Nghiên cứu bào chế viên loratadin rã nhanh

BỘ Y TẾ




BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
ĐỀ TÀI CẤP BỘ




Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN LORATADIN RÃ NHANH






Chủ nhiệm đề tài: GS. TS. Lê Quan Nghiệm
Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học y dược Tp. HCM (Khoa dược)







8437

TP. HỒ CHÍ MINH

Tháng 12/ 2009


iv
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

PROFITS Xây dựng công thức thuốc bởi các phần mềm thông minh (Product
Formulation using Intelligent Software)
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid
Chromatography)
AUCs Diện tích dưới đường cong (Area Under Curves)
RDTs Viên nén rã nhanh (Rapidly Disintegrating Tablets)
ODTs Viên nén rã uống (Orally Disintegrating Tablets)
FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm (Hoa Kỳ)
(Food and Drug Administration)
CV Hệ số phân tán (Coefficient of Variation)
USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)
EP Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia)
UV Tử ngoại (Ultraviolet)
DC Dập thẳng (Direct Compression)


v
DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1. Danh sách nguyên liệu và hóa chất 19
Bảng 3.2. Danh sách thiết bị điều chế và kiểm nghiệm 20
Bảng 3.3. Danh sách các phần mềm vi tính 20
Bảng 4.1. Thành phần của 4 công thức trong thăm dò tá dược rã 24
Bảng 4.2. Thời gian rã (giây) của viên trong thăm dò tá dược rã 25

Bảng 4.3. Thời gian làm ướt (giây) của viên trong thăm dò tá dược rã 25
Bảng 4.4. Thành phần của công thức trong thăm dò tá dược dập thẳng 26
Bảng 4.5. Thời gian rã (giây) củ
a viên trong thăm dò tá dược dập thẳng 26
Bảng 4.6. Thời gian làm ướt (giây) trong thăm dò tá dược dập thẳng 26
Bảng 4.7 Dữ liệu thực nghiệm theo mô hình vuông la tinh 28
Bảng 4.8. Mô hình công thức D-Optimal 33
Bảng 4.9. Dữ liệu thực nghiệm của viên loratadin theo thiết kế 34
Bảng 4.10. Ảnh hưởng của thuật toán lan truyền ngược 35
Bảng 4.11. Kết quả kiểm nghiệm viên nén rã nhanh loratadin 10 mg 37
Bảng 4.12. Thành phần công thức của các lô thự
c nghiệm 37
Bảng 4.13. Kết quả độ hòa tan của các chế phẩm khảo sát 43
Bảng 4.14.
Các chỉ tiêu đánh giá trong thử nghiệm độ ổn định 44
Bảng 4.14.
Kết quả thử nghiệm độ ổn định 44



vi
DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của loratadin 8
Hình 4.1. Mô hình vuông la tinh của các công thức thăm dò 28
Hình 4.2. Các mối liên quan định tính đối với công thức viên loratadin 29
Hình 4.3. Ảnh hưởng của tá dược A và B trên thời gian rã của viên 30
Hình 4.4. Ảnh hưởng của tá dược A và E trên thời gian rã của viên 31
Hình 4.5. Ảnh hưởng của tá dược B và E trên thời gian rã của viên 31
Hình 4.6. Ảnh hưởng của tá dược A và B trên thời gian làm ướt của viên 32

Hình 4.7. Ảnh hưởng của tá dược A và E trên thời gian làm ướt củ
a viên 32
Hình 4.8. Ảnh hưởng của tá dược B và E trên thời gian làm ướt của viên 32
Hình 4.9. Độ hòa tan ở các thời điểm của các chế phẩm 43


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 3.1. Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lô labo) 21
Sơ đồ 4.1. Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lô 10.000 viên) 39


iii

MỤC LỤC

Trang
Phần A. Báo cáo tóm tắt
1
Kết quả nổi bật của đề tài 2
Tóm tắt báo cáo 3
Phần B. Báo cáo chi tiết
8
I. Đặt vấn đề 9
1.1. Tóm lược nghiên cứu trong và ngoài nước 9
1.2. Giả thuyết nghiên cứu 10
1.3. Mục tiêu nghiên cứu 10
II. Tổng quan 11
2.1. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 11
2.2. Tư liệu về hoạt chất loratadin và viên nén rã nhanh 12

2.3. Xây dựng và thành lập công thức 20
2.4. Độ ổn định và tuổi thọ 23
2.5. Sinh khả dụng và tương đươ
ng sinh học 24
III. Đối tượng và phương pháp 25
3.1. Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị 25
3.2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế 27
3.3. Xây dựng công thức dưới sự trợ giúp vi tính 29
3.4. Thử nghiệm in vitro 29
3.5. Thử nghiệm in vivo 31
IV. Kết quả nghiên cứu 32
4.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế 32
4.2. Xây dựng và thẩm tra tiêu chuẩn cơ sở 47
4.3. Thử nghiệm in vitro 51
4.4. Theo dõi độ ổn định và ước tính tuổi thọ 52
4.5. Thử nghiệm
in vivo 54
V. Bàn luận 60
Kêt luận và đề nghị 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO 67
PHỤ LỤC
1. Tiêu chuẩn cơ sở viên nén rã nhanh Loratadin 10mg
2. Phiếu kiểm nghiệm 3/9/2008
3. Phiếu kiểm nghiệm 28/4/2009
4. Kết quả đánh gia tương đương sinh học

iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

PROFITS Xây dựng công thức thuốc bởi các phần mềm thông minh (Product
Formulation using Intelligent Software)
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid
Chromatography)
AUCs Diện tích dưới đường cong (Area Under Curves)
RDTs Viên nén rã nhanh (Rapidly Disintegrating Tablets)
ODTs Viên nén rã uống (Orally Disintegrating Tablets)
FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm (Hoa Kỳ)
(Food and Drug Administration)
CV Hệ số phân tán (Coefficient of Variation)
USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)
EP Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia)
UV Tử ngoại (Ultraviolet)
DC Dập thẳng (Direct Compression)
v

