Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH
TRONG MIỆNG CHỨA AMLODIPIN 5 mg
Phạm Thành Suôl*; Lê Thị Minh Ngọc*; Nguyễn Văn Bạch**
TÓM TẮT
Mục tiêu: bào chế đƣợc viên nén amlodipin 5 mg rã nhanh trong miệng. Nguyên vật liệu
và phương pháp: viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg đƣợc điều chế bằng
phƣơng pháp dập thẳng. Đánh giá chỉ tiêu thời gian phân tán và thời gian thấm ƣớt của viên
nén amlodipin 5 mg đƣợc bào chế. Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin
besilat bằng phƣơng pháp quang phổ hấp thụ UV-Vis trong viên rã nhanh. Kết quả: đánh giá
viên nén bào chế về độ phân tán khối lƣợng viên, thời gian phân tán, thời gian làm ƣớt và kiểm
nghiệm theo tiêu chuẩn cơ sở đƣợc đề nghị. Viên nén amlodipin 5 mg bào chế từ công thức tối
ƣu có thời gian phân tán nhanh (< 20 giây) đã đƣợc nghiên cứu thành công ở quy mô phòng
nghiệm và cho thấy có nhiều triển vọng để triển khai ở quy mô sản xuất. Kết luận: đã xây dựng
đƣợc công thức tối ƣu và quy trình định lƣợng của viên nén amlodipin 5 mg rã nhanh. Viên nén
bào chế có thời gian phân tán < 60 giây.
*

Từ khóa: Amlodipin; Thời gian phân tán; Thời gian thấm ƣớt.

Study on Preparation of Oral Disintegrating Tablets Containing
Amlodipin 5 mg
Summary
Objectives: Preparation of amlodipine 5 mg tablets fast disintegrating in the mouth was done.
Material and methods: The oral disintegrating tablets containing amlodipin 5 mg were prepared
by direct compression method. The tablet containing amlodipin 5 mg underwent dispersion time,
wetting time test. UV determination procedure of amlodipin besilat in pharmaceutical preparations
was established and validated. Result: The tablets underwent the test of weight variation,
disintegration time, wetting time according to primary standard. The tablet containing amlodipin
5 mg prepared from the optimal formula with a rapid disintegration time (less than 20 seconds) was

successfully prepared at laboratory scale and potentially produced at industrial scale. Conclusion:
This study established the optimum formula and quantitative process of amlodipine 5 mg tablets
rapid disintegration. Tablets formulated with disintegrating time less than 60 seconds.
* Key words: Amlodipin; Oral disintegrating tablets; Dispersion time; Wetting time.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu
dẫn đến tử vong trên toàn cầu. Điều trị
bệnh tăng huyết áp cần lâu dài và liên

tục, thậm chí suốt đời. Việc tuân thủ trị
liệu là vô cùng quan trọng nhằm tránh
các biến chứng nguy hiểm có thể xảy ra [4].

* Trường Đại học Y Dược Cần Thơ
** Học viện Quân y
Người phản hồi (Corresponding): Phạm Thành SuoI ()
Ngày nhận bài: 10/04/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/09/2015
Ngày bài báo được đăng: 23/09/2015

5


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015

Amlodipin là thuốc trị tăng huyết áp nhóm
chẹn kênh canxi phân nhóm dihydropyridin
[2]. Một số bệnh nhân (BN) gặp bất tiện
trong việc dùng dạng viên nén thông thƣờng:
ngƣời lớn tuổi, BN bị tai biến gặp khó

