Nghiên cứu nồng độ homocystein và axít folic huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ®ét quþ-2016

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN VÀ AXÍT FOLIC
HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO
Phạm Văn Trân*; Nguyễn Văn Tuấn*; Nguyễn Minh Hiện*
TÓM TẮT
Mục tiêu: nghiên cứu nồng độ homocystein và axít folic huyết tương ở bệnh nhân (BN) nhồi
máu não (NMN) và tìm mối liên quan giữa nồng độ homocystein với axít folic huyết tương ở
những BN này. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu bệnh chứng trên 136 BN NMN, tuổi
trung bình của nhóm đột quỵ não (ĐQN) 65,6 ± 10,33; tỷ lệ nam/nữ = 1,89. Nhóm chứng có 136 BN
không ĐQN, tương đương nhóm bệnh về tuổi, giới, tăng huyết áp và đái tháo đường. Kết quả:
nồng độ homocystein trung bình 14,96 ± 4,73 µmol/l, cao hơn nhóm chứng (12,25 ± 4,34 µmol/l),
p < 0,001. Nồng độ axít folic trung bình (8,74 ± 4,95 ng/ml) thấp hơn nhóm chứng (13,02 ± 6,18 ng/l),
p < 0,0001. 42,6% BN ở nhóm bệnh tăng nồng độ homocystein huyết tương (> 15 µmol/l), cao
hơn nhóm chứng (19,9%), p < 0,0001; tỷ suất chênh OR = 3,0 (95%CI; 1,75 - 5,16). Có mối
tương quan nghịch mức độ yếu giữa nồng độ homocystein với nồng độ axít folic (r = -0,282 và
p < 0,01). Kết luận: tăng nồng độ homocystein huyết tương (> 14 µmol/l) là yếu tố nguy cơ độc
lập của đột quỵ NMN. Nồng độ homocystein có mối tương quan nghịch mức yếu với nồng độ
axít folic huyết tương ở BN NMN.
* Từ khóa: Đột quỵ nhồi máu não; Homocystein; Axít folic.

Studying Plasma Homocysteine and Folic Acid Levels in Patients
with Ischemic Stroke
Summary
Objectives: To study plasma homocysteine and folic acid levels in patients with ischemic
stroke and finding out the relationship between plasma homocysteine concentrations and folic
acid in patients with ischemic stroke. Subjects and methods: Case-control study of 136 patients
with ischemic stroke, the average age of case group was 65.6 ± 10.33; ratio of male/female =
1.89. The control group had 136 cases. Results: The average concentration of homocysteine
was 14.96 ± 4.73 µmol/L, higher than the control group (12.25 ± 4.34 µmol/L), with p < 0.0001.
The average concentration of folate was 8.74 ± 4.95 ng/mL, lower than the control group (13.02

± 6.18 ng/L) with p < 0.0001. 42.6% of patients in the study group increased plasma
homocysteine concentrations (> 15 µmoL) higher than the control group (19.9%), with p < 0.0001;
odds ratio = 3.0 (95%CI: 1.75 to 5.16). There was a weak negative correlation between the level
of homocysteine and folic acid plasma concentrations according to the equation r = -0.282 and
p < 0.01. Conclusions: Increased plasma homocystein concentrations (> 14 µmol/L) is a
independent risk factor of cerebral infarction. There was a weak negative correlation between
the level of homocysteine and folic acid plasma concentrations in patients with ischemic stroke.
* Key word: Ischemic stroke; Homocysteine; Folic acid.
* Bệnh viện Quân y 103
Người phản hồi (Corresponding): Phạm Văn Trân ()
Ngày nhận bài: 20/08/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/09/2016
Ngày bài báo được đăng: 15/10/2016