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Danh sách nguyên liệu và hóa chất 25
Bảng 3.2. Danh sách thiết bị điều chế và kiểm nghiệm 26
Bảng 3.3. Danh sách các phần mềm vi tính 26
Bảng 4.1. Thành phần của 4 công thức trong thăm dò tá dược rã 32
Bảng 4.2. Thời gian rã (giây) của viên trong thăm dò tá dược rã 33
Bảng 4.3. Thời gian làm ướt (giây) của viên trong thăm dò tá dược rã 33
Bảng 4.4. Thành phần của công thức trong thăm dò tá dược dập thẳng 34
Bảng 4.5. Thời gian rã (giây) củ

a viên trong thăm dò tá dược dập thẳng 34
Bảng 4.6. Thời gian làm ướt (giây) trong thăm dò tá dược dập thẳng 34
Bảng 4.7 Dữ liệu thực nghiệm theo mô hình vuông la tinh 36
Bảng 4.8. Mô hình công thức D-Optimal 41
Bảng 4.9. Dữ liệu thực nghiệm của viên loratadin theo thiết kế 42
Bảng 4.10. Ảnh hưởng của thuật toán lan truyền ngược 43
Bảng 4.11. Kết quả kiểm nghiệm viên nén rã nhanh loratadin 10 mg 45
Bảng 4.12. Thành phần công thức của các lô thự
c nghiệm 45
Bảng 4.13. Kết quả độ hòa tan của các chế phẩm khảo sát 51
Bảng 4.14.
Các chỉ tiêu đánh giá trong thử nghiệm độ ổn định 52
Bảng 4.15
Sự thay đổi về hình thức cảm quan của các viên loratadin 10 mg
53
Bảng 4.16. Sự thay đổi về độ hòa tan của các viên loratadin 10 mg
53
Bảng 4.17. Sự thay đổi về hàm lượng hoạt chất của các viên loratadin 10 mg
53
Bảng 4.18. Kết quả thẩm định phương pháp phân tích
54
Bảng 4.19. Nồng độ Loratadin trong huyết tương (ng/ mL) của từng cá thể sau khi
uống thuốc thử Loratadin 10 mg
55
Bảng 4.20. Nồng độ Loratadin trong huyết tương (ng/ mL) của từng cá thể sau khi
uống thuốc đối chứng CLARITIN
56
Bảng 4.21. Các thông số dược động học của từng cá thể
56
Bảng 4.22. Thông số dược động học Cmax, AUC chuyển sang dạng ln của từng cá

thể
57
Bảng 4.23. Các thông số dược động học trung bình của thuốc thử và thuốc đối
chứng
58
Bảng 4.24. Phân tích phương sai các thông số AUC 0-t, AUC 0-, Cmax (chuyển ln)
58
vi

Bảng 4.25. Kết quả xác định khoảng tin cậy 90%
59
Bảng 4.26. So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số
59

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của loratadin 12
Hình 4.1. Mô hình vuông la tinh của các công thức thăm dò 36
Hình 4.2. Các mối liên quan định tính đối với công thức viên loratadin 37
Hình 4.3. Ảnh hưởng của tá dược A và B trên thời gian rã của viên 38
Hình 4.4. Ảnh hưởng của tá dược A và E trên thời gian rã của viên 39
Hình 4.5. Ảnh hưởng của tá dược B và E trên thời gian rã của viên 39
Hình 4.6. Ảnh hưởng của tá dược A và B trên thời gian làm ướt của viên 40
Hình 4.7. Ảnh hưởng của tá dược A và E trên thời gian làm ướt củ
a viên 40
Hình 4.8. Ảnh hưởng của tá dược B và E trên thời gian làm ướt của viên 40
Hình 4.9. Độ hòa tan ở các thời điểm của các chế phẩm

Hình. 4.10. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trung bình theo thời gian của thuốc thử
và thuốc đối chứng

51

57

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 3.1. Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lô labo) 27
Sơ đồ 4.1. Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lô 9000 viên) 47










PHẦN A.

