gen HER2 (chiếm tỉ lệ 45,5%) và có
đến 6 trường hợp (chiếm tỉ lệ 54,5%) không có
tình trạng khuếch đại gen(16). Trong một nghiên
cứu khác của Lemoine NR và cộng sự, chỉ có
50% các trường hợp biểu hiện quá mức protein
là có tình trạng khuếch đại gen đi kèm(13). Các kết
quả trên cho thấy, mặc dù cơ chế chính của tình
trạng biểu hiện quá mức protein HER2 trong đa
số các trường hợp là do sự khuếch đại gen HER2
làm tăng tỉ lệ của gen HER2 trong nhân tế bào
bướu, nhưng vẫn còn các cơ chế khác làm tăng
biểu hiện protein HER2 nhưng không liên quan
đến sự khuếch đại gen HER2. Hiện nay, có hai
cơ chế đã được đưa ra nhằm giải thích cho tình
trạng trên:
Thứ nhất là tình trạng đa bội nhiễm sắc thể

17: Khác với tình trạng khuếch đại gen HER2 là
chỉ tăng số bản sao của gen HER2, tình trạng đa
bội thể sẽ làm tăng số lượng nhiễm sắc thể trong
đó có nhiễm sắc thể số 17. Việc tăng số bản sao
của gen HER2 trong cơ chế này vẫn sẽ làm tăng
protein HER2 trên bề mặt tế bào nhưng tỉ lệ
HER2/CEP 17 không tăng nên kết quả FISH sẽ
âm tính. Tỉ lệ đa bội nhiễm sắc thể 17 trong
carcinôm tuyến dạ dày là khoảng 15% -

278

16%(15,23). Trường hợp IHC 3+/ FISH - trong
nghiên cứu của chúng tôi là một trường hợp đa
bội nhiễm sắc thể 17.
Thứ hai là các cơ chế khác liên quan đến quá
trình phiên mã và sau phiên mã: Có nhiều yếu tố
phiên mã đã được chứng minh là có khả năng
gắn kết vào các vùng khởi động của gen HER2.
Tuy nhiên, chỉ có hai yếu tố phiên mã AP-2 và
Ets là có khả năng hoạt hóa tối đa sự phiên mã
của gen HER2 và có liên quan đến sự biểu hiện
quá mức của protein HER2(6). Các đột biến xảy ra
ở các tiền gen sinh ung làm tăng quá mức hai
yếu tố phiên mã trên sẽ làm tăng mRNA được
phiên mã từ gen HER2 và từ đó làm tăng protein
HER2 trên bề mặt tế bào mà không cần có sự
khuếch đại của gen HER2.
Hiện nay, các nghiên cứu trên thế giới chỉ
mới tập trung nghiên cứu ảnh hưởng của đa bội

nhiễm sắc thể 17 trong carcinôm tuyến vú, còn
trong carcinôm tuyến dạ dày thì hầu như chưa
có nghiên cứu nào đề cập đến vấn đề này.
Hofmann và cộng sự đã hồi cứu 105 trường hợp
ung thư vú di căn xa trong một nghiên cứu
phase II đánh giá hiệu quả của việc điều trị bước
một với trastuzumab đơn chất. Tác giả ghi nhận
26 trường hợp có tín hiệu CEP 17 > 3, trong đó,
có sáu trường hợp đáp ứng với trastuzumab. Tất
cả sáu trường hợp này đều có kết quả IHC 3+,
trong đó có bốn trường hợp có FISH + và hai
trường hợp FISH -. Điều này cho thấy những
trường hợp IHC 3+ do đa bội nhiễm sắc thể 17
vẫn đáp ứng với trastuzumab và những bệnh
nhân có kết quả IHC 3+ vẫn nên được xem xét
điều trị với trastuzumab bất kể kết quả FISH(4).
Vanden Bempt và cộng sự đã khảo sát các đặc
điểm lâm sàng – giải phẫu bệnh (độ mô học, di
căn hạch, xâm lấn mạch bạch huyết, biểu hiện
thụ thể nội tiết) của các trường hợp carcinôm
tuyến vú có đa bội nhiễm sắc thể 17 nhưng
không có khuếch đại gen HER2 hoặc biểu hiện
quá mức protein HER2. Các tác giả đã ghi nhận
nhóm bệnh nhân này có các đặc điểm lâm sàng –
giải phẫu bệnh tương tự với những bệnh nhân
có kết quả IHC âm tính(20). Các nghiên cứu trên