36


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ®ét quþ-2016
ĐẶT VẤN ĐỀ
Homocystein được xác định là yếu tố
nguy cơ của bệnh tim mạch và ĐQN.
Trong máu, homocystein tự oxy hóa tạo
thành những sản phẩm có tính oxy hóa
mạnh như hydrogen peroxid và superoxid.
Các sản phẩm có tính oxy hóa mạnh gây
rối loạn chức năng nội mạc mạch máu,
kích thích tăng sinh tế bào cơ trơn mạch
máu, thúc đẩy peroxid hóa lipid và oxy hóa
LDL-C. Hậu quả của tăng homocystein
làm tổn thương nội mạc động mạch, phát
động quá trình xơ vữa động mạch, hình

thành mảng xơ vữa gây huyết khối hoặc
tắc động mạch não [3, 8].
Trong chu trình chuyển hóa homocystein,
vai trò của vitamin B12, vitamin B6 và axít
folic là coenzym để xúc tác các enzym
tham gia vào chuỗi phản ứng hóa dáng
homocystein. Homocystein chuyển hóa
thành cystein có sự tham gia của vitamin B6
đóng vai trò là coenzym; hoặc homocystein
chuyển hóa thành methionin có sự tham
gia của vitamin B12 và axít folic. Tăng nồng
độ homocystein máu có thể do khiếm
khuyết về mặt di truyền: thiếu men CBS,
thiếu hụt đồng hợp tử N5, N10 MTHFR,
thiếu methionin synthase hoặc rối loạn
chuyển hoá vitamin B12, hoặc do thiếu
dinh dưỡng (một hoặc cả ba vitamin B12,
vitamin B6 và axít folic). Đây là nhóm nguyên
nhân hay gặp, chiếm tới 2/3 số trường
hợp [3]. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu
đề tài với mục tiêu: Xác định nồng độ
homocystein, axít folic huyết tương và mối
liên quan giữa hai yếu tố này ở BN NMN.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Đối tượng nghiên cứu.
* Nhóm bệnh: 136 BN lần đầu tiên bị
NMN, mắc bệnh trong 2 tuần đầu của

bệnh. Điều trị tại Khoa Đột quỵ, Bệnh viện

Quân y 103 từ 2 - 2014 đến 10 - 2015.
- Tiêu chuẩn chọn BN: lâm sàng theo
tiêu chuẩn lâm sàng của Tổ chức Y tế
Thế giới (1989). Cận lâm sàng dựa vào
hình ảnh CLVT có hình ảnh NMN.
- Tiêu chuẩn loại trừ: BN bị bệnh lý gây
tăng nồng độ homocystein máu như ung
thư, bệnh vảy nến nặng, suy giáp, suy
gan, ghép tạng, suy thận mạn. Bệnh tim
mạch: nhồi máu cơ tim, thiểu năng động
mạch vành, tắc động mạch ngoại vi,
phình bóc tách động mạch... Đang sử
dụng một số thuốc chống động kinh và
chống ung thư.
* Nhóm chứng: 136 người lớn không bị
ĐQN, chọn tương đồng với nhóm bệnh
về tuổi, giới; bị bệnh tăng huyết áp, đái
tháo đường, nghiện thuốc lá và nghiện
rượu. BN điều trị tại Khoa Tim mạch,
Khoa Nội tiết và Khoa Khám bệnh, Bệnh
viện Quân y 103.
2. Phương pháp nghiên cứu.
Dùng phương pháp nghiên cứu phân
tích bệnh-chứng và mô tả cắt ngang.
Thống kê và phân tích số liệu trên phần
mềm thống kê SPSS. 18.0; Epi.info 3.2.4.
Định lượng nồng độ homocystein
huyết tương lúc đói theo kỹ thuật miễn
dịch đo độ đục. Chạy trên máy AU 400 Beckman Coulter, Olympus (Nhật Bản,
2017) tại Khoa Sinh hoá, Bệnh viện