BÁO CÁO TÓM TẮT

2
I. KẾT QUẢ NỔI BẬT CỦA ĐỀ TÀI
- Đã xây dựng công thức bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg áp dụng các
phần mềm vi tính qua các giai đoạn: nghiên cứu thăm dò, khảo sát mối liên
quan nhân quả, thiết kế và tối ưu hóa công thức.
- Xác định quy trình bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg bằng phương
pháp dập thẳng qua quá trình nghiên cứu ở quy mô thí nghiệm và nâng cấp cỡ

lô bán pilot, thông số quy trình ổn định cho sản phẩm ổn định.
- Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và phương pháp kiểm định cho viên nén rã
nhanh loratadin 10 mg. Tiêu chuẩn cơ sở đạt yêu cầu quy định cho viên rã
nhanh và được Viện Kiểm nghiệm Dược phẩm Tp.Hồ Chí Minh thẩm tra. Sản
phẩm điều chế được kiểm nghiệm đạt yêu cầu của tiêu chuẩn cơ sở đề ra.
- Đã khảo sát độ ổn định của chế phẩm trong điều kiện bảo quản bình thường
trong 24 tháng. Viên ổn định, hạn dùng đạt 24 tháng.

- Khảo sát sự phóng thích hoạt chất in vitro bằng thử nghiệm độ hòa tan, so sánh
với viên bình thường và viên rã nhanh trên thị trường. Viên bào chế tương
đương in vitro với thuốc đối chiếu là viên rã nhanh Claritin Reditabs 10mg.

- Đã xác định tương đương sinh học của chế phẩm so với viên đối chiếu là
Claritin Reditabs 10mg. Kết quả: tương đương sinh học


3
II. TÓM TẮT BÁO CÁO
Loratadin, hoạt chất dùng rộng rãi trong điều trị viêm mũi dị ứng, ngứa, mày
đay,…Theo tài liệu, sinh khả dụng đường uống của loratadin tăng khi sử dụng
dạng viên nén rã nhanh. Hiện nay, trên thị trường trong và ngoài nước, các chế
phẩm dạng viên này rất ít và giá đắt hơn so với các dạng khác. Ở Việt Nam chưa
có nơi nào nghiên cứu và sản xuất dạng viên nén rã nhanh có loratadin. Nhằm mục
đích nghiên cứu và bào chế dạng thuốc mớ
i đạt yêu cầu, phục vụ cho phát triển
sản xuất thuốc trong nước và nâng cao tính học thuật cho nghiên cứu dạng viên rã
nhanh là loại chế phẩm mới, mục tiêu của đề tài là: Xây dựng công thức và quy
trình bào chế viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg. Các nội dung nghiên cứu
gồm:
- xây dựng công thức và quy trình bào chế với sự áp dụng các phần mềm vi tính

gồm: nghiên cứu thăm dò, khảo sát liên quan nhân quả, thiết kế và tối ưu hóa công
thức.
- xây dựng tiêu chu
ẩn cơ sở, kiểm nghiệm sản phẩm theo tiêu chuẩn được xây
dựng
- Xác định độ ổn định và tuổi thọ của viên
- Khảo sát độ hòa tan so sánh với chế phẩm thông thường và chế phẩm rã nhanh
đối chiếu Claritin Reditabs.
- Xác định tương đương sinh học so với viên đối chiếu Claritin Reditabs
Kết quả:
1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế
Thành phần công thức tối ưu của viên rã nhanh loratadin được xác định là:
Loratadin 10 mg
Tá dược siêu rã B 6,5 mg
Tá dược dập thẳng E 170 mg
Aerosil và Magnesi stearat 2 mg
Lactose DC vừa đủ 200 mg

4
Viên nén rã nhanh loratadin 10 mg được điều chế theo phương pháp dập thẳng với
quy trình điều chế ở quy mô 10.000 viên như sau:
- Cân các nguyên liệu trong công thức và rây qua cỡ rây 0,5 mm.
- Trộn các nguyên liệu: loratadin, lactose DC và tá dược siêu rã trong máy trộn
lập phương trong 5 phút (hỗn hợp 1).
- Thêm tá dược dập thẳng vào hỗn hợp 1, trộn tiếp trong t phút (hỗn hợp 2).
- Trộn sau cùng hỗn hợp 2 với aerosil, magnesi stearat trong thời gian 5 phút.
- Kiểm tra bán thành phẩm về
độ ẩm, độ chảy và tỷ số nén của hạt.
- Dập viên: máy dập viên quay tròn (chày 9), khối lượng viên 200 mg, với độ
cứng khoảng 40-60 N.

2. XÂY DỰNG VÀ THẨM TRA TIÊU CHUẨN CƠ SỞ
Tiêu chuẩn cơ sở được xây dựng và được viện kiểm nghiệm thuốc TPHCM thẩm
tra. Bảng chỉ tiêu và kết quả kiểm nghiệm viên nén rã nhanh loratadin 10 mg như
sau:
Chỉ tiêu Phương pháp Mức chất lượng
Kết quả
kiểm nghiệm
Tính chất cảm quan
Quan sát bằng
mắt
Viên nén tròn, màu
trắng, không mùi
Viên nén tròn, màu
trắng, không mùi
Định tính
HPLC Loratadin Đúng
Độ đồng đều khối
lượng
Dược điển VN
III
± 7,5% khối lượng trung
bình viên
Đạt
Độ rã
Dược điển VN
III
Không quá 10 giây Đạt (2 giây)
Độ hòa tan
UV
Không ít hơn 80 % sau

5 phút
Đạt
Định lượng loratadin
HPLC 90,0 - 120,0% Đạt (95,9%)

3. THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN IN VITRO
Tiến hành khảo sát độ hòa tan của các chế phẩm sau trong môi trường pH 1,2 ở
các thời điểm 5 phút, 10 phút, 15 phút và 20 phút:
- Viên nén rã nhanh loratadin 10 mg bào chế