khăn khi nuốt viên, trƣờng hợp thƣờng
xuyên đi công tác, bận rộn, không có điều
kiện hoặc quên mang nƣớc để dùng thuốc.
Điều này dẫn đến BN khó tuân thủ liệu
trình điều trị gây ảnh hƣởng đến quá trình
điều trị. Dạng viên rã nhanh khắc phục
những nhƣợc điểm trên do khả năng rã
nhanh ngay sau khi đặt trong miệng [5].
Với đặc điểm rã nhanh khi đặt trên lƣỡi,
viên nén rã nhanh là sự lựa chọn ƣu
tiên hàng đầu đối với BN tăng huyết áp.
Xuất phát từ ý nghĩa thực tế trên, đề tài
“Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh
trong miệng chứa amlodipin 5 mg” đƣợc
tiến hành với mong muốn đa dạng hóa
chế phẩm trên thị trƣờng và hƣớng đến
nhiều đối tƣợng ngƣời dùng khác nhau.
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Nguyên liệu và thiết bị.
* Nguyên liệu:
- Amlodipin, avicel PH 102, tinh bột
tiền gelatin hóa, sodium starch glycolat,
crospovidon, croscarmellose, methol,
aspartam, aerosil, magnesi stearat đạt
tiêu chuẩn dƣợc dụng.
- Amlodipin besilat chuẩn: do Viện Kiểm
nghiệm Thuốc TW cung cấp.
* Thiết bị:
- Máy quang phổ LABOMEB UV.Vis

speetro UVD 2960 (Mỹ).
- Máy đo độ hoà tan SR8 Plus Handson
Research (Mỹ).
6

- Máy dập viên xoay tròn Rimek Mini
Press -1 (Cộng hoà Liên bang Đức).
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.
* Xây dựng và thẩm định quy trình định
lượng amlodipin besilat trong viên nén:
- Tiến hành bằng phƣơng pháp quang
phổ UV-Vis ở bƣớc sóng 239 nm.
- Pha dung dịch chuẩn: cân chính xác
13,87 mg amlodipin besilat chuẩn (tƣơng
đƣơng 10,00 mg amlodipin) hòa tan với
40 ml methanol. Bổ sung HCl 0,01 N đủ
100 ml. Hút 5 ml, bổ sung HCl 0,01 N vừa
đủ 50 ml trong bình định mức.
- Pha dung dịch mẫu thử: cân chính
xác lƣợng mẫu thử tƣơng đƣơng 6,93 mg
amlodipin besilat, pha trong bình định
mức 50 ml, thêm 20 ml methanol lắc đều,
bổ sung đến vạch bằng dung dịch HCl
0,01 N. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút
chính xác 5 ml dịch lọc cho vào bình định
mức 50 ml, bổ sung đến vạch bằng HCl
0,01 N.
- Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,01 N.
- Mẫu trắng tá dƣợc: hỗn hợp tá dƣợc
với thành phần và khối lƣợng giống nhƣ

trong mẫu thử. Chỉ khác là không có
amlodipin besilat.
- Mẫu trắng dung môi: cách pha nhƣ
dung dịch mẫu đối chiếu nhƣng không có
amlodipin besilat.
Quy trình định lƣợng đƣợc thẩm định
về độ đặc hiệu với tá dƣợc, độ đặc hiệu
với dung môi methanol, tính tuyến tính,
độ chính xác và độ đúng.
* Thăm dò công thức cơ bản:
- Công thức cơ bản: thăm dò công
thức cơ bản cho viên nén rã nhanh trong
miệng chứa amlodipin 5 mg với 2 loại
tá dƣợc độn dập thẳng là tinh bột tiền


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015

gelatin hóa, avicel PH 102 và 3 loại tá
dƣợc siêu rã là sodium croscarmellose,
sodium starch glycolat, crospovidon.
Bảng 1: Công thức cơ bản của viên
nén amlodipin 5 mg.
THÀNH PHẦN

CÔNG THỨC VIÊN (mg)

Amlodipin

6,93

Tá dƣợc độn dập thẳng

-

Tá dƣợc siêu rã

-

Aspartam

5,0

Menthol

1,0

Magnesi stearat

1,5

Aerosil

3,0

Mannitol vừa đủ

150

- Phƣơng pháp bào chế:

