Carcinôm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn: Nghiên cứu lâm sàng ‐ bệnh lý 31 trường hợp

Nghiên cứu Y học 

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013

CARCINÔM THẦN KINH‐NỘI TIẾT TẾ BÀO LỚN:  
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG‐BỆNH LÝ 31 TRƯỜNG HỢP 
Nguyễn Hữu Lân*, Nguyễn Sơn Lam*, Lê Tự Phương Thảo**, Nguyễn Huy Dũng* 

TÓM TẮT 
Đặt vấn đề: Carcinôm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn của phổi (LCNCL) là một thực thể lâm sàng bệnh lý mới 
được công nhận. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân carcinôm tế bào lớn chưa được thiết lập. Có ít dữ liệu nghiên 
cứu tiến cứu trên bệnh nhân LCNCL tại Việt Nam.  
Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là mô tả các đặc điểm lâm sàng‐bệnh lý của LCNCL. 
Chất  liệu  và  phương  pháp:  Bệnh nhân có chẩn đoán xác định LCNCL, nhập viện Phạm Ngọc Thạch từ 
01/07/2008 ‐ 30/04/2013, được thu dung vào nghiên cứu. 
Kết  quả: Trong số 31 bệnh nhân được nghiên cứu, có 22 bệnh nhân nam, 9 bệnh nhân nữ. Tuổi trung bình 
của bệnh nhân là 57 ± 12 tuổi (từ 29 tuổi đến 82 tuổi). 9 bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá (30 ± 7 gói/năm, từ 20 
đến 40 gói/năm). Nhìn chung, các triệu chứng lâm sàng chủ yếu là đau ngực (64,5%), ho khan (58,1%), ho có đờm 
(22,6%), ho ra máu (12,9%), khó thở (19,4%), sốt (12,9%), giảm cân (6,5 %), thở khò khè (3,2%). 64,5% trường 
hợp là u phổi, 16,1% xẹp phổi, 9,7% tràn dịch màng phổi, 9,7% nốt phổi lan tỏa.  Xét nghiệm hoá mô miễn dịch 
ghi nhận 100% bệnh nhân dương tính với Cytokeratin 7, 87,1% dương tính với Neuron Specific Enolase, 64,5% 
dương tính với Synaptrophysin, 58,1% dương tính với Chromogranin, 48,4% dương tính với Carcinoembryonic 
Antigen, 41,9% dương tính với Thyroid Trancription Factor‐1. 
Kết luận: Chúng tôi thấy rằng đau ngực và ho là những triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân LCNCL, 
hình ảnh tổn thương của LCNCL cũng tương tự như hình ảnh các u phổi tiến triển khác, phần lớn các LCNCL nằm 
ở ngoại vi phổi, nhưng cũng có thể định vị ở phần phổi trung tâm. Cytokeratin 7, Thyroid Trancription Factor‐1 có 
thể giúp phân loại nhỏ hơn các LCNCL. 
Từ khóa: carcinôm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn, đặc điểm lâm sàng‐bệnh lý 

ABSTRACT 
LARGE CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA OF THE LUNG:  

A CLINICAL‐PATHOLOGIC STUDY OF THIRTY‐ONE CASES 

Nguyen Huu Lan, Nguyen Son Lam, Le Tu Phuong Thao, Nguyen Huy Dung 
.* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 160 ‐ 166 
Background:  Large  cell  neuroendocrine  carcinoma  of  the  lung  (LCNCL)  is  a  newly  recognized 
clinicopathologic  entity.  The  clinical  characteristics of  patients  with  large  cell  carcinomas are  not  yet 
established. There are little prospective data on patients with LCNCL in Vietnam. 
Objective: The purpose of this study was to describe the clinicopathologic characteristics of LCNCL. 
Materials and Methods: Patients with a definitive diagnosis of LCNCL, who were admitted to Pham Ngoc 
Thach hospital between July 1, 2008, and April 31, 2013, are reported. 

*Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, Tp. Hồ Chí Minh 
** Bộ môn Nội Thần kinh, Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, Tp. Hồ Chí Minh 
Tác giả liên lạc: Nguyễn Hữu Lân   ĐT: 0913185885  
Email:  . 

Results: Of the 31 patients studied, 22 were men and 9 were women. The mean age of patients was 57 ± 12 
years  (range,  29  to  82).  Nine  patients  had  a  history  of  cigarette  smoking  (30  ±  7  pack/years;  range,  20  to  40 

160

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 

Nghiên cứu Y học

pack/years).  Overall,  main  clinical  symptoms  were  chest  pain  (64.5%),  dry  cough  (58.1%),  cough  with 
sputum  (22.6%),  hemoptysis  (12.9%),  dyspnea  (19.4%),  fever  (12.9%),  weight  loss  (6.5%),  wheezing  (3.2%). 