5
- Viên nén thường Claritin (chứa loratadin 10 mg) của hãng Schering Plough.
- Viên nén rã nhanh Claritin Reditabs (chứa loratadin 10 mg) của hãng Schering
Plough.
- Độ hòa tan của chế phẩm bào chế và viên nén thường Claritin khác nhau có ý
nghĩa (p = 0,02) và hệ số f
2
= 33,78 < 50 do đó: hai chế phẩm viên nén thường
Claritin và viên rã nhanh loratadin bào chế có độ hòa tan khác nhau.
- Độ hòa tan của chế phẩm bào chế và viên nén rã nhanh Claritin Reditabs
không khác nhau có ý nghĩa (p = 0,14) và hệ số f
2
= 95,17 > 50. Suy ra, hai chế
phẩm viên nén rã nhanh loratadin bào chế và viên nén rã nhanh Claritin
Reditabs có độ hòa tan tương tự nhau hay tương đương in vitro.
4. Độ ổn định
Sau 24 tháng bảo quản dưới điều kiện dài hạn, các chỉ tiêu như cảm quan, định
tính, độ hòa tan và định lượng hàm lượng hoạt chất vẫn đạt giới hạn quy định.
Dạng viên nén rã nhanh là dạng bào chế chịu ảnh hưởng rất lớn của điều kiện độ
ẩm và nhiệt độ môi trường, giống như dạng viên sủi bọt, chính vì vậy không thể

tiến hành phương pháp lão hóa cấp tốc đối với dạng viên này mà chỉ có thể áp
dụng phương pháp theo dõi thực tế, xác định tuổi thọ thực của thuốc. Qua kết quả
thực nghiệm trên, có thể xác định tuổi thọ của dạng chế phẩm bào chế là 24 tháng
tính từ ngày sản xuất.


5. THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG IN VIVO
Tiến hành đánh giá tương đương sinh học của mẫu thử là viên nén rã nhanh
Loratadin 10 mg do Khoa Dược - ĐHYD TP.HCM sản xuất so với viên nén
Claritin Reditabs 10mg của công ty Schering Plough Healthcare Products Inc.
Nơi thực hiện nghiên cứu: Trung tâm đánh giá tương đương sinh học, Viện Kiểm
nghiệm thuốc TP.HCM.
Phương pháp phân tích được thẩm định về : Tính thích hợp hệ thống, khoảng tuyến tính,
giới hạn định lượng, độ đúng và độ chính xác trong ngày, độ đúng và độ chính xác liên
ngày: quy trình phân tích trong dịch sinh học đạt yều cầu.

6
Kết quả đánh giá tương đương sinh học:
-Xác định khoảng tin cậy 90% của AUC và
Cmax
Thông số Tỷ số % (Thử/ Chứng) Khoảng tin cậy 90%
AUC 0-t 92,33 83,33 – 102,29
AUC 0-∞ 92,63 83,21 – 103,12
Cmax 98,77 81,11 – 120,28

KẾT LUẬN: Các thông số sinh khả dụng
AUC 0-∞, Cmax, T
max
của hai thuốc
thử và chứng khác nhau không có ý nghĩa thống kê. Do đó, hai thuốc tương đương

sinh học.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
Xây dựng công thức và quy trình bào chế
Đã xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg
bằng phương pháp dập thẳng qua các giai đoạn: Nghiên cứu thăm dò, Khảo sát
mối liên quan nhân quả, Thiết kế và tối ưu hóa công thức, Nâng cấp cỡ lô
Xây dựng và thẩm tra tiêu chuẩn cơ sở
Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm viên nén rã nhanh loratadin 10 mg.
Tiêu chuẩn cơ sở của chế phẩm được Viện Kiểm nghiệm Dược phẩm Tp. Hồ Chí
Minh thẩm tra. Kết quả: sản phẩm điều chế đạt yêu cầu của tiêu chuẩn cơ sở đề ra.
Thử nghiệm đô hòa tan in vitro
Đã khảo sát độ hòa tan của 3 chế phẩm là viên nén loratadin bào chế, viên nén
thường Claritin và viên nén rã nhanh Claritin Reditabs trên thị trường trong môi
trường acid hydroclorid (pH 1,2) ở các thời điểm 5, 10, 15 và 20 phút. Kết quả cho
thấy viên nén loratadin điều chế rã và hòa tan nhanh hơn so với viên nén thường
Claritin trên thị trường. So với viên nén rã nhanh Claritin Reditabs, hai chế phẩm
có độ hòa tan tương đương nhau.
Theo dõi độ ổn định

7
Sản phẩm được theo dõi độ ổn định và sau 24 tháng trong điều kiện bảo quản bình
thường với các chỉ tiêu đánh giá là: cảm quan, hàm lượng và độ hòa tan, sản phẩm
vẫn đạt các chỉ tiêu đề ra. Hạn dùng của thuốc là 24 tháng.
Xác định tương đương sinh học in vivo
Sản phẩm nghiên cứu được xác định là tương đương sinh học in vivo với thuốc đối
chiếu là Claritin Reditab.
ĐỀ NGHỊ
-
Nghiên cứu ảnh hưởng của bao bì lên độ ổn định của sản phẩm.
- Tiếp tục theo dõi độ ổn định của chế phẩm trong điều kiện bảo quản bình thường.