Viên nén rã nhanh trong miệng chứa
amlodipin 5 mg đƣợc bào chế bằng
phƣơng pháp dập thẳng. Sử dụng máy
dập viên xoay tròn 10 chày, chày 7 mm.
Viên có khối lƣợng 150 mg, độ cứng trong
khoảng 30 - 40 N.
- Đánh giá các thông số:
+ Độ phân tán khối lƣợng viên:
Chọn 20 viên bất kỳ, thổi sạch bụi, cân
khối lƣợng chính xác của từng viên trên
cân phân tích. Độ phân tán khối lƣợng
nếu đƣợc thể hiện bằng giá trị RSD (%)
đƣợc tính theo công thức sau:
SD
CV% =
X
Trong đó: RSD: Độ lệch chuẩn tƣơng đối.
SD: Độ lệch chuẩn.
X: Giá trị trung bình.

+ Thời gian phân tán: đặt mỗi viên trong
ống nghiệm 10 ml đƣờng kính 1,5 cm có
chứa 2 ml nƣớc cất. Thời gian (giây) để

viên rã thành từng mảnh nhỏ là thời gian
phân tán. Lần lƣợt thực hiện với 6 viên và
tính kết quả trung bình. Thời gian này phải
< 30 giây [1].
+ Thời gian thấm ƣớt: đặt 5 lớp giấy
lọc đƣờng kính 10 cm vào đĩa petri có

đƣờng kính 10 cm. Cho vào đó 10 ml
dung dịch xanh methylen (loại tan đƣợc
trong nƣớc). Đặt viên cẩn thận trên bề
mặt của tờ giấy. Thời gian thấm ƣớt là
thời gian (giây) để dung dịch màu thấm
lên trên toàn bộ bề mặt của viên. Lần lƣợt
thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung
bình. Thời gian này phải < 60 giây [1].
* Thiết ế t i ưu h a công thức viên
nén r nhanh trong miệng chứa amlodipin
5 mg:
Thiết kế tối ƣu hóa bằng thuật toán tối
ƣu hoá đƣợc tiến hành qua 5 bƣớc [3]:
- Đặt kế hoạch thí nghiệm.
- Phƣơng pháp bố trí thí nghiệm kiểu
yếu tố đầy đủ.
- Xác định phƣơng trình hồi quy thực
nghiệm.
- Phƣơng pháp tiến đến vùng gần dừng
Box-Willson.
- Kiểm chứng thực nghiệm, đánh giá kết
quả tối ƣu.
Đánh giá viên: theo các thông số ở
phần 2.
* Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế
phẩm:
Tiến hành phƣơng pháp kiểm nghiệm
viên nén rã nhanh trong miệng amlodipin
dựa theo tiêu chuẩn cơ sở gồm: tính chất
cảm quan, định lƣợng theo phƣơng pháp

đo quang phổ hấp thụ UV-Vis, độ đồng
đều khối lƣợng, thời gian phân tán và độ
hòa tan.
7


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ
BÀN LUẬN
1. Kết quả xây dựng và thẩm định
quy trình định lƣợng amlodipin trong
viên nén.
Quy trình định lƣợng đƣợc thẩm định,
đạt các yêu cầu về độ đặc hiệu (với tá
dƣợc và dung môi), tính tuyến tính (có
sự tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ
và độ hấp thu của amlodipin, biểu diễn
bằng phƣơng trình hồi quy tuyến tính

Từ kết quả thăm dò công thức cơ bản
chúng tôi thấy avicel PH 102 đƣợc chọn
làm tá dƣợc độn và sodium starch glycolat
đƣợc chọn làm tá dƣợc siêu rã cho các
thử nghiệm kế tiếp.
3. Kết quả thiết ế tối ƣu h a công
thức viên n n r nhanh trong miệng chứa
amlodipin 5 mg.
* Đặt ế hoạch thí nghiệm:
- Thông số tối ƣu:

y: thời gian rã (giây).

yˆ  0,0462 x với R = 0,9995), độ chính xác

y’: thời gian thấm ƣớt (giây).

(RSD = 0,07%) và đạt độ đúng với tỷ lệ
phục hồi 99,85%.

