Bảo vệ tim mạch ở bệnh nhân nguy cơ cao chỉ dẫn chứng cứ lâm sàng - GS.TS.BS. Đặng Vạn Phước

BẢO VỆ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN NGUY CƠ CAO

Chỉ dẫn từ chứng cứ lâm sàng

GS.TS.BS. Đặng Vạn Phước
Chủ tịch Hội Tim mạch TPHCM
Phó Chủ tịch Hội Tim mạch Việt Nam


ESC Guideline 2016:
Đái tháo đường là yếu tố
nguy cơ tim mạch cao

Adapted from 2016 European Guidelines on
cardiovascular prevention in clinical practice

ACS=acute coronary syndrome; AMI= acute myocardial infarction; BP= blood pressure; CKD=chronic kidney disease; DM=diabetes
mellitus; GFR=glomerular filtration rate; PAD=peripheral artery disease; SCORE=systematic coronary risk estimation; TIA=
transient ischaemic attack


ĐTĐ týp 2: Đại dịch toàn cầu và là một yếu tố nguy cơ
quan trọng độc lập đối với các biến chứng
Các biến chứng liên quan ĐTĐ týp 22
Mạch máu lớn

Mạch máu nhỏ

• Bệnh tim mạch, ví dụ đột
quị, nhồi máu cơ tim, bệnh
động mạch ngoại biên,..

• Bệnh thận do ĐTĐ
• Bệnh võng mạc do ĐTĐ
• Bệnh thần kinh do ĐTĐ

Nguy cơ phát triển bệnh tim mạch tăng cao hơn
2015

2040

Tần suất ĐTĐ toàn cầu1

2 đến 4 lần
Ở người có ĐTĐ týp 2 so với người không có bệnh
ĐTĐ týp 2 3

CV, cardiovascular; T2D, type 2 diabetes
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th edn. 2015. Available at: www.idf.org/diabetesatlas; 2. World Health Organization. Diabetes Programme –
About diabetes. Available at: www.who.int/diabetes/action_online/basics/en/index3.html; 3. World Heart Federation. Diabetes. 2016. Available at: www.world-heartfederation.org/cardiovascular-health/cardiovascular-disease-risk-factors/diabetes/ (all websites accessed March 2017)


Tỷ lệ BN ĐTĐ týp 2 tăng trên toàn thế giới và ở Việt Nam
• Toàn cầu, 415 triệu người đang

• Tỷ
lệ hiện mắc ĐTĐ 5.5%
chung sống với bệnh1
• 3.7 triệu BN ĐTĐ
• Tăng gần gấp 2 lần từ 2010
• 1.98 triệu BN ĐTĐ không được chẩn

đoán
• 33,000 tử vong/năm do ĐTĐ
• Chi phí hàng năm cho chăm sóc BN
ĐTĐ là $228 ( ~12% tổng thu nhập
Sẽ tăng
tới
sản phẩm quốc
nội)
642 triệu người năm
20401IDF 2017

• Ít nhất 68% người >65 tuổi bị ĐTĐ
chết vì bệnh tim 2
Nguy cơ tử vong liên quan với
ĐTĐ (n=820,900)3
Hazard ratio (95% CI)
(ĐTĐ so với không
ĐTĐ)

Việt Nam 2017

3
2
1
0

CV death

CV, cardiovascular
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th edn. 2015; www.idf.org/diabetesatlas (accessed 15. December 2015)

2. Centers for Disease Control and Prevention 2011; 3. Seshasai SR et al. N Engl J Med 2011;364:829

All-cause mortality
4


ĐTĐ là yếu tố nguy cơ quan trọng và độc lập cho cả
biến cố mạch máu nhỏ & biến cố mạch máu lớn
Nhồi máu cơ tim
Suy tim

Tái cấu trúc– phì đại

Bệnh lý động mạch ngoại biên
TIA, Đột quỵ
Phình bóc tách động mạch chủ

Tái cấu trúc – mảng xơ vữa

Vi đạm niệu/suy thận nhẹ
Bình thường

Yếu tố nguy cơ

Tổn thương cơ quan chưa có
biểu hiện lâm sàng

Tiểu đạm đại thể
Suy thận giai đoạn cuối
Các biến cố trên lâm sàng

Chức năng nội mạc
TIA, transient ischaemic attack
Versari D et al. Diabetes Care 2009;32(suppl
2):S314