6. Các kết quả khác
6. 1. Trong khuôn khổ của đề tài đã đào tạo 01 thác sĩ chuyên ngành bào chế công
nghiệp dược. Tên luận văn tốt nghiệp: Xây dựng công thức và quy trình bào chế
viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg
.
6. 2. Kết quả của đề tài đã được công bố trong 02 bài báo trên tạp chí chuyên
ngành là báo dược học và Y học thành phồ Hồ chí Minh. Tên các bài báo:
-Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009): Khảo
sát mối liên quan nhân quả trong công thức viên nén rã nhanh chứa loratadin
10 mg. Tạp chí dược học 395, tr.2-4.
-Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009).
Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg.
Y học thành phố Hồ Chí Minh
1 (13), tr.289-293
7. Tự nhận xét:
- Đề tài đã thực hiện đầy đủ các nội dung và mục tiêu theo đề cương được duyệt
- Kinh phí của đề tài được cấp đầy đủ theo phê duyệt, tuy nhiên không đáp ứng nhu cầu
chi tiêu thực tế do kinh phí phát sinh từ thử nghiệm tương đương sinh học.
- Thời gian thực hiện chậm so với đề cương do những khó khăn trong quá trình thực hiện
thử nghiệm tương đương invivo







PHẦN B.

BÁO CÁO CHI TIẾT

9
I. ĐẶT VẤN ĐỀ

1.1. Tóm lược những nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài.
Tính cấp thiết cần nghiên cứu của đề tài

Viên nén rã nhanh, một dạng thuốc rắn phân liều, có thể rã nhanh trong miệng (thường
trong vòng vài giây) mà không cần uống nước, với các ưu điểm như tăng sinh khả dụng
của thuốc đồng thời gia tăng sự tuân thủ của bệnh nhân, đặc biệt cải thiện chứng nuốt
khó đối với người già, trẻ em, bệnh nhân bị ói dai dẳng, thích hợp với khách du lịch và
những người bận rộ
n khi thiếu hay quên đem nước,…Hiện nay, dạng viên này khá mới
mẻ ở nước ta, thu hút sự quan tâm của các nhà bào chế. Trên thị trường trong và ngoài
nước, các chế phẩm dạng viên rã nhanh vẫn còn rất ít và có giá đắt hơn so với các dạng
viên nén thông thường.

Việt Nam là một nước nhiệt đới, các bệnh như viêm mũi dị ứng, ngứa, mày đay liên
quan đến dị ứng với thời tiết, thức ăn…là khá phổ biến. Loratadin, m
ột thuốc thuộc
nhóm kháng histamin thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài (hơn 24 giờ), không gây buồn
ngủ và có tác dụng phụ thấp trên thần kinh trung ương đã được sử dụng rộng rãi trong
điều trị các bệnh dị ứng trên. Theo tài liệu, sinh khả dụng đường uống của loratadin
tăng khi sử dụng dạng viên nén rã nhanh. Ở nước ngoài, đã sản xuất và lưu hành một
số loại viên rã nhanh, trong đó có viên rã nhanh Claritin RediTabs (loratadin 10 mg).
Hiện t
ại ở Việt Nam vẫn chưa có nơi nào nghiên cứu và sản xuất dạng viên nén rã
nhanh có chứa loratadin.

Ngày nay, việc áp dụng các phần mềm vi tính trong nghiên cứu và phát triển đã giúp

rất nhiều cho các nhà bào chế, không những tiết kiệm được thời gian và công sức mà
còn góp phần nâng cao chất lượng của sản phẩm. Ở Việt Nam, trong những năm gần
đây, đã có nhiều đề tài khoa học và công trình liên quan đến việc ứng dụng các phần

10
mềm vi tính trong nghiên cứu và phát triển thuốc, đặc biệt là các phần mềm thông
minh như phần mềm Design-Expert trong thiết kế mô hình thực nghiệm, phần mềm
FormRules khảo sát liên quan nhân quả, phần mềm INForm tối ưu hóa công
thức,…Tuy nhiên tại các xí nghiệp, phương pháp này chưa được ứng dụng thường quy
trong các bộ phận nghiên cứu.

1.2. Giả thiết nghiên cứu của đề tài
Đề tài này đã được thực hiện nhằm mục đích nghiên cứu và bào chế dạng thuốc mới,
một dạng viên kỹ thuật cao, dạng viên nén rã nhanh đạt yêu cầu, phục vụ cho việc sản
xuất thuốc trong nước, thay thế thuốc ngoại nhập theo phương pháp truyền thống kết
hợp với sự trợ giúp vi tính để giảm giá thành và đồng thời nâng cao tính học thuật cho
việc nghiên cứu dạng viên mới này.

1.3. Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu tổng quát
Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh chứa hoạt chất loratadin
10 mg.
Mục tiêu cụ thể
- Áp dụng các phần mềm vi tính trong nghiên cứu kỹ thuật bào chế như khảo sát mối
liên quan nhân quả, thiết kế mô hình thực nghiệm và tối ưu hóa công thức.
- Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và phương pháp kiểm nghiệm cho viên nén rã nhanh
loratadin 10 mg.
- Khảo sát độ ổn định của chế phẩm trong điều kiện bảo quản bình thường và khảo
sát sự phóng thích hoạt chất in vitro, từ đó thiết lập tương đương in vitro.