Pulmonary  tumors  accounted  for  64.5%,  atelectasis  16.1%,  pleural  effusion  9.7%,  diffuse  nodules  9.7%.  Using 
immunohistochemical labelling, 100% of the included patients were positive for Cytokeratin 7, 87.1% for Neuron 
Specific  Enolase,  64.5%  for  Synaptrophysin,  58.1%  for  Chromogranin,  48.4%  for  Carcinoembryonic  Antigen, 
41.9% for Thyroid Transcription Factor‐1.  
Conclusion:  We found that chest pain and cough are the most common complaints of patients with LCNCL, 
imaging  findings  of  LCNCL  were  similar  to  those  of  other  expansively  growing  pulmonary  tumors,  the  vast 
majority  of  LCNCL  are  peripheral,  but  they  also  may  be  central.  Cytokeratin  7,  Thyroid  Transcription  Factor‐1 
might help subclassify LCNCL. 
Key words: large cell neuroendocrine carcinoma of the lung, clinicopathologic characteristic 

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 

161


Nghiên cứu Y học 

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013

ĐẶT VẤN ĐỀ 
Carcinôm thần kinh‐nội tiết tế bào lớn ở phổi 
(Large  Cell  Neuroendocrine  Carcinoma  of  the 
Lung:  LCNCL)  xuất  phát  từ  các  tế  bào 
Kulchitzky  thường  hiện  diện  trong  niêm  mạc 
phế quản và giữ vai trò quyết định đặc tính hình 
thái cho khối u. Những khối u này gây ra triệu 
chứng  lâm  sàng  đa  dạng.  Năm  1991,  Travis  và 
cộng sự(16) đưa ra phân loại mới cho các u thần 
kinh‐nội  tiết  ở  phổi  trong  đó  u  carcinoid  điển 
hình  là  u  ác  tính  thấp;  u  carcinoid  không  điển 

hình là u ác tính trung bình; LCNCL và ung thư 
phổi tế bào nhỏ (Small Cell Lung Cancer: SCLC) 
là  u  ác  tính  nhất(17).  Các  u  thần  kinh‐nội  tiết 
chiếm hơn 25% các trường hợp ung thư phổi và 
đa  số  là  ung  thư  phổi  tế  bào  nhỏ(18).  LCNCL  là 
một  thực  thể  bệnh  lý  lâm  sàng  mới  được  công 
nhận với đặc điểm bệnh lý lâm sàng chưa được 
thiết lập đầy đủ(14), và có rất ít dữ liệu về LCNCL 
được  công  bố  tại  Việt  Nam.  Vì  vậy,  chúng  tôi 
thực  hiện  nghiên  cứu  loạt  ca  mô  tả  đặc  điểm 
nhân  khẩu  học,  các  triệu  chứng,  dấu  hiệu  lâm 
sàng,  hình  ảnh  học  X  quang  lồng  ngực,  nội  soi 
phế quản và hóa mô miễn dịch các trường hợp 
có  chẩn  đoán  xác  định  LCNCL  tại  bệnh  viện 
Phạm Ngọc Thạch, thành phố Hồ Chí Minh.  

BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP 
Chúng  tôi  thực  hiện  nghiên  cứu  tiến  cứu, 
mô tả loạt lâm sàng 31 trường hợp bệnh nhân 
nhập viện tại bệnh  viện  Phạm  Ngọc  Thạch  từ 
tháng 01/07/2008 đến 31/04/2013, có chẩn đoán 
xác định carcinôm tế bào lớn dựa vào kết quả 
giải  phẫu  bệnh  mô  tổn  thương  khí  phế  quản 
qua  soi  phế  quản  ống  mềm  hay,  mô  phổi  lấy 
từ  sinh  thiết  phổi  qua  sinh  thiết  phổi  xuyên 
thành ngực dưới hướng dẫn chụp cắt lớp điện 
toán  lồng  ngực  hoặc  phẫu  thuật  lồng  ngực, 
hay  sinh  thiết  hạch  ngoại  vi,  sinh  thiết  mô 
mềm, sinh thiết màng phổi kín ở bệnh nhân có 
tổn  thương  phổi.  Tất  cả  bệnh  nhân  đều  được 

ghi nhận tiền sử, nhân khẩu học, bệnh sử, mô 
tả hình ảnh X quang lồng ngực, soi phế quản, 
cơ  quan  lấy  mẫu  làm  xét  nghiệm  mô  học  cho 
chẩn  đoán  xác  định,  kết  quả  hoá  mô  miễn 

162

dịch. Các số liệu sau khi thu thập sẽ được mã 
hóa  và  nhập  vào  máy  vi  tính,  sử  dụng  phần 
mềm  Stata  10  để  xử  lý.  Chúng  tôi  sử  dụng 
phép kiểm Mann‐Whitney để so sánh sự khác 
biệt  giữa  hai  nhóm  bệnh  nhân  cho  các  biến 
định  lượng  và  phép  kiểm  χ2  để  so  sánh  sự 
khác  biệt  về  tỷ  lệ  giữa  hai  nhóm  bệnh  nhân 
cho  các  biến  định  tính.  Thực  hiện  phép  kiểm 
chính  xác  của  Fisher  (Fisherʹs  Exact  Test)  nếu 
có  trên  20%  số  ô  trong  bảng  chéo  có  tần  số 
mong đợi nhỏ hơn 5. Tất cả các phương pháp 
kiểm định giả thuyết được thực hiện bằng cách 
sử  dụng  kiểm  định  2  bên  (two‐sided 
alternatives). Ngưỡng ý nghĩa là 0,05 (p< 0,05) 
để chấp nhận hay bác bỏ giả thuyết thống kê.  