Chuyên Đề Ngoại Khoa

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015
đều cho thấy tình trạng đa bội nhiễm sắc thể 17
không ảnh hưởng đến diễn tiến tự nhiên cũng
như khả năng đáp ứng của bướu với
trastuzumab.
Mối liên quan giữa tình trạng khuếch đại gen
và giai đoạn bệnh trong carcinôm tuyến dạ dày
vẫn còn gây tranh cãi. Có những nghiên cứu ghi
nhận không có sự liên quan nhưng đa số các
nghiên cứu khác lại ghi nhận điều ngược lại.
Trong một phân tích hậu kiểm được công bố
năm 2012, tác giả Jørgensen và cộng sự đã lựa
chọn các nghiên cứu lớn thỏa các tiêu chuẩn sau:
1) số bệnh nhân phải ≥ 100 và tình trạng HER2
phải được xác định bằng cả hai phương pháp
hóa mô miễn dịch và lai tại chỗ; 2) các nghiên
cứu phải đánh giá mối liên quan giữa tình trạng
HER2 với sống còn hoặc với các đặc điểm lâm
sàng – giải phẫu bệnh. Các tác giả đã tìm được 42
nghiên cứu với 12.749 bệnh nhân đưa vào phân
tích. Kết quả cho thấy có 17/42 nghiên cứu
(chiếm tỉ lệ 40%) ghi nhận mối tương quan mạnh
giữa tình trạng HER2 dương tính với tỉ lệ sống
còn thấp; 13 nghiên cứu (chiếm tỉ lệ 31%) ghi
nhận mối tương quan yếu giữa tình trạng HER2
dương tính với các đặc điểm lâm sàng – giải
phẫu bệnh bất lợi như: xâm lấn thanh mạc, di
căn hạch, di căn xa. Mười hai nghiên cứu cuối
cùng thì không ghi nhận được bất kỳ mối liên
quan nào giữa tình trạng HER2 với tiên lượng

sống còn hay các đặc điểm lâm sàng – giải phẫu
bệnh(10).
Trong nghiên cứu này, chúng tôi không ghi
nhận được các mối liên quan có ý nghĩa thống kê
giữa tình trạng HER2 với các yếu tố của giai
đoạn bệnh. Tuy nhiên chúng tôi ghi nhận được
một điều khá thú vị là những bệnh nhân không
thể phẫu thuật được có tỉ lệ khuếch đại gen
HER2 cao hơn so với những bệnh nhân còn lại
(50% so với 10,6%, p=0,022). Hiện nay, phẫu trị
vẫn được xem là phương pháp duy nhất có thể
điều trị triệt để ung thư dạ dày. Do đó, kết quả
trên cũng đã gián tiếp cho thấy vai trò tiên lượng
xấu của tình trạng khuếch đại gen HER2 trong
carcinôm tuyến dạ dày.