-
Đánh giá tương đương sinh học in vivo của chế phẩm.




11
II. TỔNG QUAN

2.1. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước
- Trên thị trường, dạng viên rã nhanh có rất nhiều tên gọi như viên hòa tan nhanh,
viên phân tán nhanh, viên rã nhanh, viên tan nhanh, đang thu hút sự quan tâm của
các nhà bào chế. Trong đó, có dạng viên nén rã nhanh, một dạng viên mới, với
nhiều ưu điểm như có thể tan hay rã nhanh trong miệng thường trong vòng 10-60
giây mà không cần uống nước, làm tăng sinh khả dụng nhờ hấp thu nhanh ở miệng,
tránh được cơ chế qua gan lần đầu; thích hợp cho bệnh nhân khó nuốt và khách du
lịch khi thiếu hay quên
đem nước,

- Ở Việt Nam, các đề tài nghiên cứu về dạng viên phân tán nhanh, hòa tan nhanh,
viên rã nhanh còn rất ít. Các chế phẩm với dạng bào chế này hầu như rất ít trên thị
trường, nếu có thường là những sản phẩm ngoại nhập và có giá đắt hơn nhiều so với
dạng viên nén thông thường. Với hoạt chất loratadin được sử dụng trong điều trị
các bệnh dị ứng liên quan đến thời tiết, thứ
c ăn,…chỉ có các chế phẩm nước ngoài
như Claritin Reditabs (Rapidly disintegrating tablet, viên nén rã nhanh chứa
loratadin 10 mg) - Schering Plough, loratadin Rapitabs (Orally dispersible tablet,
viên nén phân tán nhanh chứa loratadin 10 mg) – Ampharco, Bivaltax (viên nén
ngậm) - BV Pharma. Chưa có nơi nào trong nước nghiên cứu và sản xuất dạng viên
nén rã nhanh có chứa hoạt chất loratadin.

- Ngày nay, xu hướng nghiên cứu và phát triển thuốc được thực hiện với sự trợ giúp
của các phần mềm vi tính, đặc biệt kết hợp bộ ba: phần mềm Design-Expert trong
thiết kế nhanh các mô hình thực nghiệm để khảo sát các yế
u tố ảnh hưởng một cách
khoa học và hệ thống, phần mềm FormRules giúp khảo sát mối liên quan nhân quả
giữa các yếu tố ảnh hưởng (thành phần công thức hay điều kiện sản xuất lên tính
chất sản phẩm) và phần mềm INForm trong tối ưu hóa công thức và quy trình,…đã

12
giúp các nhà bào chế tiết kiệm được chi phí, thời gian và công sức. Ở Việt Nam,
việc ứng dụng này đã cho thấy tính hiệu quả và khoa học trong thực tiễn. Đã có
nhiều đề tài khoa học và công trình liên quan đến ứng dụng này được công bố và
nghiệm thu

2.2. Tư liệu về hoạt chất loratadin và viên nén rã nhanh

2.2.1. Hoạt chất loratadin
Đặc điểm hóa học
Công thức phân tử: C
22
H
23
ClN
2
O
2
[15].
Khối lượng phân tử: 382,88 [15].
Tên khoa học: Ethyl 4-(8-cloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-

11-yliden)-1-piperidincarboxylat [15].

N
Cl
N
O CH
3
O

Hình 2.1. Cấu trúc phân tử của loratadin
Tính chất lý hóa
- Loratadin ở dạng bột màu trắng đến trắng ngà, kết tinh từ acetonitril và có điểm
chảy từ 134-136
o
C [22].
- Loratadin không tan trong nước [9], [22], tan trong alcol (1:10) [22], rất tan trong
aceton và cloroform [9].
- Hằng số pK
a
là 5,0 [22].
- Hệ số phân bố log P (octanol, nước) là 5,20 [22].

13
Phương pháp kiểm nghiệm
- Định tính: phương pháp quang phổ hồng ngoại [15], [22], sắc ký lớp mỏng [22],
quang phổ tử ngoại [22], sắc ký lỏng hiệu năng cao [15],…
- Định lượng: phương pháp như sắc ký khí [22], sắc ký khí - khối phổ [22], sắc ký
lỏng hiệu năng cao với phát hiện khối phổ [26], sắc ký lỏng hiệu năng cao với phát
hiện UV [15], [21], [22], [26],…
Tác dụng dược lý

Loratadin là thuốc kháng histamin tác động dài,
đối kháng chọn lọc trên thụ thể H
1

ngoại biên. Loratadin không qua hàng rào máu não nên không tác động lên thụ thể H
1

