Thuốc kháng đông dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ / suy thận - TS.BS. Phạm Trần Linh

THUỐC KHÁNG ĐÔNG
DỰ PHÒNG ĐỘT QUỴ Ở BỆNH NHÂN
RUNG NHĨ / SUY THẬN

Ts.Bs. Phạm Trần Linh, FAsCC
Viện Tim mạch Việt Nam


Mục tiêu điều trị kháng đông là làm giảm nguy cơ
đột quỵ do huyết khối gây thuyên tắc mạch
 Bệnh nhân Rung nhĩ tăng nguy cơ
đột quỵ gấp 5 lần (6)

 Đột quỵ do nguyên nhân rung nhĩ
gây hậu quả nặng nề hơn đột quỵ
do nguyên nhân khác (7;8)

MCA, middle cerebral artery
1. Arboix A et al. Curr Cardiol Rev 2012;8:54–67; 2. Zurada A et al. Clin Anat 2011;24:34–46; 3. Marder VJ et al. Stroke 2006;37:2086–93; 4.
Dodge JT et al. Circulation 1992;86:232–46; 5. Sandgren T et al. J Vasc Surg 1999;29:503–10; 6. January CT et al. Circulation 2014;129:1–123; 7.
Steger C et al. Eur Heart J 2004;25:1734–40; 8. Gattellari M et al. Cerebrovasc Dis 2011;32:370–82


Chúng ta phải điều trị ….


DỰ PHÒNG ĐỘT QUỴ TRÊN BỆNH NHÂN RUNG NHĨ MẮC
NHIỀU BỆNH ĐI KÈM?

Leonardo M. FABBRI: "MULTIMORBIDITY complexity of patients with multiple chronic diseases"

Rivaroxaban phòng ngừa hiệu quả đột quỵ ở bn
rung nhĩ không do van tim (NVAF)
Tỷ lệ công dồn biến cố (%)

Tiêu chí hiệu quả chính: Đột quỵ/Thuyên tắc mạch hệ thống
5

Rivaroxaban
Warfarin

4

21%

3
2
HR 0.79 (95% CI 0.66–0.96)
p<0.001 (sup)- dân số an toàn

1
0
0

120

240

360

480

600

720

840

Số ngày nghiên cứu

Số bệnh nhân
Rivaroxaban
Warfarin

6,958
7,004

6,211
6,327

5,786
5,911

5,468
5,542

4,406
4,461

PPP=Per-protocol population on-treatment=all ITT patients without major predefined protocol violations.

Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891.

3,407
3,478

2,472
1,496
2,539
1,538


Rivaroxaban giảm XH cơ quan quan trọng, XH nội sọ và
XH gây tử vong so với Warfarin
HR 0.69
(95% CI 0.53–0.91)
p=0.007
HR 0.67
(95% CI 0.47–0.93)
p=0.02

1.2

0.8

HR 0.50
95% CI 0.31 – 0.79
p=0.003

0.7
0.5

0.5
0.2

Xuất huyết cơ quan
quan trọng

Xuất huyết nội sọ

Xuất huyết gây
tử vong

Không có sự khác biệt về XH nặng hoặc không nặng có TCLS so với warfarina
Safety on-treatment analysis.
aHR

1.03 (95% CI 0.96–1.11); p=0.44.

Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891.


Bệnh nhân suy thận


Gánh nặng bệnh tật: Rung nhĩ & Suy thận
tăng dần theo tuổi
Prevalence of AF by age1

4.5

Ohsawa et al, 2005
Piccini et al, 2012
Murphy et al, 2007
Majeed et al, 2001
Heeringa et al, 2006
Rietbrock et al, 2008
Miyasaka et al, 2006
Go et al, 2001
Furberg et al, 1994
Naccarelli et al, 2009
Jeong et al, 2005
Phillips et al, 1990
Wolf et al, 1991
Lake et al, 1989
Bonhorst et al, 2010
Wike et al, 2012

18
16
14
12

10
8
6

4.0
3.5
3.0
2.5

2.0
1.5
1.0

4

2

0.5

0

0
30

40

50

60
70
Age (years)

Medicare ages 65+
MarketScan ages 20–64

Proportion of population (%)

AF prevalence in study population by age group (%)

20

New cases of CKD by age group2

80

90

100

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Years

1. Wilke T et al. Europace. 2013;15:486–493. 2.NIH. Kidney Statistics US. Available from:
/>

Nguyên nhân Suy thận


Các giai đoạn của bệnh thận mãn tính
Stage 1

Kidney damage with
normal or ↑ GFR

Stage 2

Kidney damage with mild ↓
GFR

Gfr 60-89

Stage 3

Moderate ↓ GFR

Gfr 30-59

Stage 4

Severe ↓ GFR

Gfr 15-29

Stage 5

Kidney failure

GFR <15 (or dialysis)

GFR ≥ 90 ml/min/1.73 m2


Suy thận tăng nguy cơ đột quỵ và xuất huyết
trên bệnh nhân rung nhĩ
Nghiên cứu Danish AF (N=132,372) bao gồm các bệnh nhân có
bệnh thận mạn tính
 28% bệnh nhân dùng warfarin
10

Without renal disease

Event rate (%/year)