Ngoại Tổng Quát

Nghiên cứu Y học

Khác với yếu tố giai đoạn bệnh, mối liên
quan giữa tình trạng khuếch đại gen HER2 và vị
trí bướu là khá rõ ràng. Hầu hết các nghiên cứu
trên thế giới đều ghi nhận những bướu ở vùng
tâm vị và đoạn nối thực quản – dạ dày có tỉ lệ
khuếch đại gen HER2 cao hơn so với bướu ở các
vùng khác của dạ dày.
Bảng 8: Mối liên quan giữa vị trí bướu và FISH theo
các nghiên cứu.
Tác giả

(18)

Shan L và cs
(8)
Janjigian và cs
(1)
ToGA
Nghiên cứu này

Tỉ lệ FISH +
Đoạn nối thực quản – Phần dưới
dạ dày Tâm vị
14,6%
7,0%
25,0%
18,0%
33,2%
20,9%
66,7%
10,4%

Mối liên quan giữa dạng mô học và tình
trạng biểu hiện quá mức protein HER2 hoặc tình
trạng khuếch đại gen HER2 cũng đã được chứng
minh rất rõ ràng qua nhiều nghiên cứu. Theo đó,
carcinôm tuyến dạng ruột theo Lauren có tỉ lệ
HER2 dương tính cao hơn so với dạng lan tỏa.
Bảng 9: Mối liên quan giữa dạng mô học và FISH
theo các nghiên cứu.
Tỉ lệ FISH +

Tác giả
(7)

Im SA. và cs
(8)
Janjigian và cs
(1)
ToGA
(18)
Thái Anh Tú và cs
Nghiên cứu này

Dạng Dạng Dạng hỗn
ruột lan tỏa
hợp
14,3% 9,2%
0%
21,7% 5,9%
0%
32,2% 6,1%
20,4%
14,0%
0%
6%
22,7%
8,33%

p
0,399
0,014

<0,001
<0,0001
0,045

KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 70 trường hợp carcinôm
tuyến dạ dày, chúng tôi rút ra được một số kết
luận sau:
1. Tỉ lệ biểu hiện quá mức protein HER2 và
khuếch đại gen HER2 đều là 12,9%. Kết quả IHC
và FISH có độ tương hợp rất cao với tỉ lệ tương
hợp là 98,4%.
2. Tình trạng khuếch đại gen HER2 liên quan
đến các yếu tố sau: khả năng phẫu thuật, vị trí
bướu và dạng mô học theo Lauren. Cụ thể,
những bệnh nhân không thể phẫu thuật được,

279


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015

bướu ở tâm vị và carcinôm tuyến dạng ruột thì
có tỉ lệ khuếch đại gen HER2 cao hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

280

Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, et al
(2010), "Trastuzumab in combination with chemotherapy
versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive
advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer
(ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial".
Lancet, 376, pp. 687-697.

Barros-Silva JD, Leitão D, Afonso L, et al (2009), "Association
of ERBB2 gene status with histopathological parameters and
disease-specific survival in gastric carcinoma patients". Br J
Cancer, 100, pp. 487-493.
Fan XS, Chen JY, Li CF, et al (2013), "Differences in HER2
over-expression between proximal and distal gastric cancers
in the Chinese population". World J Gastroenterol, 19, pp. 33163323.
Hanna WM, Rüschoff J, Bilous M, Coudry RA, et al (2014),
"HER2 in situ hybridization in breast cancer:clinical
implications of polysomy 17 and genetic heterogeneity".
Modern Pathology, 27, pp. 4-18.
Hofmann M, Stoss O, Shi D, Büttner R, at el (2008),
"Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer:
results from a validation study". Histopathology, 52, pp. 797805.
Hurst HC (2001), "Update on HER-2 as a target for cancer
therapy The ERBB2promoter and its exploitation for cancer
treatment". Breast Cancer Res, 3, pp. 395-398.
Im SA, Kim JW, Kim JS, et al (2011), "Clinicopathologic
characteristics of patients with stage III/IV (M(0)) advanced
gastric cancer, according to HER2 status assessed by
immunohistochemistry
and
fluorescence
in
situ
hybridization". Diagn Mol Pathol, 20 (2), pp. 94-100.
Janjigian YY, Werner D, Pauligk C, et al (2012), "Prognosis of
metastatic gastric and gastroesophageal junction cancer by
HER2 status: a European and USA International collaborative
analysis". Ann Oncol, 23, pp. 2656-2662.