KẾT QUẢ 
Có  31  bệnh  nhân  đủ  tiêu  chuẩn  thu  dung 
vào  nghiên  cứu  với  tuổi  trung  bình  là  57  ±  12 
tuổi  (từ  29  tuổi  đến  82  tuổi),  bao  gồm  22  bệnh 
nhân  nam,  tuổi  trung  bình  56  ±  11  tuổi  (từ  29 
tuổi  đến  75  tuổi),  9  bệnh  nhân  nữ,  tuổi  trung 
bình 59 ± 16 tuổi (từ 35 tuổi đến 82 tuổi). Không 

có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tuổi trung 
bình của bệnh nhân nghiên cứu theo giới tính (p 
> 0,6). 9 bệnh nhân hút thuốc lá với số gói/năm 
trung  bình  là  30  ±  7  (từ  20  40  gói/năm  đến  40 
gói/năm). Có 4 (44,4%) bệnh nhân nữ hút thuốc 
lá trong khi chỉ có 5 (22,7%) bệnh nhân nam hút 
thuốc lá (p > 0,2).  Các  triệu  chứng  lâm  sàng  tại 
thời điểm nhập viện là đau ngực (20 bệnh nhân, 
64,5%), ho khan (18 bệnh nhân, 58,1%), ho khạc 
đàm  (7  bệnh  nhân,  22,6%),  ho  ra  máu  (4  bệnh 
nhân, 12,9%), khó thở (6 bệnh nhân, 19,4%), sốt 
(4  bệnh  nhân,  12,9%),  sụt  cân  (2  bệnh  nhân, 
6,5%), khò khè (1 bệnh nhân, 3,2%). Về hình ảnh 
học  X  quang  lồng  ngực,  có  3  (9,7%)  bệnh  nhân 
có  tổn  thương  nốt  nhỏ  lan  tỏa,  3  (9,7%)  bệnh 
nhân tràn dịch màng phổi, 5 (16,1%) bệnh nhân 
xẹp phổi, 20 (64,5%) bệnh nhân có tổn thương u 
phổi với đường kính trung bình là 36,9 ± 15,7 cm 
(từ 40 cm đến 70 cm). Trong số 20 bệnh nhân u 
phổi, chúng tôi ghi nhận có 3 (15%) tổn thương 
u phổi tạo hang, 1 (5%) u phổi có tổn thương vôi 
hóa, 7 (35%) u phổi có tổn thương phổi vệ tinh, 7 

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 
(35%) u phổi kèm tràn dịch màng phổi, 11 (55%) 
u phổi có bờ ngoài đa cung, 7 (35%) u phổi có bờ 
ngoài  lởm  chởm  hình  tia,  2  (10%)  u  phổi  có  bờ 

ngoài  đều  rõ.  Soi  phế  quản  ống  mềm  thấy  7 
(22,6%)  bệnh  nhân  có  u  sùi  dễ  xuất  huyết,  24 
(77,4%) bệnh nhân có phế quản bình thường (1 
bệnh  nhân  liệt  dây  thanh).  Các  thủ  thuật  lấy 
mẫu mô giúp chẩn đoán xác định bao gồm sinh 
thiết hạch ngoại biên (10 bệnh nhân, 32,3%), sinh 
thiết qua soi phế quản ống mềm (8 bệnh nhân, 
25,8%),  sinh  thiết  phổi  xuyên  thành  ngực  dưới 
hướng dẫn chụp cắt lớp điện toán (6 bệnh nhân, 
19,4%),  sinh  thiết  màng  phổi  kín  (3  bệnh  nhân, 
9,7%),  sinh  thiết  mô  thành  ngực  (1  bệnh  nhân, 
3,2%), sinh thiết hở qua phẫu thuật lồng ngực (3 
bệnh  nhân,  9,7%).  Thực  hiện  nhuộm  hóa  mô 
miễn  dịch  ghi  nhận  100%  mẫu  mô  dương  tính 
với  Cytokeratin  7,  48,4%  dương  tính  với 
Carcinoembryonic  Antigen,  41,9%  dương  tính 
với Thyroid Trancription Factor‐1, 87,1% dương 
tính  với  Neuron  Specific  Enolase,  64,5%  dương 
tính  với  Synaptrophysin,  58,1%  dương  tính  với 
Chromogranin. 

BÀN LUẬN 
Gần  đây,  LCNCL  được  xem  là  thể  loại  thứ 
tư của u thần kinh‐nội tiết ở phổi do lâm sàng 
và  bệnh  lý  của  LCNCL  khác  biệt  so  với 
carcinoid điển hình, carcinoid không điển hình 
và  SCLC.  LCNCL  là  u  thần  kinh‐nội  tiết  kém 
biệt  hóa,  có  độ  ác  cao  mà  hình  thái  giải  phẫu 
bệnh  là  trung  gian  giữa  carcinoid  không  điển 
hình và SCLC(8,16), có tỷ lệ mắc là 2,9% trong số 