Quân y 103. Tăng homocystein máu khi
nồng độ > 15 µmol/l.
Định lượng axít folic huyết tương bằng
phương pháp miễn dịch, chạy máy tự
động của Beckman Coulter, Olymlpus,
model Acces 2 (Nhật Bản) tại Khoa Sinh
hoá, Bệnh viện Quân y 103.
37


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ®ét quþ-2016
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
1. Đặc điểm phân bố về tuổi và giới tính.
Bảng 1: So sánh nhóm tuổi của hai nhóm.
Tuổi
(năm)

Nhóm bệnh (n = 136)

Nhóm chứng(n = 136)
p

n

Tỷ lệ %

n

Tỷ lệ %

< 50

7

5,1

9

6,6

> 0,05

50 - 59

31

22,8

34

25,0

> 0,05

60 - 69

51

37,5

50

36,8

> 0,05

70 - 79

33

24,3

31

22,8

> 0,05

≥ 80

14

10,3

12

8,8

> 0,05

Trung bình

65,66 ± 10,30

64,26 ± 10,53

> 0,05

Tuổi trung bình của nhóm bệnh không khác biệt so với nhóm chứng. Nhóm tuổi 60 - 69
chiếm tỷ lệ cao nhất (38,2%); Nhóm tuổi 50 - 79 chiếm đa số (84,6%).

Biểu đồ 1: Đặc điểm phân bố giới.
Nhóm NMN, nam 89/136 BN (65,4%), nữ 47/136 BN (34,6%). Tỷ lệ NMN ở nam
cao hơn nữ (nam/nữ = 1,89). Ở nhóm chứng, tỷ lệ nam/nữ là 1,51. Không có sự khác
biệt về giới tính giữa nhóm bệnh và nhóm chứng (p = 0,23). Nguyễn Văn Thông (2010)
nghiên cứu 374 BN NMN, tuổi trung bình 66,9 ± 11,44; tỷ lệ nam/nữ = 2,2/1 [3].
Nguyễn Minh Hiện và CS (2010) nghiên cứu 1.026 BN đột quỵ NMN, tuổi trung bình
67,2 ± 12,6 và nhóm tuổi > 50 chiếm 90,9%; tỷ lệ nam/nữ là 1,31. Như vậy, đặc điểm
về độ tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương với các tác giả trong và ngoài
nước, đó là ĐQN gặp chủ yếu ở nhóm BN > 60 tuổi.
38


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ®ét quþ-2016
2. Đặc điểm phân bố một số yếu tố nguy cơ của đột quỵ NMN.
Bảng 2: So sánh tỷ lệ một số yếu tố nguy cơ giữa hai nhóm.
Nhóm bệnh
(n = 136)

Nhóm chứng

(n = 136)

n

Tỷ lệ %

n

Tỷ lệ %

Tăng huyết áp

83

61,0

81

59,6

Đái tháo đường

30

22,1

34

25,0

Cholesterol > 5,2 mmol/l

50

36,6

48

35,3

LDL-C > 3,9 mmol/l

24

17,2

20

14,7

Triglycerid > 2,3 mmol/l

56

41,2

55

40,9

HDL-C ≤ 0,9 mmol/l

44

32,3

48

35,3

Nghiện thuốc lá

33

24,3

30

22,1

Lạm dụng rượu

19

14,0

18

13,2

Thừa cân

31

22,8

36

26,4

Béo phì

26

19,1

19

14,0

Tăng homocystein

58

42,6

27

19,9

Yếu tố nguy cơ

Tỷ lệ gặp các yếu tố nguy cơ ở cả hai
nhóm tương đương (p > 0,05). Với nhóm
bệnh, tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ hay
gặp nhất (61,0%), tiếp theo là triglycerid
(41,2%), cholesterol (36,6%) và giảm
HDL-C (32,3%). Có sự khác nhau rõ rệt
giữa nhóm bệnh và nhóm chứng về tăng
homocystein máu (42,6% so với 19,9%),
(p < 0,0001).
Nguyễn Văn Thông và CS nghiên cứu
trên 534 BN đột quỵ NMN thấy: tăng
huyết áp 67,2%; đái tháo đường 12,6%;