5


Mặc dù những tiến bộ trong điều trị, nguy cơ tồn dư vẫn
còn cao ở các bệnh nhân ĐTĐ
Tử vong do mọi nguyên nhân theo bệnh lý lúc ban đầu của người tham gia
Disease status at baseline

HR (95% Cl)

Diabetes, stroke and MI

6.9 (5.7, 8.3)

Stroke and MI

3.5 (3.1, 4.0)

Diabetes and stroke

3.8 (3.5, 4.2)

Diabetes and MI

3.7 (3.3, 4.1)

MI

2.0 (1.9, 2.2)

Stroke

2.1 (2.0, 2.2)

Diabetes

1.9 (1.8, 2.0)

None

1.0 (ref)

1

2

4
HR (95% CI)

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction; T2D, type 2 diabetes
The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314:52

8

ĐTĐ làm tăng nguy cơ nhập viện hoặc tử vong do suy tim
60
Cumulative incidence
(%)

HFrEF: adjusted HR 1.60
95% CI 1.44–1.77; p<0.0001
HFpEF: adjusted HR 2.0
95% CI 1.70–2.36; p<0.0001

40

Diabetes (HFrEF)

HFrEF
HFpEF

20

Diabetes (HFpEF)
No diabetes (HFrEF)

No diabetes (HFpEF)

0
0

0.5

1

1.5

2
2.5
Follow-up (years)

3

3.5

HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction.
MacDonald et al. Eur Heart J 2008;29:1377-85.
7


Tại sao bác sĩ tim mạch cần quan tâm đến đái tháo đường và
bệnh tim mạch?
•
•
•
•

ĐTĐ được ghi nhận ở ~50% bệnh nhân có bệnh tim mạch
ĐTĐ làm xấu đi tác động của các yếu tố nguy cơ tim mạch khác
ĐTĐ làm xấu đi tất cả các kết cục tim mạch
ĐTĐ ảnh hưởng tất cả các khía cạnh thực hành lâm sàng
(vd: đánh giá tim mạch, các qui trình, hội chứng mạch vành cấp,
suy tim, đau ngực, chống đông cho rung nhĩ, mục tiêu lipid, mục

tiêu huyết áp, lựa chọn phương pháp tái thông mạch máu
• Quản lý ĐTĐ tối ưu cải thiện các kết cục tim mạch


Bức tranh về bệnh ĐTĐ hiện nay
Đái tháo đường kèm theo các yếu tố nguy cơ tim mạch
+
-

40–70%
không đạt mục tiêu HbA1c <7.0%2,3

Các yếu tố nguy cơ kèm theo

85%
thừa cân4

71%

Có tăng huyết áp5

65%

Có tăng LDL5

BN ĐTĐ typ 2 đối mặt với nguy cơ mắc
biến cố Tim mạch cao gấp đôi so với
người bình thường. 6

2. Gakidou E, et al. Bull World Health Organ 2011;89:172–83;

3. de Pablos-Velasco P, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80:47–56; 4. CDC. Available at: Last
accessed September 2015; 5. CDC. National Diabetes Statistics Report, 2014. Available at: />Last accessed September 2015; 6. Gregg EW, et al. N Engl J Med 2014;370:1514–23.