các ung thư phổi được phẫu thuật cắt bỏ(8), 19% 
trong  số  các  carcinôm  thần  kinh‐nội  tiết  ở 
phổi(17), 12% trong số carcinôm tế bào lớn không 
biệt hóa(7). Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 
60, nam nhiều hơn nữ (nhiều hơn gấp 2,5 lần), 
hơn  60%  bệnh  nhân  hút  thuốc  lá(3,7,8,11,14).  Trong 
nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  bệnh  nhân  có  tuổi 
trung  bình  là  57  ±  12  tuổi  (từ  29  tuổi  đến  82 
tuổi),  tỷ  lệ  nam/nữ  là  2,4,  nhưng  chỉ  có  29% 
bệnh  nhân  hút  thuốc  lá  với  số  gói/năm  trung 
bình là 30 ± 7 (từ 20 đến 40 gói/năm). Vị trí tổn 
thương  của  LCNCL  thường  ở  ngoại  biên. 

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 

Nghiên cứu Y học

Garcia‐Yuste và cộng sự nhận thấy hai phần ba 
LCNCL có tổn thương ở ngoại biên của nhu mô 
phổi(5). Paci và cộng sự ghi nhận chỉ có 1 trong 
số  48  LCNCL  có  tổn  thương  ở  trung  tâm.  Vì 
vậy, bệnh nhân LCNCL ít khi có các triệu chứng 
ho,  ho  ra  máu,  viêm  phổi  sau  tắc  nghẽn(11). 
Zacharias  và  cộng  sự  nhận  thấy  chỉ  có  19% 
(4/21) bệnh nhân LCNCL có triệu chứng ho hay 
ho  ra  máu(19).  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi, 
các tổn thương LCNCL đa phần ở ngoại vi, với 
54,9%  bệnh  nhân  có  phế  quản  bình  thường, 
12,9%  bệnh  nhân  có  niêm  mạc  phù  nề  dễ  xuất 
huyết, 9,7% bệnh nhân có niêm mạc sần sùi dễ 

xuất huyết, chỉ có 22,6% bệnh nhân có u sùi dễ 
xuất huyết quan sát được qua soi phế quản ống 
mềm;  58,1%  bệnh  nhân  ho  khan,  22,6%  bệnh 
nhân ho khạc đàm, 12,9% bệnh nhân ho ra máu. 
Các triệu chứng thường gặp  của  LCNCL  là  đổ 
mồ hôi trộm về đêm, hội chứng carcinoid, khó 
thở, hội chứng giống cúm không  đặc  hiệu,  nốt 
phổi  không  triệu  chứng,  đau  ngực.  Hội  chứng 
cận  ung  thư  không  thường  gặp  ở  bệnh  nhân 
LCNCL(1,11,14).  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi, 
ngoài triệu chứng  ho  khan,  ho  khạc  đàm, ho 
ra máu với các tỷ lệ xuất hiện như vừa đề cập, 
bệnh  nhân  LCNCL  thường  có  đau  ngực 
(64,5%),  khó  thở  (19,4%),  sốt  (12,9%),  sụt  cân 
(6,5%), khò khè (3,2%). 
Mặc  dù  các  hình  ảnh  X  quang  của  LCNCL 
không  được  báo  cáo  chi  tiết,  chúng  tương  tự 
như  hình  ảnh  X  quang  của  các  ung  thư  phổi 
không  tế  bào  nhỏ  (Non  Small  Cell  Lung 
Cancer: NSCLC) phổ biến khác. Trong các mô tả 
sự thay đổi về quang phổ của hình ảnh X quang 
trong  các  ung  thư  thần  kinh‐nội  tiết  phổi  của 
Forster  và  cộng  sự  năm  1989(4),  LCNCL  không 
được mô tả vì nghiên cứu của họ được báo cáo 
trước khi có phân loại của WHO. Theo đề nghị 
của  WHO,  đặc  tính  hình  thái  của  LCNCL  là 
trung  gian  giữa  carcinoid  không  điển  hình  và 
SCLC,  những  hình  ảnh  X  quang  của  LCNCL 
cũng  có  thể  được  xem  là  trung  gian  giữa 
carcinoid không điển hình và SCLC(2).  

Trong  nghiên  cứu  của  Jung  và  các  đồng 

163


Nghiên cứu Y học 

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013

nghiệp, 8/11(73%) bệnh nhân LCNCL có khối u 
hay  nốt  ở  ngoại  vi,  trong  khi  chỉ  có  3/11(27%) 
bệnh  nhân  LCNCL  có  tổn  thương  trung  tâm 
kèm xẹp phổi hoặc nút nhầy ngoại vi, hình ảnh 
chụp cắt lớp điện toán lồng ngực của bệnh nhân 
LCNCL không đặc trưng và giống với hình ảnh 
của  các  NSCLC  khác(9).  Tương  tự,  trong  nghiên 
cứu của Oshiro và cộng sự có 32/38 (84%) khối u 
nằm  ở  ngoại  vi  và  6/38  (16%)  ở  trung  tâm(10). 
Bệnh nhân LCNCL có nốt hoặc khối u phổi điển 
hình có bờ rõ, đa cung, đôi lúc có bờ nham nhở 
lởm chởm hình tia. Chụp hình ảnh chụp cắt lớp 
điện  toán  lồng  ngực  ghi  nhận  bên  trong  các 
nốt/khối u phổi có thể thấy hình phế quản khí, 
tạo  hang,  vôi  hóa  hay  hoại  tử(9,10).  Vôi  hóa  bên 
trong  u  được  nhìn  thấy  ở  9%  bệnh  nhân 
LCNCL(13).  Có  thể  có  các  hình  ảnh  đi  kèm  như 
dày  màng  phổi  hoặc  khí  phế  thũng  xung 
quanh(9,10). Đa số các khối u có các ổ hoại tử bên 
trong.  Các  khối  u  lớn  có  đậm  độ  không  đồng 
nhất trên chụp cắt lớp điện toán lồng ngực có độ 