p

> 0,05

> 0,05

> 0,05

< 0,0001

hút thuốc lá 7,7%; nghiện rượu 6%;
tăng cholesterol 45,3%; tăng triglycerid
28,7%; tăng LDL-C 37,4% [3]. Nghiên
cứu của Perry, H Refsum và CS: tăng
huyết áp 67,3%; hút thuốc lá 58,9%;

nghiện rượu 16,8% và đái tháo đường
4,7% [7]. Như vậy, tỷ lệ xuất hiện yếu tố
nguy cơ ở các nghiên cứu khác nhau,
nhưng những yếu tố nguy cơ thường gặp
nhất của đột quỵ vẫn là tăng huyết áp
(> 50%), rối loạn lipid máu và tăng
homocystein máu.

3. Nồng độ homocystein và axít folic huyết tương.
Bảng 3: So sánh nồng độ trung bình homocystein huyết tương giữa nhóm bệnh và
nhóm chứng.
Nhóm bệnh
(n = 136)

Nhóm chứng
(n = 136)

p

14,95 ± 4,73

12,25 ± 4,34

= 0,000

Nam

(n = 89) 15,45 ± 4,65

(n = 82) 12,84 ± 3,80

= 0,000

Nữ

(n = 47) 14,05 ± 4,79

(n = 54) 11,35 ± 4,95

= 0,0065

= 0,09

= 0,0034

Homocystein (µmol/l)
Chung

p

39


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ®ét quþ-2016
Nam giới có homocystein cao hơn nữ,
khác biệt không có ý nghĩa thống kê ở nhóm
bệnh (p > 0,05); tuy nhiên ở nhóm chứng,
khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01).
Nồng độ homocystein trung bình ở nhóm
nghiên cứu (14,95 ± 4,73 µmol/l) cao hơn

nhóm chứng (12,25 ± 4,34 µmol/l), khác
biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001). Ở
nhóm bệnh, nồng độ homocystein ở nam
và nữ đều cao hơn nhóm chứng, khác
biệt có ý nghĩa thống kê (nam: p < 0,0001
và nữ: p < 0,01).
Theo Nguyễn Đức Hoàng, nồng độ
homocystein máu trung bình ở nhóm BN

ĐQN (17,27 + 7,48 µmol/l) cao hơn nhóm
chứng (10,79 + 2,73 µmol/l) (p < 0,001)
[1]. Theo Cao Phi Phong (2005), mức
homocystein trong nhóm bệnh cao hơn
nhóm chứng (13,28 ± 5,59 so với 9,67 ±
3,07 µmol/l với p < 0,01) [2]. Moghaddasi
và CS nghiên cứu trên 80 BN đột quỵ
NMN và 60 BN nhóm chứng, kết quả:
nồng độ homocystein nhóm ĐQN là 21,1
± 9,8 µmol/l, nhóm chứng 13,5 ± 3,2
µmol/l [4]. Theo Lim HS và Heo YR, nồng
độ axít folic ở nam (6,47 ± 3,06 ng/ml)
thấp hơn nữ (7,96 ± 3,55 ng/ml) có ý
nghĩa thống kê với p < 0,01 [6].

Bảng 4: So sánh nồng độ trung bình axít folic huyết tương giữa nhóm bệnh và
nhóm chứng.
Axít folic (ng/ml)
Chung hai giới
Nam

Nữ
p

Nhóm bệnh

Nhóm chứng

(n = 136)

(n = 136)

8,74 ± 4,95

13,0 ± 6,18

(n = 89)

(n = 82)

7,96 ± 4,65

12,98 ± 6,14

(n = 47)

(n = 54)