của thần kinh trung ương, do đó không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên thần
kinh trung ương. Loratadin có tác dụng tốt hơn terfenadin và astemizol trong điều trị
viêm mũi dị ứng, ngứa, nổi mày đay,… [9].
Đặc điểm dược động học
- Loratadin được hấp thu nhanh từ ống tiêu hóa sau khi uống, tác dụng kháng
histamin của thuốc xuất hiện trong vòng 1-4 giờ, đạt tối đa sau 8-12 giờ và kéo dài
hơn 24 giờ [9]. Loratadin b
ị chuyển hóa qua gan lần đầu, hình thành chất chuyển
hóa có hoạt tính là descarboethoxyloratadin (desloratadin).
- Thức ăn làm gia tăng mức độ hấp thu của loratadin, tăng diện tích dưới đường cong
(AUCs) của loratadin và desloratadin lần lượt khoảng 40% và 15%. Giống như thức
ăn, dạng viên nén rã nhanh làm gia tăng AUCs của thuốc lên đến 26% [9].
- Tỉ lệ gắn kết với protein huyết tương của loratadin là 97-99% và của desloratadin là
73-77% [9]. Thời gian bán thải của loratadin là 8-15 giờ và của desloratadin là 17-
28 giờ
. Thuốc được bài tiết qua phân và nước tiểu [9].
Một số dạng bào chế
- Viên nén loratadin 10 mg.
- Viên nén rã nhanh loratadin 10 mg.
- Viên ngậm loratadin 10 mg.

14
- Siro loratadin 1mg/ ml.

- Chế phẩm kết hợp với pseudoephedrin sulfat dạng viên có tác dụng kéo dài: 5 mg
loratadin với 120 mg pseudoephedrin sulfat và 10 mg loratadin với 240 mg
pseudoephedrin sulfat.
Một số biệt dược trên thị trường
- Loratadin (viên nén uống) - Domesco.
- Loradin 10 (viên nén uống) - OPV.
- Claritin (viên nén uống) - Schering Plough.
- Claritin Syrup (siro uống) - Schering Plough.
- Claritin Reditabs (Rapidly disintegrating tablet, viên nén rã nhanh chứa loratadin 10
mg) - Schering Plough.
- Loratadin Rapitabs (Orally dispersible tablet, viên nén phân tán nhanh chứa
loratadin 10 mg) - Ampharco.
- Bivaltax (viên nén ngậm) - BV Pharma.

Dạng viên nén rã nhanh
- Biệt dược: Claritin Reditabs (hãng Schering Plough).
- Dạng viên nén rã nhanh loratadin chứa 10 mg loratadin như viên nén thường nhưng
đượ
c điều vị và rã trong vài giây sau khi đặt trên lưỡi, có thể sử dụng có hoặc
không có nước [9].
- Viên Claritin Reditabs được làm bằng kỹ thuật đông khô (kỹ thuật Zydis), có cấu
trúc gồm nhiều lỗ xốp kích thước lớn hơn 10 mm. Nước bọt có thể dễ dàng thấm
vào viên làm viên rã nhanh [12], [34].
- Viên nén rã nhanh loratadin làm gia tăng sinh khả dụng của thuốc so với viên nén
thường [9].

15
- Viên nén rã nhanh Claritin Reditabs bảo quản ở 2-25
0
C, sử dụng thuốc trong vòng 6

tháng sau khi mở túi nhôm đựng vĩ thuốc và sử dụng ngay sau khi bóc viên nén ra
khỏi vĩ [9].
2.2.2. Viên nén rã nhanh
Các khái niệm và tên gọi
Dạng viên rã nhanh xuất hiện trên thị trường với nhiều tên gọi như: viên nén rã nhanh
(rapidly disintegrating tablets, RDTs), viên nén rã uống (orally disintegrating tablets,
ODTs), viên phân tán nhanh (fast dispersible tablets, FDTs), viên hòa tan nhanh (rapid
dissolve, fast dissolving tablets, FDTs), viên tan chảy nhanh (rapid melt, repimelt, fast-
melting tablets, FMTs), viên hòa tan trong miệng (mouth dissolving tablets, MDTs),
viên tan chảy trong miệng (melt-in-mouth tablets), viên nén trần tan nhanh trong miệng
(fast orodispersible tablets),…Có một số khái niệm như sau:
- Theo Dược điển Châu Âu (EP 4.1, năm 2002), viên nén rã (Orally disintegrating
tablets) là dạng bào chế rắn phân liều, có thể tan hay rã nhanh chóng trong miệng
mà không cần uống nước [13].
- Theo quyển Modern Pharmaceutics (2002), khái niệm viên nén rã nhanh (Rapidly
disintegrating tablets) là viên nén hoặc hòa tan nhanh khi đặt vào miệng hoặc cho
vao ly nước tr
ước khi sử dụng, cung cấp cho người dùng một dạng bào chế dễ nuốt
và dễ vận chuyển.
- Theo tài liệu Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets của FDA (Food
and Drug Administration), khái niệm về dạng viên nén rã uống (Orally
disintegrating tablets) là dạng bào chế rắn có chứa hoạt chất rã nhanh trong miệng,
thường trong vòng vài giây khi đặt lên lưỡi. Thời gian rã in vitro ≤ 30 giây khi thử
bằng phương pháp thử độ rã quy định trong Dược điển Mỹ.
Ưu điểm của dạ
ng thuốc
Thích hợp cho bệnh nhân khó nuốt, đặc biệt có ích với người già hay trẻ em, bệnh nhân
tâm thần, bệnh nhân bị ói dai dẳng…[12], [17], [24], [30], [31].Tăng sinh khả dụng
nhờ hấp thu nhanh thông qua việc hấp thu ngay ở miệng, hầu, thực quản [17], [30].