phân giải cao, trong khi u nhỏ không nhất thiết 
phải hiển thị đậm độ kém đồng nhất mặc dù có 
các  ổ  hoại  tử.  Tràn  dịch  màng  phổi  được  quan 
sát  thấy  trong  24%  các  trường  hợp(10).  Trong 
nghiên cứu của chúng tôi, có 3 (9,7%) bệnh nhân 
có  tổn  thương  nốt  nhỏ  lan  tỏa,  3  (9,7%)  bệnh 
nhân tràn dịch màng phổi, 5 (16,1%) bệnh nhân 
xẹp phổi, 20 (64,5%) bệnh nhân có tổn thương u 
phổi với đường kính trung bình là 36,9 ± 15,7 cm 
(từ 40 cm đến 70 cm). Trong số 20 bệnh nhân u 
phổi, chúng tôi ghi nhận có 3 (15%) tổn thương 
u phổi tạo hang, 1 (5%) u phổi có tổn thương vôi 
hóa, 7 (35%) u phổi có tổn thương phổi vệ tinh, 7 
(35%) u phổi kèm tràn dịch màng phổi, 11 (55%) 
u phổi có bờ ngoài đa cung, 7 (35%) u phổi có bờ 
ngoài  lởm  chởm  hình  tia,  2  (10%)  u  phổi  có  bờ 
ngoài đều rõ. Các tổn thương có xu hướng nằm 
ở ngoại vi (77,4%). Soi phế quản ống mềm thấy 7 
(22,6%)  bệnh  nhân  có  u  sùi  dễ  xuất  huyết,  24 
(77,4%) bệnh nhân có phế quản bình thường (1 
bệnh nhân liệt dây thanh). Do đặc điểm vị trí tổn 
thương  và  do  bệnh  nhân  LCNCL  nhập  viện 
thường  ở  giai  đoạn  muộn  (90,3%  bệnh  nhân 
được  chẩn  đoán  xác  định  tại  giai  đoạn  IV  của 

164

bệnh),  nên  các  thủ  thuật  giúp  chẩn  đoán  xác 
định  LCNCL  là  sinh  thiết  hạch  ngoại  biên 
(32,3%), sinh thiết qua soi phế quản (25,8%), sinh 

thiết  phổi  xuyên  thành  ngực  dưới  hướng  dẫn 
chụp cắt lớp điện toán (19,4%), sinh thiết màng 
phổi kín (9,7%), sinh thiết mô thành ngực (3,2%), 
sinh thiết hở qua phẫu thuật lồng ngực (9,7%). 
Từ khi Travis và cộng sự xếp LCNCL thuộc 
u  thần  kinh‐nội  tiết  của  phổi  vào  năm  1991(16), 
việc  chẩn  đoán  LCNCL  được  thực  hiện  bằng: 
đánh giá mô học‐tế bào học, hóa mô miễn dịch 
hay giải phẫu bệnh. Năm 1999, Tổ chức Y tế Thế 
giới  (WHO)  đã  đề  xuất  các  tiêu  chí  chẩn  đoán 
mô bệnh học cho LCNCL dựa vào: (a) đặc tính 
hình thái thần kinh‐nội tiết (cấu trúc dạng tròn, 
nơ hoa hồng hoặc mô hình tăng trưởng dạng tua 
gai); (b) tốc độ phân bào cao (> 10/10 HPFS); (c) 
hoại  tử  (vùng  rộng);  (d)  tế  bào  học  khác  với 
SCLC (kích thước tế bào lớn, hình đa giác, tỷ lệ 
nhân‐tế bào chất thấp, mịn hạt bạch cầu ái toan 
tế  bào  chất,  hạt  nhiễm  sắc  thô);  (e)  nhuộm  hóa 
mô  miễn  dịch  dương  tính  với  một  hay  nhiều 
chất  đánh  dấu  thần  kinh‐nội  tiết  như: 
và 
chromogranin 
A, 
synaptophysin 
(15)
NCAM/CD56 . Tuy nhiên, quan sát dưới kính 
hiển  vi  điện  tử  không  thể  thực  hiện  một  cách 
thường  xuyên  trên  mẫu  bệnh  phẩm  nhỏ,  trong 
khi kỹ thuật hoá mô miễn dịch giải quyết được 
vấn  đề  này.  Các  chất  đánh  dấu  như  neuron‐