ĐTĐ và bệnh tim mạch có chung các yếu tố
nguy cơ (Cardiometabolic risk)

Canadian Journal of Cardiology Volume 27 2011


Các bệnh lý tim mạch xuất hiện rất sớm
ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Severity of diabetes

Insulin resistance
Hepatic glucose production
Endogenous insulin
Postprandial blood glucose
Fasting blood glucose

Biến chứng vi mạch
Biến chứng mạch máu lớn
Time

Years to
decades

Ryden L, et al. Eur Heart J 2013;34:3035–3087

Typical diagnosis of
diabetes


Bệnh tim mạch là nguyên nhân chính gây
tử vong ở các BN đái tháo đường

Diabtes-associated deaths (thousands)

246

ADA/EASD 2015: Giảm nguy cơ tim mạch
– một mục tiêu chính của điều trị ĐTĐ

210

160

110

110

73
60
38
25
10
Tổng số

TB mạch não

Bệnh tim mạch

Bệnh thận

Bệnh
khác

Centers for Disease Control and Prevention National Vital Statistics Reports for total deaths in 2009 by primary cause of death, scaled to 2012
using the annual diabetic population growth rate from 2009 to 2012 for each age, sex, and race/ethnicity group
Yang W, et al. Diabetes Care 2013;36:1033–1046


Các chiến lược giảm nguy cơ tim mạch của ĐTĐ

•
•
•
•

Phòng ngừa ĐTĐ
Chẩn đoán và điều trị ĐTĐ sớm
Can thiệp nhiều yếu tố nguy cơ
Sử dụng các thuốc ĐTĐ đã chứng minh lợi ích/an toàn tim mạch


Các chiến lược giảm nguy cơ tim mạch của ĐTĐ

Can thiệp nhiều yếu tố nguy cơ

Giảm nguy cơ tim mạch tối ưu đạt được bằng
cách kiểm soát nhiều yếu tố nguy cơ
Được đề nghị trong các khuyến cáo điều trị ĐTĐ và tim mạch1,2
Lipids
Blood pressure

Lipid lowering1,2
Lifestyle modification and statin therapy
(statins not recommended in patients on haemodialysis)

Target of < 130/80 (140/90) mmHg1,2
ACEi or ARB

Antiplatelet use1,2

Antithrombotics

ASA (75–162 mg/day)

HbA1c target individualised; generally ~7%

Conventional
glucose-lowering therapies have shown limited benefit
reducingthen
CVmetformin
risk2
Lifestylein
modification,
Glucose

as initial monotherapy1,2

ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; ASA, acetylsalicylic acid;
CV, cardiovascular; HbA1c, glycated haemoglobin; T2D, type 2 diabetes
1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2017;40:S1; 2. Rydén L et al. Eur Heart J 2013;34:3035


Kiểm soát đường huyết có lợi trên biến cố mạch máu nhỏ
nhưng tác động khác nhau trên biến cố mạch máu lớn

Study

UKPDS
ACCORD

Baseline HbA1C Control
vs intensive

Mean duration of
diabetes at baseline
(years)

9% 7.9% vs 7%

Newly diagnosed

8.3% 7.5% vs 6.4%

Microvascular

↓

↔

Mortality
↓

↔

↓

10.0

↓

↔

↑

↓

↔

↔

ADVANCE

7.5 % 7.3% vs 6.5%

8.0

VADT

9.4 % 8.4% vs 6.9%

11.5

↓

Long-term follow-up: 20 years
Long-term follow-up: 10 years2
1. Table adapted from Bergenstal et al. Am J Med 2010;123:374.e9–e18.
2. Hayward et al. N Engl J Med 2015;372:2197-206.

16

↓

CVD

?

↔

↓

↔

↔

Các chiến lược giảm nguy cơ tim mạch của ĐTĐ

Sử dụng các thuốc ĐTĐ đã chứng minh
lợi ích/an toàn tim mạch


Lịch sử phát triển các nhóm thuốc hạ ĐH mới
Ức chế men α –
glucosidase, metaglinide &
DPP4i
TZD

SU thế hệ 1

1950

SU thế hệ 2

1960

1980

1990

Glimepiride

2000 2008
2010

Thuốc ĐTĐ cũ

Insulin lante
Metformin

Insulin người
tái tổ hợp

 Met, Insulin: Nghiên cứu trên cỡ mẫu
nhỏ.
 SU: Chưa có đủ dữ liệu chứng minh an
toàn tim mạch.
 TZD: Rosi bị rút khỏi thị trường vì tăng
nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do
TM.