- Yếu tố khảo sát:

2

2. Kết quả thăm dò công thức cơ bản.
Bảng 2: Kết quả thăm dò công thức cơ
bản.
THÀNH VIÊN

X1: lƣợng tá dƣợc rã (mg).
X2: lƣợng tá dƣợc độn (mg).
Bảng 3: Thông số các yếu tố khảo sát.
KÝ
HIỆU

X0i

 Xi

XiMax

Ximin

Lƣợng tá dƣợc rã

X1

7,5

2,5

10

5

Lƣợng tá dƣợc độn

X2

90

10

100

80

TÊN
YẾU TỐ

CT 1

CT 2

CT 3

CT 4

6,93

6,93

6,93

6,93

80

-

-

-

Avicel PH 102

-

80

80

80

Sodium
croscarmellose

6

6

-

-

X2  x2  x2M = +1, x2m = -1.

Sodium starch
glycolat

-

-

6

-

* B trí thí nghiệm iểu toàn phần:

Crospovidon

-

-

-

6

Aspartam

5

5

5

5

Mùi bạc hà

1

1

1

1

1,5

1,5

1.5

1,5

3

3

3

3

150

150

150

150

Amlodipin
besilat
Tinh bột tiền
gelatin hãa

Magnesi stearat
Aerosil

Mannitol vừa đủ
Thời gian phân
tán (giây)

232,01

41,66

27,18

46,83

Thời gian thấm
ƣớt (giây)

254,81

44,52

41,21

49,44

8

Mã hóa các biến: X1  x1  x1M = + 1,
x1m = -1.

Bảng 4: Kết quả thực nghiệm theo bố trí
thí nghiệm kiểu toàn phần.

THÍ
NGHIỆM

x0

x1

x2

y

y’

1

+

-

+

23,07

42,99

2

+

+

+

28,26

46,50

3

+

-

+

22,39

36,58

4

+

+

+

23,69

41,87

bi

24,3525 1,6225 24,3525

bi’

41,9850

2,2

41,9850


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015

Tiến hành thí nghiệm tiếp theo với các

- Phƣơng trình hồi quy có dạng:

bƣớc nhảy tỷ lệ hệ số bi của phƣơng trình
hồi quy. Kết quả thực nghiệm xác định

y = 24,3525 + 1,6225x1 - 1,3125x2.
y’ = 41,985 + 2,200x1 - 2,7600x2.
- Xác định công thức tối ƣu bằng phƣơng
pháp Box-Willson.

công thức tối ƣu bằng phƣơng pháp BoxWillson đƣợc trình bày trong bảng 5.

Bảng 5: Kết quả thực nghiệm xác định công thức tối ƣu.
THÍ NGHIỆM

X1

X2

y

y’

5

7,5

90

20,19

37,48

6

7,5 - (0,5) = 7,0

90 + 5 = 95

18,85

32,45

7

6,5

100

18,09

31,74

8

6,0

95

21,77

34,06

Công thức tối ƣu là công thức ở thí nghiệm 7 đƣợc lựa chọn. Từ kết quả trên,
chúng tôi đã xây dựng đƣợc thành phần công thức tối ƣu (bảng 6).
Bảng 6: Thành phần công thức tối ƣu.
THÀNH PHẦN

CÔNG THỨC VIÊN (mg)

Amlodipin besilat

6,93

Avicel PH 102

100

Sodium starch glycolat

6,5

Aspartam

5,0

Menthol

1,0

Magnesi stearat

1,5

Aerosil

3,0
vđ 150

Mannitol

- Kiểm định thực nghiệm:

Công thức tối ƣu đƣợc bào chế thành 2 lô với cùng điều kiện và quy trình. Sản phẩm
đƣợc kiểm tra thời gian phân tán và thời gian thấm ƣớt.
Bảng 7: Kết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán.
GIÁ TRỊ SẢN PHẨM

TÍNH CHẤT SẢN PHẨM

GIÁ TRỊ DỰ ĐOÁN

Lô 1

Lô 2

Trung bình

Thời gian phân tán (giây)

18,54

18,62

18,68

18,09

Thời gian thấm ƣớt (giây)

31,89

32,04

31,97

31,74

Không có sự khác biệt đáng kể giữa chỉ tiêu kiểm định về thời gian phân tán, thời gian
thấm ƣớt của giá trị thực nghiệm với giá trị dự đoán qua quá trình tối ƣu hóa.