specific enolase (NSE), một kháng nguyên màng 
tế bào biểu mô, carcinoembryonic antigen (CEA) 
hiện  có  độ  đặc  hiệu  thấp.  Thyroid  Trancription 
Factor‐1  (TTF‐1),  một  protein  chức  hạt  nhân 
phiên  mã  đồng  vùng  nhằm  điều  hoà  sự  phát 
triển của gia đình NKx2, sự  tăng trưởng tế bào 
và sự biệt hoá tế bào ở tuyến giáp, phổi và một 
số vùng chọn lọc ở não. Ở các khối u phổi, TTF‐1 
biểu  hiện  chủ  yếu  ở  loại  carcinôm  tuyến  và  u 
thần kinh‐nội tiết độ ác cao, không có biểu hiện 
ở  carcinôm  tế  bào  gai.  Những  phát  hiện  này 
không những được chứng minh bằng phân tích 
hoá  mô  miễn  dịch  mà  còn  bằng  phân  tích  biểu 
hiện  những  bất  thường  về  gen.  Cytokeratin  7 
(CK7), một loại protein có trọng lượng phân tử 
trung bình trong nhóm Cytokeratin (CK) có tính 

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 
đặc  trưng  ở  các  tế  bào  biểu  mô  trong  carcinôm 
tuyến xuất xứ từ nhiều cơ quan khác nhau, bao 
gồm  cả  phổi.  Các  loại  carcinôm  tế  bào  gai  của 
phổi  thường  nhuộm  âm  tính  với  CK7.  Các 
kháng  thể  34βE12  được  ghi  nhận  trong  nhóm 
CKs có trọng lượng phân tử cao (CKs 1, 5, 10 và 
14) biểu hiện chủ yếu ở những biểu mô hỗn hợp 
hay lát tầng. Ở phổi, chất đánh dấu này xác định 
các tế bào đáy và cận đáy ở các phế quản bình 

thường,  và  ở  mô  bướu,  nó  dương  tính  ít  ớ 
carcinôm  tế  bào  gai  và  carcinôm  tế  bào  đáy. 
Trong khi carcinôm tuyến và u thần kinh‐nội tiết 
độ ác cao đặc biệt là âm tính. Cùng với p63, CKs 
trọng lượng phân tử cao là những kháng thể đặc 
hiệu  nhất  cho  carcinôm  tế  bào  gai.  Chất  đánh 
dấu  34βE12  biểu  hiện  giới  hạn  chủ  yếu  ở 
carcinôm  tế  bào  gai,  trong  khi  CK7  chủ  yếu  ở 
carcinôm  tuyến.  Đáng  chú  ý,  CK5  là  một  trong 
những  chất  đánh  dấu  đặc  hiệu  nhất  cho 
carcinôm tế bào gai bổ sung cho phân tích vi dãy 
số  về  DNA.  Phân  loại  ung  thư  phổi  dựa  trên 
những  nghiên  cứu  biểu  hiện  của  gen  là  rất  cần 
thiết  và  phù  hợp  với  phân  loại  của  WHO  với 
những  đánh  giá  dựa  trên  hình  thái  học  thông 
thường. Tuy nhiên các loại carcinôm tế bào lớn 
đã  xuất  hiện  những  nhóm  gen  đồng  hợp  tử 
trong khối u và đưa đến phân loại qua phân tích 
các  biểu  hiện  gen  này  ở  carcinôm  tuyến  hay 
carcinôm  tế  bào  gai  đã  ghi  nhận  một  số  lớn 
những  trường  hợp  này  là  carcinôm  tế  bào  lớn. 
Đặc  biệt,  dựa  trên  các  biểu  hiện  bệnh  học‐lâm 
sàng  và  siêu  cấu  trúc  cho  thấy  sự  liên  hệ  khép 
kín với các phân loại mô học khác của carcinôm 
tuyến. Mặc dù chưa có các số liệu chính xác cuối 
cùng, kết quả nghiên cứu của Rossi G. và  cộng 
sự cho thấy sự thống nhất với những kết quả về 
sinh học phân tử, và cần thiết xác định phân loại 
nhỏ  hơn  các  loại  carcinôm  tế  bào  lớn  dựa  trên 
kết  quả  phân  tích  hoá  mô  miễn  dịch  với  nhiều 

kháng  thể  nhóm  nhỏ  hơn.  Hơn  nữa,  cách 
nhuộm  hoá  mô  miễn  dịch  với  nhiều  chất  đánh 
dấu cho thấy không có đối chọi với những phân 
loại trước đây về carcinôm tế bào lớn, mà phản 
ánh rõ những phân loại hình thái của carcinôm 
tế bào lớn(12). Nghiên cứu của Hammar bằng siêu 