10,21 ± 5,2

13,09 ± 6,29

= 0,0053

= 0,85

Nồng độ axít folic ở nhóm bệnh (8,74 ±
4,95 ng/ml) thấp hơn nhiều so với nhóm
chứng (13,0 ± 6,18 ng/ml), p < 0,0001.
Trong nhóm bệnh, nồng độ axít folic của
nam (7,96 ± 4,65 ng/ml) thấp hơn nữ
(10,21 ± 5,2 ng/l), p < 0,01.
Như vậy, nghiên cứu của chúng tôi
phù hợp với các tác giả trên, ở nhóm
BN ĐQN, nồng độ homocystein và axít
40

p
= 0,000
= 0,000

= 0,014

folic cao hơn nhóm chứng rõ rệt và có ý
nghĩa thống kê. Tuy nhiên, ở các nghiên
cứu khác nhau, nồng độ homocystein
khác nhau. Sự khác biệt ở đây có thể
do đặc điểm dịch tễ ở những vùng và
các nước khác nhau, độ tuổi của các
nghiên cứu cũng khác nhau và tiêu
chuẩn của phòng thí nghiệm cũng khác

nhau.


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ®ét quþ-2016
4. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein với axít folic huyết tương ở BN NMN.
Bảng 5: Tỷ suất chênh (OR) với mức tăng homocystein huyết tương.
Điểm cắt
homocystein

Nhóm bệnh
(n = 136)

Nhóm chứng
(n = 136)

>15 µmol/l

58 (42,6%)

27 (19,9%)

≤ 15 µmol/l

78

109

>14 µmol/l

67 (49,1%)

37 (27,2%)

≤ 14 µmol/l

69

99

Với điểm cắt tăng nồng độ homocystein
huyết tương > 15 µmol/l, ở nhóm nghiên
cứu có 42,6% BN phơi nhiễm với p < 0,0001
và tỷ suất chênh (OR) là 3,0; với điểm cắt
homocystein > 14 µmol/l, OR = 2,6 với
p < 0,001.
Theo Nguyễn Đức Hoàng (2005), nồng
độ homocystein máu càng tăng, tỷ suất
chênh nguy cơ ĐQN càng cao (p <
0,001). Chọn điểm cắt tăng homocystein
> 15 µmol/l có OR = 11,8, p < 0,001 [1].
Theo Cao Phi Phong (2005), tỷ suất

95%CI

Chi-square

3,0

1,75 -5,16

16,44

2,60

1,57 - 4,31

14,01

p

OR

0,0000

0,0003

chênh của homocystein > 15 µmol/l là
5,29. Tác giả kết luận tăng homocystein
mức độ vừa là yếu tố nguy cơ độc lập
của đột quy NMN [2]. Theo Jyrki K.
Virtanena và CS (2005), nguy cơ ĐQN
bất kỳ với chỉ số HR (hazard rate ratio) là
2,77 (95%CI: 1,23 - 6,24); nguy cơ đột quỵ
NMN với HR = 2,61 (95%CI: 1,02 - 6,71)
[8]. Như vậy, kết quả của chúng tôi gần
tương đương với 2 nghiên cứu trên và
phù hợp với y văn: tăng homocystein là
yếu tố nguy cơ độc lập của đột quỵ NMN.

Bảng 6: Tương quan giữa nồng độ homocystein với axít folic huyết tương ở BN NMN.

r

p

Phương trình tương quan

-0,282

0,001

y = 17,293 - 0,266.x

Có tương quan nghịch mức độ yếu
(r = -0,282) giữa tăng nồng độ homocystein
với giảm axít folic huyết tương; phương
trình tương quan tuyến tính y = 17,293 0,266.x với p < 0,01.
Theo Lu-chen Weng và CS, có mối
liên quan giữa nồng độ axít folic và
homocystein với r = -0,2 và p < 0,0001
[9]. Theo Lim HS và Heo YR (2002), mối
liên hệ giữa homocystein và axít folic với
r = -0,37249 và p < 0,001 [6].