9


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015

4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm.
Bảng 8: Tiêu chuẩn cơ sở và kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm.
CHỈ TIÊU

KẾT QUẢ

PHƢƠNG PHÁP

MỨC CHẤT LƢỢNG

Tính chất cảm quan

Quan sát bằng mắt thƣờng

Viên nén tròn, màu trắng, mùi
bạc hà

Đạt

Độ đồng đều khối lƣợng

Thử 20 viên, cân phân tích.

 7,5% so với khối lƣợng
trung bình viên

Đạt

Thời gian phân tán

Cho lần lƣợt 6 viên vào 2 ml
nƣớc cất

Kết quả trung bình < 25 giây

Độ hòa tan

UV-Vis

≥ 75% sau 30 phút

Đạt (98,60%)

Định lƣợng

UV-Vis

90,0 - 110,0% amlodipin

Đạt (99,8%)

KIỂM NGHIỆM

KIỂM NGHIỆM

Đạt (18,56 giây)

KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Từ các kết quả nghiên cứu, chúng tôi
rút ra một số kết luận sau:

1. Bộ Y tế. Dƣợc thƣ Quốc gia Việt Nam.
Nhà xuất bản Y học. Hà Nội. 2009.

- Đã xây dựng và thẩm định đƣợc quy
trình định lƣợng amlodipin trong viên
rã nhanh bằng phƣơng pháp quang phổ
hấp thụ tia tử ngoại tại bƣớc sóng cực đại
239 nm. Có sự tƣơng quan tuyến tính
giữa độ hấp thu và nồng độ dung dịch,
có độ lặp lại cao (phƣơng trình có dạng
y = 0,0462 x, R2 = 0,9995 và RSD = 0,07%).
- Đã xây dựng đƣợc công thức tối ƣu
cho viên rã nhanh amdodipin 5 mg. Thành

phần cho 1 viên gồm amdodipin besilat
(6,93 mg), avicel PH 102 (100 mg), sodium
starch glycolat (6,5 mg), aerosil (3 mg) và
manitol vừa đủ 150 mg.
- Đã đánh giá đúng các chỉ tiêu chất
lƣợng của chế phẩm dựa trên tiêu chuẩn cơ
sở đƣợc xây dựng. Thời gian phân tán, thời
gian thấm ƣớt, độ hòa tan, độ đồng đều
khối lƣợng đều đạt yêu cầu theo quy định.

10

2. Nguy n Thị Chung. Ứng dụng tối ƣu hóa
thống kê trong nghiên cứu phát triển dƣợc
phẩm. Đại học Y Dƣợc TP. Hồ Chí Minh. 2007,
tr.5-12.
3. Abdelbary G, Eouani C, Prinderre P,
Joachim J, Reynier JP, Piccerelle. Determination
of the in vitro disintegration profile of rapidly
disintegrating tablets and correlation with
oral disintegration. International Journal of
Pharmaceutics. 2005, 292, pp.29-41.
4. Bhowmik D, Chiranjib, Jaiswal J, Dubey V,
Chandira M. Fast dissolving tablet: A review
on revolution of novel drug delivery system
and new market opportunities, Der Pharmacia
Lettre. 2008, 1 (2), pp.262-276.
5. Shukla Dali, Chakraborty S, Singh S,
Mishira B. Mouth dissolving tablets II: An
overview of evaluation techniques. Sci Pharm.

2009, 77, pp.327-341.
6. U S. Department of Health and Human
Services. Food and drug administration (FDA).
Guidance for industry orally disintegrating tablet.
Center for Drug Evaluation and Research. 2007.