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 

Nghiên cứu Y học

cấu trúc cho thấy phần lớn ung thư phổi (60%) 
là  carcinôm  tuyến  với  biểu  hiện  TTF‐1  và  CK7 
dương  tính,  22%  là  carcinôm  tế  bào  gai  chỉ  có 
biểu hiện 34βE12 dương tính, 9% là carcinôm tế 
bào lớn dương tính với CD56 và dương tính với 
TTF‐1  và/hoặc  CK7,  nhưng  không  nhuộm 
dương với 34βE12. Trong 9% trường hợp này, có 
50%  trường  hợp  cùng  dương  tính  với  CD56, 
TTF‐1 và CK7, 25% trường hợp dương với TTF‐
1/CD56  và  50%  trường  hợp  dương  tính  với 
CD7/CD56.  Những  trường  hợp  còn  lại  được 
phân vào nhóm carcinôm tế bào lớn không đặc 
hiệu hay còn gọi là carcinôm thần kinh‐nội tiết tế 
bào  lớn  trên  những  bệnh  phẩm  phẫu  thuật, 
được xác định bằng CD56 dù là bệnh phẩm sinh 
thiết  nhỏ(6).  Theo  Rossi  G.  và  cộng  sự,  phân 
nhóm  ung  thư  phổi  cần  bao  gồm  cả  loại 
carcinôm  thần  kinh‐nội  tiết  tế  bào  lớn  với  tên 
phân  nhóm  là  carcinôm  nội  tiết  thần  kính  có 

TTF‐1 (+) để phân biệt với carcinôm tế bào nhỏ 
hơn là phân vào nhóm carcinôm không phải tế 
bào nhỏ. Bằng kỹ thuật chẩn đoán siêu cấu trúc, 
cho thấy một số nhỏ carcinôm tế bào lớn không 
có biểu hiện của các chất đánh dấu thường dùng 
như  CK7  và  34βE12.  Tuy  nhiên,  sự  tồn  tại 
dương tính cả hai chất đánh dấu CK7 và 34βE12 
không chắc chắn chẩn đoán carcinôm tế bào gai‐
tuyến  trên  mẫu  sinh  thiết  nhỏ,  chỉ  chẩn  đoán 
được trên mẫu sinh thiết phẫu thuật với ít nhất 
10% toàn mô u có biểu hiện vừa carcinôm tế bào 
gai và carcinôm tuyến. Những trường hợp như 
vậy cho thấy biểu hiện gen phức tạp trong ung 
thư phổi. Những trường hợp carcinôm đa dạng 
tế  bào,  chẩn  đoán  dựa  vào  những  tế  bào  u  dị 
dạng rải rác và nhuộm pan‐CK (+), thì không có 
biểu  hiện  gì  khi  nhuộm  hoá  mô  miễn  dịch,  vì 
carcinôm  đa  dạng  tế  bào  là  biểu  hiện  quá  mức 
của u tân sinh biểu  mô  không  biệt  hoá  có  hình 
thái giống ung thư mô liên kết, với những vùng 
giống  ung  thư  mô  liên  kết  còn  gọi  là 
carcinosarcôm,  và  nó  ít  dương  tính  với  CK7  và 
TTF‐1  hơn  các  carcinôm  phổi  như  qui  ước(12). 
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 100% mẫu mô 
dương tính với Cytokeratin 7, 87,1% dương tính 
với  Neuron  Specific  Enolase,  64,5%  dương  tính 

165

Nghiên cứu Y học 

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013

với  Synaptrophysin,  58,1%  dương  tính  với 
Chromogranin,  48,4%  dương  tính  với 
Carcinoembryonic  Antigen,  41,9%  dương  tính 
với  Thyroid  Trancription  Factor‐1.  Tuy  nhiên, 
đây là những kháng thể cơ bản dùng trong chẩn 
đoán  carcinôm  tế  bào  lớn.  Để  có  những  nhận 
định  chính  xác  hơn  về  phân  loại  mô  học  nhỏ 
hơn  cho  các  loại  carcinôm  tế  bào  lớn  hay  đánh 
giá tiên lượng cho loại ung thư này, theo chúng 
tôi,  cần  thực  hiện  nhuộm  hoá  mô  miễn  dịch 
thêm  nhiều  chất  đánh  dấu  khác  như:  34βE12, 
CD56,  Anti–Phosphohistone  H3,  PAX‐5,  p63, 
Napsin A… Ngoài ra, những nghiên cứu về gen 
cũng giúp ích nhiều trong quá trình điều trị theo 
cá thể và tiên lượng cho loại bệnh ung thư này. 

6.

7.

8.

9.

10.

11.

KẾT LUẬN 
Chúng  tôi  thấy  rằng  đau  ngực  và  ho  là 
những  triệu  chứng  thường  gặp  nhất  ở  bệnh 
nhân LCNCL, hình ảnh tổn thương của LCNCL 
cũng tương tự như hình ảnh các u phổi tiến triển 
khác, phần lớn các LCNCL nằm ở ngoại vi phổi, 
nhưng  cũng  có  thể  có  vị  trí  ở  vùng  trung  tâm 
phổi.  Cytokeratin  7,  Thyroid  Trancription 
Factor‐1  có  thể  giúp  phân  loại  nhỏ  hơn  các 
LCNCL.  Tuy  nhiên,  cũng  cần  thực  hiện  thêm 
những  chất  đánh  dấu  khác  để  có  chẩn  đoán 
phân  loại  mô  học  rõ  hơn  và  tiên  lượng  bệnh 
chính xác hơn. 

12.

13.

14.

15.

16.

TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1.

2.

3.

4.

5.