Như vậy, kết quả của chúng tôi phù
hợp với các tác giả khác trong khu vực.
Có tương quan nghịch mức độ yếu giữa
giảm axít folic với tăng nồng độ homocystein
máu ở nhóm bệnh. Sở dĩ có sự tương
quan yếu này vì nồng độ homocystein
tăng phụ thuộc vào 5 nhóm nguyên nhân.

Mặt khác, trong chuyển hóa homocystein
có sự tham gia của vitamin B12, vitamin
B6 và axít folic, nếu chỉ thiếu axít folic mà
các vitamin B12, vitamin B6 vẫn đảm bảo
thì nồng độ homocystein cũng ít bị thay
đổi.
41


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò ®ét quþ-2016
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 136 BN bị đột quỵ
NMN và 136 đối tượng làm nhóm chứng,
chúng tôi rút ra một số kết luận:
- Tuổi trung bình của nhóm ĐQN 65,6
± 10,33 năm; tỷ lệ nam/nữ = 1,89.
- Nồng độ homocystein nhóm nghiên
cứu (14,95 ± 4,73 µmol/l) cao hơn nhóm
chứng (12,25 ± 4,34 µmol/l), p < 0,0001.
Nồng độ axít folic ở nhóm bệnh (8,74 ±
4,95 ng/ml) thấp hơn nhóm chứng (13,02
± 6,18 ng/ml), p < 0,0001.
- Tăng nồng độ homocystein là một
yếu tố nguy cơ độc lập của NMN: với
điểm cắt homocystein > 15 µmol/l, nguy
cơ đột quỵ tăng 3,0 lần; với điểm cắt
homocystein > 14 µmol/l, nguy cơ nhồi
máu não tăng hơn 2,6 lần.
- Có tương quan nghịch mức độ yếu
giữa nồng độ homocystein với axít folic

máu theo phương trình tuyến tính: y =
17,293 - 0,266.x ; r = -0,282 và p < 0,01.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nguyễn Đức Hoàng. Nghiên cứu nồng
độ homocystein máu, yếu tố nguy cơ mới của
tai biến mạch máu não tại tỉnh Thừa Thiên
Huế. Luận án Tiến sỹ Y học. 2005.
2. Cao Phi Phong. Mối quan hệ giữa tăng
homocystein huyết tương và nhồi máu não.

42

Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh. 2005, 1 (9),
tr.127-132.
3. Nguyễn Văn Thông. Nghiên cứu hiệu
quả điều trị của aggrenox trên BN đột quỵ
NMN giai đoạn cấp. Tạp chí Y - Dược học
quân sự. 2010, 35 (2), tr.52-58.
4. Moghaddasi M, Mamarabadi M, Mirzadeh
S et al. Homocysteine, vitamin B12 and folate
levels in Iranian patients with ischemic stroke.
Neurol Res. 2010, 32 (9), pp.953-956.
5. Hoseinali Qeilichnia Omrani and et al.
Hyperhomocysteinemia, folate and B12 vitamin
in Iranian patients with acute ischemic stroke.
ARYA Atheroscler. 2011, 7 (3), pp.97-101.
6. Lim HS, Heo YR. Plasma total
homocysteine, folate, and vitamin B12 status
in Korean adults. J Nutr Sci Vitaminol. 2002,
48 (4), pp.290-297.

7. Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim
SB,.Ueland PM, Shaper AG. Prospective study
of serum total homocysteine. concentration
and risk of stroke in middle-aged British men.
Lancet. 1995, 346, pp.1395-1398.
8. Jyrki K. Virtanena et al. Serum
homocysteine, folate and risk of stroke:
Kuopio ischemic heart disease risk factor
(KIHD) study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.
2005, Aug, 12 (4), pp.369-375.
9. Weng LC et al. Is ischemic stroke risk
related to folate status or other nutrients
correlated with folate intake?. Stroke. 2008,
39 (12), pp.3152-3158.