SGLT2i

Insulin
glargine

GLP-1 agonist

Yêu cầu của FDA về
đánh giá tính an
toàn TM của các
thuốc điều trị ĐTĐ

1. Kirby. Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:315–20. 2. Lantus® SPC. FDA 2015.

Thuốc ĐTĐ mới
2011
2012

2013

Insulin
degludec


Các biến cố tim mạch và thuốc điều trị ĐTĐ
1970

•UGDP: tolbutamide làm gia tăng nguy cơ tim mạch
so với các thuốc điều trị khác

2005

Muraglitazar tiềm ẩn tăng nguy cơ tim mạch
trong giai đoạn xem xét của FDA 2

2007

Rosiglitazone liên qua đến tăng nguy cơ
NMCT và tử vong liên quan tim mạch 3

2008

ACCORD: Kiểm soát ĐH tích cực làm tăng tử suất
chung 4

Năm 2013, FDA giảm mức độ
cảnh báo với rosiglitazone 7

HR 1.22 (95% CI: 1.01-1.46); p = 0.04

2008
2012

Yêu cầu mới của FDA5
Yêu cầu mới của EMA 6
Các thuốc ĐTĐ mới nên chứng minh tính an toàn tim mạch bằng
phân tích gộp và một thử nghiệm LS về an toàn tim mạch (CVOT)

•1. Nissen. Ann Intern Med 2012;157:671–2.
2. Nissen et al. JAMA 2005;294:2581–6.
3. Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:2457–71.
4. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59.
5. FDA Guidance for Industry.
6. EMA Guidelines.
7. FDA Safety Information.


Các thử nghiệm kết cục tim mạch (CVOT) có kết quả khác nhau
DPP-4
Inhibitors

GLP-1
Receptor Agonists

SAVOR-TIMI 531

ELIXA5

SUSTAIN-67

Saxagliptin

Lixisenatide

Semaglutide

• Không tăng tỉ lệ các biến cố
mạch máu lớn hoặc các biến cố
bất lợi nghiêm trọng khác

• Giảm đáng kể 3P-MACE: 26%
• Không tăng nguy cơ các biến cố
tim mạch, tử vong chung hay
nhâph viện do suy tim

• Trung tính trên các biến cố
thiếu máu cục bộ
• Tăng nhập viện do suy tim

EXAMINE2
Alogliptin
• Tỉ lệ các biến cố tim mạch lớn
không tăng

TECOS3,4
Sitagliptin
• Không tăng nguy cơ các biến
cố tim mạch, nhập viện do suy
tim hay các biến cố bất lợi khác

LEADER6

EXSCEL11

Liraglutide

Exenatide ER

• Giảm đáng kể
• 3P-MACE: 13%
• Tử vong TM: 22%
• Tử vong chung: 15%
• Nhập viện do suy tim:
13%
• Kết cục gộp trên thận:
22%

• Không giảm đáng kể 3P-MACE:
9%
• Không tăng nguy cơ các biến cố
tim mạch, tử vong chung hay
nhâph viện do suy tim

SGLT2

Inhibitors
EMPA-REG OUTCOME8,9
Empagliflozin
• Giảm đáng kể
• 3P-MACE: 14%
• Tử vong tim mạch: 38%
• Tử vong chung: 32%
• Nhập viện do suy tim:
35%
• Các kết cục gộp trên
thận: 39%

CANVAS-Studies10
Canagliflozin
• Giảm đáng kể
• 3P-MACE: 14%
• Tử vong tim mạch: 13% ns
• Tử vong chung:
13% ns
• Nhập viện do suy tim: 33%
• Kết cục gộp trên thận: 40%*

* chỉ có giá trị thăm dò
Scirica et al. N Engl J Med. 2013. 2. White et al. N Engl J Med 2013. 3. Green et al. N Engl J Med 2015. 4. Son and Kim. Diabetes Metab J 2015. 5. Chen et al. Int J Clin Pathol 2015. 5. Pfeffer et al. N Engl J Med. 2015. 6.
Marso et al. Am Heart J 2013. 7. Marso et al. N Engl J Med. 2016 [Epub ahead of print]. 8. Zinman et al. N Engl J Med 2015. 9. Wanner et al. N Engl J Med. 2016. 10. Bruce N. et al. NEJM June 12, 2017DOI:
10.1056/NEJMoa1611925; 11. NEJM 2017