Jørgensen JT (2014), "Role of human epidermal growth factor
receptor 2 in gastric cancer: Biological and pharmacological
aspects". World J Gastroenterol, 20(16), pp. 4523-4535.
Jørgensen JT, Hersom M (2012), "HER2 as a Prognostic Marker
in Gastric Cancer - A Systematic Analysis of Data from the
Literature". J Cancer, 3, pp. 137-144.
Jørgensen JT, Hersom M (2012), "HER2 as a Prognostic Marker
in Gastric Cancer - A Systematic Analysis of Data from the
Literature". J Cancer, 3, pp. 137-144.
Lâm Thanh Cầm, Âu Nguyệt Diệu, Nguyễn Văn Thành
(2011), "Biểu hiện protein HER2 trong carcinôm dạ dày". Ung
thư học Việt Nam, 3, tr. 305-308.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

Lemoine NR, Jain S, Silvestre F, Lopes C, et al (1991),
"Amplification and overexpression of the EGF receptor and cerbB-2 proto-oncogenes in human stomach cancer". Br J
Cancer, 64, pp. 79-83.
Liu W, Zhong S, Chen JY (2012), "HER-2/neu overexpression
is an independent prognostic factor for intestinal-type and
early-stage gastric cancer patients". J Clin Gastroenterol, 46 (4),
pp. e31-37.
Lucimari B, Aldenis AB, et al (2006), "Alterations of the
CCND1 and HER-2/neu (ERBB2) proteins in esophageal and
gastric cancers". Cancer Genetics and Cytogenetics 165 (1), pp. 4150.
Park DI, Yun JW, Park JH, Oh SJ, et al (2006), "HER-2/neu
amplification is an independent prognostic factor in gastric
cancer". Dig Dis Sci, 51 (8), pp. 1371-1379.
Phan Đặng Anh Thư, Hứa Thị Ngọc Hà, Đoàn Thị Phương
Thảo, Nguyễn Sào Trung (2013), "Đánh giá biểu hiện protein
HER2 trong ung thư dạ dày bằng hóa mô miễn dịch". Y học
thành phố Hồ Chí Minh, 17 (3), tr. 83-88.
Shan L, Ying J, Lu N (2013), "HER2 expression and relevant
clinicopathological features in gastric and gastroesophageal
junction adenocarcinoma in a Chinese population". Diagn
Pathol, 8, pp. 76-82.
Thái Anh Tú, Cao Ngọc Tuyết Nga, Trần Thị Ngọc Mỹ và
cộng sự (2011), "Đánh giá hóa mô miễn dịch và lai huỳnh
quang tại chỗ xác định tình trạng HER2 trong ung thư dạ dày
trên sắp xếp dãy mô". Ung thư học Việt Nam, 3, tr. 349-354.
Vanden BI, Van LP, Drijkoningen M, et al (2008), "Polysomy

17 in breast cancer: Clinicopathologic significance and impact
on HER-2 testing". J Clin Oncol, 26(30), pp. 4869-4874.
WHO.
(2014).
Globocan
2012,
from:
/>Yang J, Luo H, Li Y, Li J, et al (2012), "Intratumoral
Heterogeneity Determines Discordant Results of Diagnostic
Tests for Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER) 2
in Gastric Cancer Specimens". Cell Biochem Biophys, 62 (1), pp.
221-228.
Zhiyong L, Xuan Z, Jie G, Shafei W, et al (2008), "Analysis of
EGFR, HER2, and TOP2A gene status and chromosomal
polysomy in gastric adenocarcinoma from Chinese patients".
BMC Cancer, 8, pp. 363-374.

Ngày nhận bài báo:

31/10/2014

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

28/10/2014

Ngày bài báo được đăng:

10/01/2015

Chuyên Đề Ngoại Khoa