Non-end-stage CKD
8
6
4
2

0
Stroke or thromboembolism

Olesen JB et al. N Engl J Med. 2012;367(7):625-635

Bleeding


Garfield AF: Bệnh nhân rung nhĩ, suy thận mạn có kết
cục xấu hơn rõ rệt so với bệnh nhân không có suy thận


Tỷ lệ biến cố trên các phân nhóm bệnh nhân
rung nhĩ qua 1 năm theo dõi trên thực tế lâm sàng

GARFIELD-AF: Impact of comorbidities on outcomes in cohorts 1–3. Samuel Z. Goldhaber-Brigham and Women’s Hospital and
Harvard Medical School, Boston, USA


Meta-Analysis: NOACs giảm tỷ lệ Stroke/SE so với

Warfarin ở bệnh nhân cao tuổi và suy thận


Meta-Analysis: NOACs không làm tăng nguy cơ chảy máu
so với Warfarin ở bệnh nhân cao tuổi và suy thận


Duy nhất thử nghiệm Rocket AF “test” liều chuyên biệt cho bệnh
nhân suy thận trung bình: Rivaroxaban 15 mg, 1 lần/ngày
ROCKET AF1
(n=14,264)

ARISTOTLE2-4
(n=18,201)

ENGAGE AF5,6
(n=21,105)

RE-LY7,8
(n=18,113)

Liều cụ thể cho bn suy thận trong
nghiên cứu?









Tỷ lệ các bn suy thận mức độ
trung bình

21%*

15%†

19%‡

20%§

Số lượng bn trong nghiên cứu
dùng liều thấp

15 mg OD:
1474

2.5 mg BD:
428

30 mg BD#:
1784

110 mg BD:
6015

1474

149¶

1379#

1196

21%

1.6%

19.6%#

9.9%

Số lượng bn suy thận trung
bình dùng liều thấp
Số lượng bn trong nghiên cứu suy
thận trung bình dùng liều thấp –
tính theo tỷ lệ % trên toàn bộ dân
số trong mỗi nghiên cứu của
NOAC

*CrCl 30-49 ml/min; †CrCl >30-50 ml/min; ‡CrCl ≤50 ml/min; ¶Scr  1.5 mg/dL ; §eGFR ,<50 ml/min
# Data given for dose adjusted arm of ‘High-Dose’ (60/30) group as ‘Low-Dose’ (30/15) regimen not approved
1. Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387–2394; 2. Granger GB et al, N Engl J Med 2011;365:981–992;
3. Hohnloser SH et al, Eur Heart J 2012;33:2821–2830; 4. FDA. Clinical Review of apixaban NDA 202155, p 213
5. Giugliano RP et al, N Engl J Med 2013;369:2093–2104; 6. Bohula EA et al, Circulation 2015;132: A17169;
7. Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139–1151; 8. Hijazi Z et al. Circulation 2014;129:961–70

Bệnh nhân suy thận trong thử nghiệm Rocket AF có nguy cơ
cao hơn hẳn bệnh nhân trong thử nghiệm của NOACs khác



Khác biệt giữa các NOACs về tỉ lệ thải trừ qua thận


Mức độ gia tăng nồng độ thuốc trong máu
ở bệnh nhân rung nhĩ khi có suy thận1–4

X-fold increase in AUC
vs. normal renal function

Gia tăng nồng độ thuốc nhiều hơn với dabigatran. Ít ảnh hưởng với rivaroxaban và
apixaban.
7

6.3

6
5
4

3.2

3
2

1.4 1.5 1.6

1.2

1.3 1.4

1.5

1
0
Rivaroxaban

Apixaban

Dabigatran

NOTE: Graphs based on data in respective SmPCs. No head to head comparison. Data for edoxaban are
currently not available.
1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3. Dabigatran SmPC; 4. Stangier J et al. Clin Pharmacokinet.
2010;49(4):259-268

Mild
Moderate
Severe


KHUYẾN CÁO LIỀU NOACs DỰA THEO CHỨC NĂNG THẬN
Xanh: Chỉ định; Vàng: Thận trọng khi dùng; Đỏ: Chống chỉ định

DUY NHẤT DABIGATRAN PHẢI DÙNG THẬN TRỌNG TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN TRUNG BÌNH ( CrCl 30-50 ml/min)
2018 EHRA Practical Guide on NOACs in AF

ESC 2016 Guidelines Recommend NOACs in Patients
with AF and Renal Impairment
• All NOACs are recommended for stroke prevention in
patients with eligible patients with AF in preference over a
VKA1
• Patients should have regular follow-up visits to test their
renal function among other checks2
Frequency of visits

Patients

Yearly

All patients with AF to test hemoglobin, renal and liver function

6-monthly

If CrCl 30−60 ml/min or if on dabigatran and aged >75 years or fragile

3-monthly

If CrCl 15−30 ml/min

1. Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210; 2. Heidbuchel H et al, Europace 2013;15:625–651


Hiệu quả và an toàn trên bệnh nhânNVAF
với chức năng thận đang xấu đi1

Giảm đáng kể tỷ lệ đột quỵ với tính an toàn đồng nhất trên các
bệnh nhân NVAF có kèm chức năng thận đang xấu đi
1. Fordyce C.B., Hellkamp A.S., Lokhnygina Y. et al. Circulation 2016;134:37–47.

27