Thuốc ức chế DPP-4: Trung tính với các kết cục tim mạch

Biến cố
TM

Tử vong
TM

Đột quỵ
Nhập viện
không tử vong vì suy tim

SAVOR
Saxagliptin
EXAMINE
Alogliptin
TECOS
Sitagliptin
1. Scirica et al. N Engl J Med 2013;369:1317–26. 2. White et al. N Engl J Med 2013;369:1327–35. 3. Green et al. N Engl J Med
2015;373:232–42. 4. Bethel et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:1395–402. 5. Son & Kim. Diabetes Metab J 2015;39:373–83.

Tử vong chung


Đồng vận GLP-1: Biến cố trên tim mạch không đồng nhất

LEADER®
Liraglutide

SUSTAINTM
Semaglutide

Biến cố
TM

Tử vong
TM

✔

✔

✔

Đột quỵ
Nhập viện
không tử vong vì suy tim

✔
✔

EXSCEL
Exenatide
3P-MACE, 3-point major adverse CV event; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; GLP-1, glucagon-like peptide-1.
1. Marso et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375:311–22. 2. Marso et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44. 3. Mentz et al. Am J Heart 2017;187:1.

Tử vong chung

✔


Thuốc ức chế SGLT2: Phạm vi tác dụng bảo vệ tim mạch

không giống nhau

Biến cố
TM
CANVAS/CANVAS-R1
Canagliflozin

✔

EMPA-REG-OUTCOME®2
Empagliflozin

✔

Tử vong
TM

✔

Đột quỵ
Nhập viện
không tử vong vì suy tim

✔

Tử vong chung

✔

3P-MACE, 3-point major adverse CV event; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; HF, heart failure; SGLT2, sodium–glucose transporter 2.

1. Zinman et al. N Engl J Med 2015;373:2117–28. 2. Neal et al. N Engl J Med 2017;377:644–57.
.


Ba thuốc được cấp phép có CVOTs chứng minh lợi trên kết cục tim mạch:

empagliflozin, canagliflozin và liraglutide
Biến cố TM

Tử vong
TM

Tử vong Nhập viện vì
chung
suy tim

Tăng gấp đôi
Creatinin máu

Empagliflozin1,2

↓14%*

↓38%*

↓32%*

↓35%*

Canagliflozin5

↓14%*

NS

NS

↓33%*

↓40%*

↓22%*

↓15%*

NS

NS

Liraglutide3,4

↓13%*

↓44%*

3P-MACE, 3-point major adverse CV events; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; HHF,
hospitalisation for heart failure; NS, not significant.
*P<0.05
1. Zinman et al. N Engl J Med 2015;373:2117–28. 2. Wanner et al. N Engl J Med 2016;375:323-34. 3. Marso et al. N Engl J Med 2016;375:311–22. 4. Mann et al. N Engl J Med
2017;377:839-48. 5. Neal et al. N Engl J Med 2017;377:644–57. 6. Holman et al. N Engl J Med 2017;377:1228–39.

24


EMPA REG Outcome :
Phần lớn bệnh nhận được nhận điều trị chuẩn
Patients receiving therapy at baseline

95%

81%

Antihypertensives1

Lipidlowering1

ACEi/ARBs

81%

Beta-blockers

65%

Diuretics

43%

Ca-channel
blockers

89%
Anticoagulants/
Antiplatelets1

98%
Glucoselowering2

Statins

77%

ASA

83%

Metformin

74%

Fibrates

9%

Clopidogrel

11%

Insulin

48%

Ezetimibe

4%

Sulphonylurea

43%

Niacin

2%

Other

8%

DPP-4 inhibitors

11%

TZDs

4%

GLP-1 RA

3%

Vitamin K
antagonists

6%

33%

ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; ASA, acetylsalicylic acid; CV, cardiovascular;
DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; TZD, thiazolidinedione
1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Zinman B et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102