16
Thuận tiện và gia tăng sự tuân thủ của bệnh nhân [12], [17], [30]. Cho phép can thiệp
trị liệu thuốc nhanh, tránh được cơ chế qua gan lần đầu [24], [30]. Thích hợp với khách
du lịch và những người bận rộn khi thiếu hay quên đem nước [17], [30], [31],…
Kỹ thuật bào chế
Các kỹ thuật như đông khô (freeze-drying, lyophilization), phun sương (spray drying),
đổ khuôn (molding, moulding), dập thẳng (direct compression), xát hạt ướt (wet
granulation), thăng hoa (sublimation), vacuum drying (chân không) [10], [24], [31].
Ngoài ra, còn có một số kỹ thuật điều chế khác như: dập viên cải tiến (conventional
tablet processes with modifications), tạo công thức như tơ (floss formation) [5],
[30],…Trong đó 3 kỹ thuật được sử dụng nhiều nhất là dập viên, đổ khuôn và đông khô
với phương pháp dập viên được ưa chuộng nhiều hơn [33].
- Phương pháp dập viên: Phương pháp này cho viên đạt độ cứng, không bị vỡ vụn
[33], dễ cầm tay nhưng lại thiếu tính chất rã nhanh trong khoang miệng [30], do đó
thời gian rã c
ủa viên thường cao hơn so với các phương pháp khác. Trong các
phương pháp dập viên, phương pháp dập thẳng thuận tiện và tiết kiệm chi phí nhất,
sử dụng trang thiết bị thông thường, các tá dược thông thường [24], [33] và quy
trình điều chế đơn giản [33],…
- Phương pháp đông khô: Phương pháp đông khô là quá trình nước bị loại ra khỏi
sản phẩm bằng cách thăng hoa trong quá trình đông khô [10], [12], [24], [30]. Tuy
nhiên, phương pháp này tốn kém, đòi hỏi trang thiết b
ị về điều chế, đóng gói và
thời gian tiến hành thường dài hơn các kỹ thuật khác [12].
- Phương pháp đổ khuôn: Phương pháp đổ khuôn sử dụng các tá dược tan trong nước
để viên rã và hòa tan nhanh, hoàn toàn. Trong phương pháp này, hỗn hợp bột sau
khi được làm ẩm bằng dung môi thân nước được đổ vào khuôn để tạo viên dưới áp
lực nén thấp hơn so với phương pháp dập viên. Sau đó, loại bỏ dung môi bằng áp
suất chân không [12], [24]. Các viên làm bằ
ng phương pháp đổ khuôn thường mềm,

có cấu trúc xốp, giúp viên hòa tan dễ dàng nhưng rất dễ bị vỡ trong quá trình vận
chuyển và khi mở vĩ ra sử dụng [24].

17
Tá dược trong viên nén rã nhanh
Tá dược siêu rã: Các nhóm tá dược siêu rã thường được sử dụng như: nhóm tinh bột
biến tính (modified starch), nhóm polyvinylpyrrolidon liên kết chéo (cross-linked
polyvinylpyrrolidon), nhóm cellulose biến tính (modified cellulose) hay cellulose liên
kết chéo (cross-linked cellulose). Một số tá dược siêu rã phổ biến như:
- Natri starch glycolat (Explotab, Glycoys, Primojel, Tablo, Vivasta P,…): có dạng
bột màu trắng, không màu, không mùi, với 100% các hạt có kích thước < 106 mm
với kích thước hạt trung bình từ 35-55 mm (Explotab).
- Natri croscarmellose (Ac-Di-Sol, Explocel, Solutab, Vivasol, Pharmacel XL,…): có
dạng bột màu trắng, không mùi. Cỡ hạt thay đổi như với Ac-Di-Sol không có nhiều
hơn 2% các hạt có kích thước 73,7 mm và các hạ
t 44,5 mm không được nhiều hơn
10%, với Pharmacel có hơn 90% các hạt phải có kích thước nhỏ hơn 45 mm và các
hạt nhỏ hơn 100 mm phải nhiều hơn 98%
- Crospovidon (Kollidon CL, Polyplasdon XL, PVPP,…): có dạng bột màu trắng,
không màu, không mùi và hút ẩm. Kích thước hạt nhỏ hơn 400 mm (đối với
Polyplasdon XL), khoảng 50% các hạt có kích cỡ lớn hơn 50 mm và tối đa khoảng
3% các hạt lớn hơn 250 mm (đối với Kollidon CL)…
Tá dược độn dập thẳng: Trong thực tế
, hay sử dụng tá dược kết hợp với các chế phẩm
trên thị trường như: Cellactose (Meggle): 75% lactose monohydrat, 25% cellulose dạng
bột; Microcellac (Meggle): 75% lactose monohydrat, 25% cellulose vi tinh thể; Starlac
(Meggle): 85% lactose monohydrat và 15% tinh bột bắp; Ludipress: 93,4% lactose
monohydrat, 3,2% polyvinylpyrrolidon (Kollidon 30) và 3,4% crospovidon (Kollidon
CL); Pharmatose DCL 40: 95% b-lactose, 5% lactilol khan,…Ngoài ra, các tá dược sau
cũng được sử dụng như : dicalciphosphat, tricalciphosphat, lactose DC (Pharmatose

DCL 14, 21), cellulose vi tinh thể (Microcrystallin cellulose, Avicel pH), hydroxy
propyl cellulose (HPC),…