166

Asamura  H,  Kameya  T,  Matsuno  Y,  et  al.  (2006), 
“Neuroendocrine  neoplasms  of  the  lung:  a  prognostic 
spectrum”, J Clin Oncol, 24, pp.70‐76. 
Chong  S,  Lee  KS,  Chung  MJ  et  al.(2006),  “Neuroendocrine 
Tumors  of  the  Lung:  Clinical,  Pathologic,  and  Imaging 
Findings”, RadioGraphics, 26, pp.41‐58. 
Dresler  CM,  Ritter  JH,  Patterson  GA  et  al.  (1997),  “Clinical‐
pathologic  analysis  of  40  patients  with  large  cell 
neuroendocrine carcinoma of the lung”, Ann Thorac Surg, 63, 
pp.180‐185. 
Forster  BB,  Muller  NL,  Miller  RR  et  al.  (1989), 
ʺNeuroendocrine carcinomas of the lung: clinical, radiologic, 
and pathologic correlation”, Radiology, 170, pp.441‐445. 
Garcia‐Yuste  M,  Matilla  JM,  Alvarez‐Gago  T  et  al.  (2000), 
“Prognostic factors in neuroendocrine lung tumors: a Spanish 
Multicenter  Study.  Spanish  Multicenter  Study  of 
Neuroendocrine Tumors of the Lung of the Spanish Society of 
 

17.

18.
19.

Pneumonology  and  Thoracic  Surgery  (EMETNE‐SEPAR)”. 
Ann Thorac Surg70, pp.258‐263. 
Hammar  S  (1987),  “Adenocarcinoma  and  large  cell 
undifferentiated  carcinoma  of  the  lung”,  Ultrastruct  Pathol, 
11, pp.263‐291. 
Hammond ME, Sause WT (1985), “Large cell neuroendocrine 
tumors  of  the  lung:  clinical  significance  and  histopathologic 
definition”, Cancer, 56, pp.1624‐1629. 
Jiang  SX,  Kameya  T,  Shoji  M  et  al  (1998),  “Large  cell 
neuroendocrine  carcinoma  of  the  lung:  a  histologic  and 
immunohistochemical  study  of  22  cases”,  Am  J  Surg  Pathol 
22, pp.526‐537. 
Jung  KJ,  Lee  KS,  Han  J  et  al  (2001),  ”Large  cell 
neuroendocrine  carcinoma  of  the  lung:  clinical,  CT,  and 
pathologic  findings  in  11  patients”,  J  Thorac  Imaging,  16, 
pp.156‐162. 
Oshiro Y, Kusumoto M, Matsuno Y, et al (2004), “CT findings 
of surgically resected large cell neuroendocrine carcinoma of 
the lung in 38 patients”, Am J Roentgenol, 182, pp.87‐91. 
Paci  M,  Cavazza  A,  Annessi  V  et  al  (2004),  “Large  cell 
neuroendocrine  carcinoma  of  the  lung:  a  10‐year 
clinicopathologic retrospective study”, Ann  Thorac  Surg,  77, 
pp.1163‐1167. 
Rossi  G,  Marchioni  A,  Milani  M  et  al  (2004),  “TTF‐1, 
Cytokeratin 7, 34βE12, and CD56/NCAM Immunostaining in 
the Subclassification of Large Cell Carcinomas of the Lung”, 
Am J Clin Pathol, 122, pp. 884‐893 

Takamochi K, Yokose T, Yoshida J et al (2003), “Calcification 
in large cell neuroendocrine carcinoma of the lung”, Jpn J Clin 
Oncol, 33, pp.10‐13. 
Takei  H,  Asamura  H,  Maeshima  A  et  al  (2002),  “Large  cell 
neuroendocrine  carcinoma  of  the  lung:  a  clinicopathologic 
study of eighty‐seven cases”, J Thorac Cardiovasc Surg, 124, 
pp.285‐292. 
Travis  WD,  Colby  TV,  Corrin  B,  et  al  (1999),  “Histological 
typing of lung and pleural tumors”, 3rd ed. Berlin, Germany: 
Springer‐Verlag, pp.5‐98. 
Travis  WD,  Linnoila  RI,  Tsokos  MG  et  al  (1991), 
“Neuroendocrine  tumors  of  the  lung  with  proposed  criteria 
for  large‐cell  neuroendocrine  carcinoma:  an  ultrastructural, 
immunohistochemical,  and  flow  cytometric  study  of  35 
cases”, Am J Surg Pathol, 15, pp.529‐553. 
Travis  WD,  Rush  W,  Flieder  DB  et  al  (1998),  ”Survival 
analysis  of  200  pulmonary  neuroendocrine  tumors  with 
clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation 
from typical carcinoid”, Am J Surg Pathol, 22, pp.934‐944. 
Yesner R (1983), “Small cell tumors of the lung”, Am J Surg 
Pathol, 7, pp.775‐785. 
Zacharias J, Nicholson AG, Ladas GP et al (2003), “Large cell 
neuroendocrine  carcinoma  and  large  cell  carcinomas  with 
neuroendocrine  morphology  of  the  lung:  prognosis  after 
complete  resection  and  systematic  nodal  dissection”,  Ann 
Thorac Surg, 75, pp.348‐352. 

 

Ngày nhận bài báo   

 
   
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 
Ngày bài báo được đăng: 

 

 

15‐06‐2013 
20‐06‐2013 
15–07‐2013 

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh