nghiên cứu bào chế viên nén phân tán trong nước acyclovir 200mg

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, cùng với sự tiến bộ của ngành Dược thế
giới và nước ta, thị trường Dược phẩm trong nước xuất hiện nhiều dạng
bào chế mới. Dạng thuốc rắn là dạng thuốc được sử dụng nhiều nhất đặc
biệt là thuốc viên, chiếm hơn 50%. Tuy nhiên, đối với hầu hết những bệnh
nhân lớn tuổi và trẻ em, đặc biệt là bệnh nhân có những chứng bệnh về
thực quản, bệnh nhân tâm thần phân liệt,… rất khó khăn khi uống những
loại thuốc viên nén hoặc viên nang cứng.
Viên nén phân tán trong nước là một dạng bào chế mới, thu hút sự
quan tâm của nhiều nhà bào chế, do có nhiều ưu điểm nổi bật. Với đặc
điểm thuốc phân tán nhanh và hoàn toàn trong nước trong thời gian dưới 3
phút giúp cho bênh nhân có thể uống một cách dễ dàng.
Acyclovir (ACV) là một chất có cấu trúc hoá học tương tự nucleosid,
có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm virus herpes. Tác dụng của ACV
mạnh nhất trên virus herpes simplex typ 1 (HSV-1) và kém hơn ở virus
herpes simplex typ 2 (HSV-2), virus varicella-zoster (VZV), tác dụng yếu
nhất trên cytomegalovirus (CMV). Ngoài ra, acyclovir còn có tác dụng ức
chế virus viêm gan B. Acyclovir là lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm
virus, do có độc tính thấp và tác dụng phụ nhẹ. Các dạng thuốc chứa ACV
có nhiều trên thị trường phần lớn là các dạng bào chế kinh điển. Các nghiên
cứu về viên nén phân tán trong nước chứa ACV hầu như không có. Vì thế,
chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:
“ Nghiên cứu bào chế viên nén phân tán trong nước acyclovir 200mg ”
nhằm các mục tiêu sau:
1
1 - Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược đến thời gian rã để xây
dựng và tối ưu hoá công thức viên nén phân tán trong nước acyclovir
200mg.
2 - Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định của viên
nén phân tán trong nước acyclovir 200mg.
2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ VIÊN NÉN PHÂN TÁN
1.1.1. Khái niệm
Viên nén phân tán là những viên bao hoặc không bao, được phân tán
vào nước thành dạng phân tán ổn định trước khi uống.
Viên phân tán có 2 loại
- Viên phân tán trong miệng (orodispersible tablets): là viên nén không
có màng bao, khi đặt vào miệng phải phân tán nhanh trước khi nuốt.
- Viên nén phân tán (dispersible tablets): là viên nén có hoặc không có
màng bao, phân tán đồng đều trong nước tạo thành hỗn dịch đồng nhất.
Cả 2 loại viên này gần như giống nhau về bào chế, các tiêu chuẩn
chất lượng,…
Hiện nay, do viên phân tán có các ưu điểm nổi bật nên gần như tất cả
các nhóm dược chất đều có dạng bào chế này với nhiều biệt dược nổi tiếng
trên thị trường [17], [30].
1.1.2. Ưu nhược điểm của viên phân tán (VPT)
1.1.2.1. Ưu điểm
Viên phân tán trước hết là một viên nén nên có tất cả các ưu điểm
của một viên nén như:
Là dạng thuốc phân liều.
Thể tích gọn nhẹ dễ vận chuyển.
Dễ che dấu mùi vị của dược chất.
Dược chất ổn định, nói chung tuổi thọ dài hơn các dạng thuốc
lỏng.
Dễ đầu tư sản xuất lớn.
Người bệnh dễ sử dụng.
3
Do là viên phân tán nên nó có những ưu điểm vượt trội khác như:
Viên phân tán trước khi uống nên dược chất được hấp thu
nhanh, do đó nhanh chóng đạt dược hiệu quả điều trị. Thích hợp với những

dược chất dùng cho các bệnh nhân cần hiệu quả tấn công nhanh: sốt, đau,
viêm,…
Thuận tiện cho những bệnh nhân không thể nuốt một khối rắn
nhưng có thể nuốt dịch lỏng, thuận lợi cho người già, trẻ nhỏ, một số bệnh
nhân tâm thần phân liệt, những bệnh nhân có kèm bệnh ở đường thực quản,
…
Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất mà khi hoà
tan sẽ không bền vững, mùi vị khó uống hoặc gây kích ứng đường tiêu
hoá[15].
1.1.2.2. Nhược điểm
Khi bào chế viên phân tán, một số thách thức đặt ra là:
Phải rã trong thời gian ngắn.
Kích thước của viên không quá lớn.
Trang thiết bị máy móc và đầu tư nghiên cứu.
Tối thiểu hoặc không có dư lượng cắn trong cốc khi phân tán.
Vấn đề bao gói, ảnh hưởng hương vị,… [15].
1.1.3. Kỹ thuật và tá dược trong bào chế viên phân tán
1.1.3.1. Sử dụng tá dược siêu rã
Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện gọi
là tá dược siêu rã (TDSR). Gọi là TDSR vì chúng được dùng với tỷ lệ thấp
(4 - 5%) trong thành phần viên nén nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh. So
với các tá dược rã thông thường, ngoài hiệu quả rã nhanh hơn, việc sử dụng
với tỷ lệ nhỏ sẽ hạn chế được ảnh hưởng đến độ trơn chảy và khả năng chịu
4
nén của khối bột dập viên. Dựa vào cấu trúc hoá học, người ta chia TDSR
thành 3 nhóm chính [14], [20].
* Tinh bột biến tính SSG (sodium starch glycolat)
Được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hoá học, tạo ra các liên kết
chéo làm giảm khả năng hoà tan và carboxymethyl hoá làm tăng tính thân
nước. Tiểu phân dạng hình cầu, trơn chảy và chịu nén tốt. Có thể trương nở

gấp 300 lần thể tích. Hàm lượng sử dụng làm tá dược rã trong viên nén
thường là 2 - 8%, tốt nhất là 4%. Khả năng rã của SSG ít bị ảnh hưởng của
các tá dược trộn sơ nước, có thể tương kị với acid ascorbic. Sản phẩm
thương mại: Explotab, primojel, Tablo…[14], [20].
* Cellulose biến tính (croscarmellose)
Là dạng polymer có liên kết chéo của natri carboxymethyl cellulose
nên làm giảm khả năng hoà tan trong nước. Tiểu phân dạng thô có cấu trúc
sợi xoắn với độ dài khác nhau, độ trơn chảy kém. Trương nở gấp 4 - 8 lần
khi phân tán trong nước. Được sử dụng làm tá dược rã trong viên nén
thường với hàm lượng 2% với dập thẳng và 3% đối với xát hạt ướt. Tương
đối ổn định, khá hút ẩm. Những chất hút ẩm làm giảm hiệu quả rã của
croscarmellose. Croscarmellose có tương kị với acid mạnh, muối tan của
sắt, nhôm, thuỷ ngân. Sản phẩm thương mại: Ac - Di - Sol, nymcel,
primellose, disolcel…[14], [20].
* PVP liên kết chéo (cross-linked polyvinylpyrrolidon - crospovidon)
Được tạo ra bởi 2 liên kết chéo của monome n-vinyl-2-pyrrolidon.
Tiểu phân dạng hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt, tương đối ổn định,
nhưng khả năng hút ẩm cao. Làm tá dược rã trong viên nén với hàm lượng
thường dùng từ 1 - 3%. Sản phẩm thương mại: Polyplasdone XL,
5
polyplasdone XL10, polyplasdone INF-10, kollidon CL, kollidon CLM,
crospovidone M ……[14], [20].
1.1.3.2. Sử dụng hệ sủi bọt
Trong công thức hệ sủi bọt nói chung và viên nén sủi bọt nói riêng,
ngoài thành phần các dược chất, tá dược dính, tá dược trơn còn có tá dược
sủi bọt. Tá dược sủi bọt được coi là tá dược rã của viên, gồm acid (hoặc
anhydrid acid hữu cơ, muối acid…) và muối kiềm (muối carbonat và
bicarbonat của natri và kali, có thể cả calci carbonat vô định hình và một số
nguồn khác). Trong môi trường nước, hai thành phần này phản ứng với
nhau sinh ra khí CO

2
phá vỡ cấu trúc viên.
Ứng dụng của hệ sủi bọt là giảm kích ứng niêm mạc của một số
dược chất (ví dụ aspirin) do dược chất được pha loãng trước khi uống, tăng
sinh khả dụng do dược chất đã được giải phóng, hoà tan sẵn trong nước nên
đi qua dạ dày nhanh. Mặt khác, CO
2
tạo ra có thể che dấu mùi vị không
thích hợp của một số dược chất và tăng nhu động ruột, do đó làm tăng khả
năng hấp thu[14], [15].
1.1.3.3. Sử dụng bột đường
Ứng dụng của bột đường trong viên nén giải phóng nhanh là sử dụng
hai loại đường với điểm nóng chảy khác nhau: erythritol và manitol (nhiệt
độ nóng chảy cao: 122
o
C và 166
o
C) và xylitol, trehalose (nhiệt độ nóng
chảy thấp: 93 - 95
o
C và 97
o
C). Sau đó sấy ở nhiệt độ ở khoảng giữa hai
nhiệt độ nóng chảy này trong 15 phút. Kết quả cho thấy thời gian rã của
viên thấp (dưới 30 giây) và độ cứng đảm bảo trong quá trình bảo quản viên.
Có thể giải thích: trong quá trình sấy, đường có nhiệt độ nóng chảy thấp
chuyển thành pha lỏng bao quanh các hạt đường có nhiệt độ nóng chảy cao,
khi để nguội và bảo quản, đường đông lại tạo ra những lỗ trống trong viên,
6
độ xốp của viên tăng lên làm cho viên rã nhanh, đồng thời độ cứng của

viên nén tăng (trước khi làm nóng, viên nén không có đủ độ cứng). Thời
gian rã của viên nén thu được bằng phương pháp này có thể dưới 30 giây.
Viên sử dụng xylitol và erythritol tốt nhất với độ xốp tăng lên, diện tích bề
mặt tiếp xúc tăng và độ cứng không phụ thuộc vào trạng thái kết tinh của
xylitol[14], [15].
1.1.3.4. Sử dụng tá dược thăng hoa
Để bào chế viên nén có độ xốp cao, hoà tan nhanh nhưng vẫn đảm
bảo các tính chất cơ lý khác nhau như độ cứng, độ mài mòn… người ta
thêm vào công thức dập viên tá dược thăng hoa. Sau khi dập thành viên,
viên nén được sấy làm tá dược thăng hoa tạo ra cấu trúc xốp cho viên, làm
viên rã rất nhanh. Các tá dược này thường có tác dụng dược lý riêng nên
nếu quá trình thăng hoa không hoàn toàn thì tác dụng điều trị của thuốc sẽ
bị ảnh hưởng. Các tá dược thăng hoa hay sử dụng là camphor, thymol,
menthol…
Adel M. Aly và cộng sự (2005) sử dụng 20% camphor trong viên
nén tenoxicam. Sau khi thăng hoa, viên có thời gian rã in vitro là 21 giây,
in vivo là 33 giây, ngắn hơn rất nhiều so với viên thông thường và tỷ lệ
dược chất hấp thu tại khoang miệng là 29% so với 18% của viên đối chứng.
…[10], [31].
1.1.3.5. Sử dụng hạt rắn lỏng
Bào chế viên nén giải phóng nhanh bằng phương pháp tạo “hạt rắn
lỏng” cải thiện được độ rã, độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc chứa các
dược chất ít tan trong nước. Hạt rắn lỏng được tạo thành bằng sự phối hợp
một phần chất rắn với một phần chất lỏng không qua giai đoạn xát hạt và
sấy, có khả năng trơn chảy, chịu nén phù hợp với quá trình dập viên thông
thường.
7
Thành phần viên gồm dược chất, dung môi lỏng thân nước không
bay hơi như polyethylene glycol phân tử lượng thấp (300 - 400), propylen
glycol, polysorbat 80, glycerin…, tá dược độn chịu nén tốt như dẫn xuất

cellulose, tá dược có khả năng trơn chảy tốt như Aerosil, tá dược rã có tính
trương nở mạnh như SSG… Kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng tiến hành như sau:
dược chất được hoà tan trong hoặc phân tán trong dung môi lỏng không
bay hơi tạo dung dịch hoặc hỗn dịch được gọi chung là thuốc lỏng. Phối
hợp tá dược độn với thuốc lỏng tạo thành hỗn hợp bột khô không dính. Cho
tá dược Aerosil vào hỗn hợp bột để tạo khối hạt có khả năng chịu nén, trơn
chảy tốt. Thêm tá dược siêu rã rồi dập thành viên[10].
1.1.3.6. Sử dụng hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn là một pha rắn trong đó dược chất được phân tán
trong chất mang (carrier) hoặc cốt (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý
được điều chế bằng phương pháp thích hợp. Tuỳ khả năng bền với nhiệt
của dược chất, nhiệt độ nóng chảy của chất mang mà người ta áp dụng các
phương pháp đun chảy, dung môi hay nghiền.
Các chất mang thường được sử dụng trong hệ phân tán rắn là các
polymer thân nước như: polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidon,
polyvinyl alcol…, các dẫn chất cellulose, polymethacrylat, cyclodextrin,
urea.
Về mặt cấu trúc hoá lý, hệ phân tán rắn có thể là hỗn hợp eutectic
đơn giản, một dung dịch rắn hoặc hỗn dịch rắn trong đó dược chất (có thể
tồn tại ở dạng vô định hình) được phân tán ở mức độ phân tử trong chất
mang kết tinh. Hệ phân tán rắn có thể là phức hợp giữa dược chất và chất
mang.
Ưu điểm chính của hệ phân tán rắn là làm tăng cả tốc độ và mức độ
hoà tan của dược chất khó tan và ít tan. Nhược điểm là khó khăn trong sản
8
xuất quy mô lớn, sản phẩm có độ ổn định vật lý không cao, khó nghiền và
rây, có kích thước lớn do có lượng chất mang lớn[10], [32].
1.1.3.7. Kỹ thuật đông khô
Đông khô là quá trình làm khô dung dịch nước đã được đông lạnh ở
nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ eutectic của dung dịch, dung môi được loại trực

tiếp từ pha rắn không qua pha lỏng dưới áp suất giảm cho ra sản phẩm khô
xốp, háo nước, hoà tan nhanh và dược chất ít bị phân huỷ.
Dược chất của viên đông khô (lyophilized tablet) hoà tan vào nước ở
nhiệt độ thích hợp, sau đó phân tán vào dung dịch tá dược, rồi được cho
vào vỉ có khuôn theo yêu cầu. Đặt vỉ thuốc vào thiết bị đông khô và tiến
hành các bước đông khô theo quy trình. Nước làm dung môi hoà tan các
thành phần được thăng hoa trong quá trình đông khô để lại viên có cấu trúc
viên rất xốp.
Tá dược của viên đông khô thường là polymer: gelatin, alginat hoặc
dextran tạo cốt cấu trúc vô định hình căng, làm viên đàn hồi. Các
polysaccarid như manitol, sorbitol tạo cấu trúc kết tinh giúp viên chắc đẹp.
Ưu điểm của phương pháp là điều kiện sản xuất ở nhiệt độ, áp suất
thấp hạn chế phân huỷ dược chất. Viên rất xốp, thân nước và đặc biệt háo
nước nên hoà tan nhanh. Nhược điểm là chi phí sản xuất lớn, cần trang
thiết bị đặc biệt, sản phẩm có độ bền cơ học kém, cần có điều kiện đóng
gói, bảo quản khắt khe nên có giá thành cao[10], [14].
1.1.3.8. Kỹ thuật phun sấy
Phun sấy được sử dụng rộng rãi trong bào chế dược phẩm và hoá
sinh vì phun sấy làm dung môi được bốc hơi nhanh nên tạo ra các hạt có độ
mịn và độ xốp cao. Nguyên lý chung của phương pháp này là dược chất có
độ tan kém được hoà tan vào dung môi thích hợp. Trong quá trình phun
9
sấy, dung môi được bốc hơi ngay và thu được hỗn hợp bột khô có cấu trúc
siêu mịn và ở dạng vô định hình. Do đó đã cải thiện đáng kể tính thấm và
diện tích bề mặt của dược chất. Nhiều nghiên cứu cho rằng sản xuất hạt che
dấu vị đắng cho viên rã nhanh bằng phương pháp phun sấy là thích hợp
nhất[10], [14].
1.1.3.9 Tá dược dập thẳng (TDDT)
* Yêu cầu TDDT
Độ trơn chảy tốt, chảy qua thiết bị dễ dàng để đảm bảo độ đồng đều

phân liều.
Kích thước hạt thích hợp, tránh những hạt kích thước quá nhỏ, có thể
gây phân lớp khi trộn hoặc khi dập viên. Trong phương pháp dập thẳng,
phân lớp có thể xẩy ra trong quá trình dập viên như trong quá trình rung
lắc. Điều đó có thể xẩy ra khi có sự khác nhau quá lớn giữa kích thước tiêu
phân của dược chất và của tá dược, bởi vậy kích thước tiêu phân của tá
dược và của dược chất nên bằng nhau.
Có khả năng hoà loãng lớn với dược chất.
Khả năng chịu nén tốt, viên có độ cứng tốt khi dập với lực nhỏ.
Không có tác dụng dược lý, nên có sự tương hợp với dược chất. Tá
dược nên không màu, không mùi và có vị tốt (ngon miệng).
Giá thành phải phù hợp, không nên quá đắt làm cho lợi thế về kinh tế
không còn.
Nên có tỷ trọng khô cao, vì nếu quá thấp làm cho khối lượng bột làm
đầy cối thấp do đó viên sau khi nén sẽ mỏng.
Thực tế trên thị trường không có 1 tá dược nào đáp ứng đủ các yêu cầu
trên, do vậy trong quá trình làm thường xem xét phối hợp 2 hay nhiều loại
với nhau[1], [33].
10
* Phân loại TDDT
Tá dược dập thẳng có thể chia làm 3 loại dựa trên khả năng rã và độ
trơn chảy của chúng[1], [33].
+Nhóm tá dược là tác nhân rã nhưng trơn chảy kém
Cellulose vi tinh thể.
Tinh bột biến tính.
+ Nhóm tá dược chảy tốt nhưng rã kém
Dibasic calci phosphate.
+ Nhóm tá dược chảy tốt và rã tốt bằng phương pháp hoà tan
Lactose.
Dextrose.

Manitol.
1.1.3.10. Chất che vị
Viên phân tán được dùng bằng cách, cho viên tự phân tán trong
khoảng dưới 3 phút, trong cốc đựng 45 – 50ml nước rồi uống. vì vậy mùi vị
của hỗn dịch là rất quan trọng, để tránh cảm giác khó chịu cho người sử
dụng tạo ra bởi mùi, vị của dược chất và các chất phụ gia khác người ta sử
dụng tá dược (chất) che vị: Aspqrtam, cyclamat, xylitol, … hay được sử
dụng nhất là natri saccharin với đặc điểm là: Là chất kết tinh màu trắng,
mùi hơi thơm, có vị ngọt mạnh (gấp 300 lần đường kính), tan tốt trong
nước và tạo ra dung dịch gần trung tính (pH = 6,6). Hiện chưa ghi nhận sự
tương kỵ của natri saccharin với bất kỳ chất nào[8].
Ngoài ra, một số tá dược vừa được sử dụng như là chất tạo vị, che
mùi là: Manitol, lactose, ….
1.1.4. Đánh giá độ rã cho viên phân tán
11
Trong số các tiêu chí cần đánh giá viên phân tán thì độ rã là tiêu chí
quan trọng nhất. Có nhiều phương pháp để đánh giá độ rã.
1.1.4.1. Phương pháp 1
- Thiết bị: Sử dụng thiết bị thử độ rã thông thường.
- Tiến hành: Theo chuyên luận về “dispersible tablets” ghi trong BP.
Phương pháp thử giống với phương pháp thử độ rã của viên nén và viên
nang thông thường nhưng sử dụng nhiệt độ môi trường ở 15 - 25
o
C [17].
- Kết quả: Thời gian rã của viên được xác định là thời điểm mà không còn
cặn của viên trên mặt lưới của thiết bị thử.
1.1.4.2. Phương pháp 2
100rpm
1
2

3
5
4
1. Móc treo 4. Bình chứa dung môi
2. Giỏ đựng viên thuốc 5. Cánh khuấy
3. Viên thuốc cần thử
Hình 1.1: Sơ đồ thiết bị thử độ rã
- Thiết bị: Sử dụng thiết bị thử độ hoà tan kiểu cánh khuấy có cải tiến[11],
[16].
Sơ đồ thiết bị được mô tả ở hình 1.1.
12
- Tiến hành: Thể tích nước dùng làm môi trường thử là 900 ml ở 15 - 25
o
C
và tốc độ cánh khuấy là 100 vòng/phút.
- Kết quả: Thời gian rã của viên được xác định là thời điểm mà viên rã và
lọt hoàn toàn qua lưới rây của giỏ đựng viên thuốc.
1.1.4.3. Phương pháp 3
- Thiết bị:
+ Cốc có mỏ 1000 ml đường kính 100 ± 2 mm.
+ Lưới rây đường kính 200 mm có đường kính mắt rây 2000 μm.
+ Động cơ khuấy có thể điều chỉnh tốc độ.
+ Cánh khuấy hình chân vịt bằng thép không gỉ gồm 4 thanh cố định tạo
với nhau 1 góc 45
o
. Kích thước thích hợp của cánh khuấy như sau:
350mm
50mm
50mm
8mm

4
5
6mm
Hình 1.2: Kích thước của cánh khuấy
- Tiến hành: Đổ vào cốc 1000 ml nước ở 30 ± 2
o
C. Cánh khuấy được đặt ở
trung tâm sao cho khoảng cách từ cạnh đáy của cánh khuấy đến mặt đáy
của cốc là 60 mm. Thả viên thuốc vào trong cốc khi không khuấy và để yên
trong 1 phút. Sau đó khuấy với tốc độ khoảng 300 vòng/phút trong 2 phút
30 giây. Ngừng khuấy và đổ nhanh hỗn dịch qua lưới rây 2000 μm rồi rửa
cốc với 50 ml nước, đổ tiếp phần còn lại này qua lưới rây.
13
- Kết quả: Viên được coi là rã hoàn toàn nếu không còn cặn trên lưới rây.
1.1.4.4. Phương pháp 4
Với viên phân tán trong miệng thì viên rã trong môi trường nước bọt,
tuy nhiên lượng nước bọt trong miệng là hạn chế và trong các dược điển
chưa có phương pháp đánh giá nào gần với điều kiện in vivo. Phương pháp
sau đây là cải tiến của phương pháp thông thường, có thể sử dụng để xác
định thời gian rã của viên phân tán trong miệng tương tự điều kiện in
vivo[19].
- Thiết bị:
+ Bình hình trụ bên trong đặt 1 lưới rây có kích thước mắt rây 1 mm sao
cho thể tích dưới lưới rây chứa đúng 4 ml môi trường.
+ Máy rung lắc.
1
2
3
4
1. Viên thuốc cần thử 3. Bình chứa môi trường

2. Lưới rây 4. Máy rung lắc
Hình 1.3: Thiết bị thử độ rã tương tự điều kiện in vivo
- Tiến hành: Cho 6 ml đệm Sorenson (pH 6,8) vào bình, như vậy 4 ml sẽ ở
dưới còn 2 ml sẽ ở trên lưới rây. Đặt viên thuốc lên trên lưới và toàn bộ hệ
thống được đặt lên máy rung lắc.
- Kết quả: Thời gian rã của viên là thời gian mà tất cả các mảnh vỡ lọt qua
lưới rây.
1.1.5. Một số nghiên cứu gần đây về viên phân tán
14
Nguyễn Thị Nhung (2008) đã nghiên cứu bào chế viên nén tự phân
tán chứa natri diclofenac bằng phương pháp dập thẳng. Tác giả đã khảo sát
được ảnh hưởng của crospovidon, chất diện hoạt và độ xốp đến thời gian rã
của viên. Tỷ lệ tối ưu của crospovidon là 5%. Ở 2 lực dập 500 và 1000 kg,
khi tỷ lệ gôm xanthan thay đổi từ 1 - 4%, các mẫu viên thu được đều có
thời gian rã đạt yêu cầu. Tuy nhiên, với dạng thuốc viên nén tự phân tán thì
việc tạo ra được một hỗn dịch đủ độ nhớt là rất cần thiết. Mặt khác khi
lượng gôm xanthan tăng lên thì độ nhớt của hỗn dịch tăng, giúp cho dược
chất phân tán đều hơn và ổn định hơn trong hỗn dịch. Về ảnh hưởng của
chất diện hoạt thì việc sử dụng natri lauryl sulfat trong công thức đập viên
làm cho thời gian rã tăng lên không đáng kể nhưng làm cho viên rã thành
các tiểu phân mịn hơn, cải thiện được khả năng phân tán của viên vào môi
trường phân tán. Tác giả đã đưa ra được công thức tối ưu cho viên nén tự
phân tán natri diclofenac với tỷ lệ crospovidon 5%, gôm xanthan 4% và
natri lauryl sulfat 1,5%, công thức tối ưu có thời gian rã là 17 giây và các
tiêu chí khác đều đạt yêu cầu[11].
Jashanjit Singh và Rajmeet Singh (2009), trường đại học Swift, Ấn
Độ đã thiết kế và tối ưu hoá công thức viên phân tán trong miệng chứa
meloxicam sử dụng thiết kế thí nghiệm 2
2
. Viên được bào chế bằng phương

pháp tạo hạt ướt. Hai biến độc lập là lượng crospovidon và lượng manitol.
Manitol là một tá dược tan trong nước, dùng với mục đích che vị cho dược
chất. Biến phụ thuộc là thời gian rã. Viên tạo ra được khảo sát các chỉ tiêu:
đồng đều khối lượng, độ cứng, thời gian rã, hàm lượng, thời gian thấm ướt,
tỷ lệ nước hấp thu và khả năng giải phóng dược chất in vitro. Kết quả chỉ ra
rằng sự có mặt của TDSR và manitol là cần thiết với viên phân tán trong
miệng. Thời gian rã của tất cả các công thức đều nhỏ hơn 60 giây và đều
đạt các chỉ tiêu trên. Ví dụ công thức sử dụng 5% crospovidon và 44%
15
manitol có thời gian rã là 32 giây, độ cứng 4,93 kg/cm
2
, hàm lượng 98,5%
và giải phóng dược chất 99,5% trong 30 giây so với 49,5% của viên nén
thông thường. Kết quả thực nghiệm hoàn toàn phù hợp với lý thuyết. Với
thời gian rã đảm bảo, khả năng giải phóng dược chất nhanh và độ bền cơ
học cao, viên phân tán meloxicam hoàn toàn có thể được tiến hành sản xuất
ở quy mô công nghiệp[26].
Snehalatha và các cộng sự (2009) đã nghiên cứu bào chế viên phân
tán piroxicam sử dụng các TDSR có nguồn gốc thiên nhiên chế biến từ các
loại cây cỏ như: Plantago ovata, Cassia tora,…Các tác giả đã bào chế 6
công thức sử dụng các loại TDSR trên theo hai phương pháp là tạo hạt ướt
và dập thẳng nhằm mục đích thu được viên giải phóng dược chất nhanh với
tỷ lệ định trước. Ảnh hưởng của tỷ lệ TDSR và phương pháp bào chế được
tiến hành khảo sát. Các viên tạo ra được xác định nhiều thông số vật lý
khác nhau. Kết quả của nghiên cứu chỉ ra rằng công thức chứa 5% Cassia
tora bào chế bằng phương pháp dập thẳng có khả năng rã, hoà tan tốt hơn
các các công thức khác với thời gian rã là 60 giây và độ hoà tan là 67,54 %
sau 45 phút. Thông số vật lý của các công thức đều nằm trong giới hạn
chấp nhận được[27].
G. D. Gupta và các cộng sự (2009) đã tiến hành nghiên cứu bào chế

viên phân tán chứa salbutamol sulfat. Hen phế quản là bệnh có diễn biến
đột ngột và cần dược chất phải phát huy tác dụng nhanh chóng trong khi
các viên nén thông thường lại có thời gian tiềm tàng dài và tác dụng bị trì
hoãn. Do vậy bào chế salbutamol dưới dạng viên phân tán sẽ làm cho dược
chất giải phóng nhanh, tăng hiệu quả điều trị bệnh hen phế quản. Viên phân
tán được bào chế bằng hai phương pháp sử dụng TDSR và tá dược thăng
hoa. Trong phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa, sau khi dập thành
viên, viên nén được sấy làm tá dược thăng hoa tạo ra cấu trúc xốp cho viên,
16
làm viên rã rất nhanh. Các tác giả đã kết luận rằng viên phân tán
salbutamol sử dụng tá dược thăng hoa (camphor, thymol, menthol, amoni
bicarbonat) có thời gian rã dài hơn so với sử dụng TDSR crospovidon và
tất cả các mẫu viên đã được bào chế có thời gian rã trong khoảng 51,66 -
72,33 giây, thời gian thấm ướt trong khoảng 46,66 - 77,33 giây[19].
C. M. Setty và cộng sự (2004) đã bào chế viên phân tán aceclofenac
bằng phương pháp dập thẳng có sử dụng TDSR. Kết quả cho thấy khi viên
sử dụng 3 nhóm TDSR (tỷ lệ 2 - 12%) thì có thời gian rã ngắn, dưới 57,5
giây. Khi tăng lượng croscarmellose thì thời gian rã của viên giảm xuống
(từ 28,5 giây xuống 17 giây), thời gian để dược chất giải phóng được 50%
và 80% (t
50%
và t
80%
) giảm đi. Khi tăng lượng crospovidon thì không ảnh
hưởng đến thời gian rã của viên và tốc độ hoà tan của dược chất. Nếu tăng
lượng SSG thì thời gian rã của viên tăng lên và tốc độ hoà tan dược chất
giảm đi (t
50%
và t
80%

tăng lên). Ngoài ra khi bảo quản viên trong điều kiện
thực và điều kiện lão hoá cấp tốc, thời gian rã của viên ngắn hơn và độ
cứng của viên giảm đi[25].
Sandeep B. Patil và cộng sự (2009) đã nghiên cứu bào chế viên phân
tán olanzapin bằng phương pháp dập thẳng. Các tác giả đã khảo sát ảnh
hưởng của lượng crospovidon và hydroxypropyl cellulose - HPC lên thời
gian rã, thời gian thấm ướt, hàm lượng và khả năng giải phóng dược chất in
vitro. Thiết kế thí nghiệm đầy đủ 3
2
được sử dụng để thiết kế công thức
viên phân tán olanzapin. Kết quả cho thấy khi lượng crospovidon tăng từ
4% đến 8% thì thời gian rã của viên giảm và khả năng giải phóng dược
chất tăng lên. Ngược lại, khi tăng lượng HPC từ 2,5% đến 4,5% thì thời
gian rã tăng và khả năng giải phóng dược chất giảm. Công thức bào chế sử
dụng 8% crospovidon và 3,5% HPC có thời gian rã thấp nhất là 22,21 giây
và giải phóng 97,81% dược chất sau 45 phút[24].
17
Mukesh Gohel và cộng sự (2008) đã nghiên cứu bào chế viên phân
tán nimesulid bằng kỹ thuật sấy chân không. Viên chứa nimesulid,
camphor, crospovidon, silicon dioxid và lactose được bào chế bằng phương
pháp tạo hạt ướt. Có 2 cách thức để bào chế viên phân tán nimesulid bằng
kỹ thuật sấy chân không. Cách thứ nhất là hạt được đem sấy để camphor
thăng hoa trước, hạt tạo ra có độ xốp cao được mang đi dập viên. Cách thứ
hai là hạt được dập thành viên trước sau đó sấy viên để camphor thăng hoa.
Viên tạo ra được đánh giá độ mài mòn, thời gian thấm ướt và thời gian rã.
Trong quá trình nghiên cứu, thiết kế thí nghiệm đầy đủ 3
2
được sử dụng để
thiết kế công thức viên phân tán nimesulid. Các tác giả đã khảo sát ảnh
hưởng của 2 biến công thức là lượng crospovidon và lượng camphor đến

thời gian rã và độ mài mòn. Các công thức đã bào chế có thời gian rã từ 20
đến 120 giây, độ mài mòn từ 0,137% đến 0,400% và các viên bào chế theo
cách thứ hai có thời gian rã thấp hơn các viên bào chế theo cách thứ nhất.
Kỹ thuật sấy chân không rất đơn giản và hiệu quả cao, có thể thay thế cho
các kỹ thuật đắt tiền khác[17].
1.2. TỔNG QUAN VỀ ACYCLOVIR
1.2.1. Cấu trúc hoá học
- Công thức hoá học:
HN
N
H
2
N N
N
O
OH
O
- Công thức phân tử: C
8
H
11
N
5
O
3
- Khối lượng phân tử: 225,2
18
- Tên khoa học: 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1,9-dihydro-6H-
purin-6-on[4], [5], [17].
1.2.2. Tính chất lý hoá

- Acyclovir (ACV) là dạng bột kết tinh màu trắng, khó tan trong nước, rất
khó tan trong cồn, tan tự do trong dung môi dimethyl sulfoxid, tan được
trong dung dịch kiềm và acid loãng.
- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230
o
C, sau đó bị phân huỷ.
- Các hằng số phân tích: ACV có 2 hằng số phân ly pKa
1
= 2.47 ± 0,27 và
pKa
2
= 9,06 ± 0,88[4], [5], [6], [28].
1.2.3. Dược động học
- Hấp thu
+ Sinh khả dụng theo đường uống thấp, khoảng 20% (15 - 30%). Thức
ăn không ảnh hưởng đến hấp thu.
+ Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống là 1,5 - 2 giờ.
- Phân bố
+ ACV được phân bố rộng rãi vào dịch cơ thể và các cơ quan khác như
não, thận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước
mắt, thuỷ dịch, tinh dịch, dịch não tuỷ. Nồng độ trong dịch não tuỷ đạt tới
50% nồng độ trong huyết tương.
+ Liên kết với protein huyết tương thấp (9 - 33%).
+ Thuốc qua được rau thai và phân bố trong sữa với nồng độ gấp 3 lần
trong huyết thanh mẹ.
- Chuyển hoá và thải trừ
+ Phần lớn thuốc được đào thải qua thận dưới dạng biến đổi. 9-carboxy
methoxy methyl guanine là chất chuyển hoá đáng kể duy nhất của ACV,
chiếm khoảng 14% tổng lượng thuốc thấy trong nước tiểu.
+ Thời gian bán thải

19
Người lớn: ~3 giờ.
Trẻ em: 2 - 3 giờ.
Trẻ sơ sinh: 4 giờ.
Bệnh nhân suy thận mạn: 19,5 giờ[3], [6].
1.2.4. Tác dụng dược lý
- ACV là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào
nhiễm virus herpes simplex typ 1 (HSV-1) và kém hơn ở herpes simplex
typ 2 (HSV-2), virus varicella zoster (VZV).
- Để có tác dụng ACV phải được phosphoryl hoá, lần một do
thymidinkynase đặc hiệu của virus HSV tạo ra dẫn xuất monophosphat, lần
thứ 2 và lần thứ 3 do các enzyme của tế bào vật chủ tạo thành dẫn xuất
diphosphat và triphosphat. Ái lực của HSV thimidinkynase mạnh gấp 200
lần so với enzyme của tế bào vật chủ nên ACV được hoạt hoá hầu như
chọn lọc trong các tế bào nhiễm HSV. ACV triphosphat ức chế tổng hợp
AND virus và sự nhân lên của virus mà không ảnh hưởng đến chuyển hoá
của tế bào bình thường[3], [6].
1.2.5. Chỉ định
- Dự phòng và điều trị các bệnh do nhiễm virus HSV-1 và HSV-2 ở da và
niêm mạc.
- Điều trị nhiễm herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh.
- Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm herpes sinh dục.
- Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, bệnh thuỷ
đậu[3], [6].
1.2.6. Liều dùng
- Người lớn: 200 mg/lần × 5 lần/ngày.
- Người suy giảm miễn dịch: 400 mg/lần × 5 lần/ngày.
- Trẻ em dưới 2 tuổi: nửa liều người lớn.
20
- Trẻ em trên 2 tuổi: bằng liều người lớn.

- Bệnh nhân suy thận: hiệu chỉnh theo độ thanh thải creatinin (Cl
cr
)[3], [6].
1.2.7. Chống chỉ định
- Bệnh nhân mẫn cảm với thuốc[3], [6].
1.2.8. Thận trọng
- Bệnh nhân suy thận, phụ nữ có thai, cho con bú.
- Tiêm truyền tĩnh mạch chậm để tránh tủa ACV trong thận[3], [6].
1.2.9. Tác dụng không mong muốn
- Buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, nổi loạn, các phản ứng về thần kinh:
chóng mặt, ảo giác, buồn ngủ.
- Đường tiêm truyền tĩnh mạch có thể gặp các phản ứng như viêm, viêm
tĩnh mạch ở vị trí tiêm.
- Kem bôi có thể gặp cảm giác nóng bỏng hay nhói nhẹ ở vị trí kem bôi
kèm theo ban đỏ nhẹ[3], [6].
1.2.10. Tương tác thuốc
- Dùng đồng thời zidovudin, ACV có thể gây trạng thái ngủ lịm và lơ mơ.
- Probenecid ức chế cạnh tranh đào thải ACV qua ống thận nên làm tăng
thời gian bán thải của ACV và giảm thải trừ qua nước tiểu.
- Interferon làm tăng tác dụng chống virus in vitro của ACV. Thận trọng
với người bệnh trước đây đã có phản ứng thần kinh với interferon.
- Amphotericin B và ketoconazol làm tăng hiệu lực chống virus của
ACV[3], [6].
1.3.11. Một số chế phẩm của ACV trên thị trường
- Viên nén: Apo - Acyclovir, Cyclovir, Herpevir, Herpex, Medovir, Vacrax
200 mg, Acyclovir stada, Zovirax 200 mg, 400 mg, 800 mg.
- Lọ bột pha tiêm: Zovirax 200 mg/5 ml.
- Thuốc mỡ dùng ngoài Zovirax 5%, thuốc mỡ tra mắt Zovirax 3%.
21
- Dịch truyền: Zovirax tiêm tĩnh mạch.

- Cream bôi ngoài da: Acyclovir stada 5%.
- Viên phân tán: Zovirax 200 mg, 400 mg, 800 mg.
- Viên tác dụng kéo dài: Genvir 600 mg[12].
1.3.12. Một số phương pháp định lượng ACV trong chế phẩm bào chế
+ D. Paraskevas Tzanavaras và cộng sự đã nghiên cứu định lượng
đồng thời ACV và tạp chất của nó là guanin trong các chế phẩm bào chế
[38].
- Sử dụng máy HPLC Hewlett Packard (HP 1100).
- Cột monolithic RP-18e (100 mm x 4,6 mm), nhiệt độ cột: 25°C.
- Pha động: acid acetic 0,2% (v/v).
- Dung dịch chuẩn: Dung dịch ACV chuẩn có nồng độ 1000 mg/l.
Dung dịch guanine chuẩn có nồng độ 100 mg/l.
- Dung dịch thử: có nồng độ tương ứng với dung dịch chuẩn.
- Detector quang phổ tử ngoại có λ=254 nm.
- Tốc độ dòng 2ml/phút.
- Thể tích tiêm: 20µl
Kết quả: thời gian lưu của guanin là 1,25 phút, còn của ACV là 3,51
phút.
+ K. Basavaiah đã sử dụng sắc ký pha đảo để định lượng ACV trong
các chế phẩm [39].
- Máy HPLC Agilent 1100 (Đức).
- Cột: 5µm Hypersil ODS C
18
(25cm x 4,6 cm).
- Pha động: hỗn hợp acetonitril 20 mM-đệm amonium acetat
pH=4,5 (40:60).
- Dung dịch pha loãng: trộn acetonitril với nước theo tỷ lệ 40:60.
- Dung dịch chuẩn và dung dịch thử: có nồng độ 198 µg/ml.
22
- Detector UV có λ=250nm.

- Tốc độ dòng: 0,8ml/phút.
- Thể tích tiêm: 20 µl.
Kết quả: Thời gian lưu của ACV khoảng 3 phút và tổng thời gian
phân tích ít hơn 5 phút.
+ P. Ugandhi và cộng sự đã ứng dụng quang phổ hấp thụ UV để dịnh
lượng ACV trong viên nén: Sử dụng máy quang phổ UV-1700 Shimadza
với cuvet 1cm để đo dung dịch chuẩn có nồng độ 100µg/ml được pha trong
nước cất. Dung dịch thử được tiến hành như sau: cân 20 viên ACV, nghiền,
cân một lượng bột ứng với 10mg ACV cho vào bình định mức 100ml, lắc
siêu âm 20 phút, điều chỉnh thể tích đến vạch bằng nước cất.
Để xây dựng đường chuẩn của ACV trong nước cất: pha một dãy
dung dịch có nồng độ 2-20 µg/ml từ dung dịch chuẩn, đem đo độ hấp thụ
tại λ=253nm. Từ kết quả đo được vẽ được đường chuẩn và rút ra được
phương trình hồi quy [40].
23
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên vật liệu
Nguyên vật liệu sử dụng trong nghiên cứu được ghi trong bảng 2.1.
Bảng 2.1: Danh mục các nguyên vật liệu
Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
Acid hydrochloric Trung Quốc TC NSX
Acyclovir Trung Quốc USP
Aerosil Pháp USP
Comprecel Đài Loan BP
Disolcel Đài Loan USP
Emdex Mỹ TC NSX
Ethanol 96% Việt Nam DĐVN IV
Lactose monohydrat Mỹ BP

Magnesi stearat Trung Quốc USP
Manitol Pháp BP
Nước cất 1 lần Việt Nam DĐVN IV
Natri saccarin Trung Quốc TC NSX
Polyplasdone XL10 Singapore TC NSX
Polyvinyl pyrolidon
K30
Trung Quốc BP
Prosolv SMCC90 Đức TC NSX
Sodium starch glycolat Pháp BP
acid acetic 0,02M Mỹ USP
Acyclovir chuẩn Viện kiểm nghiệm thuốc TW
Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
Guanin chuẩn Viện kiểm nghiệm thuốc TW
NaOH Việt Nam DĐVN IV
2.1.2. Thiết bị
- Máy dập viên tâm sai KORSCH EKO – Đức.
- Máy thử độ rã ERWEKA ZT4 – Đức.
- Máy thử độ cứng ERWEKA – Đức.
24
- Máy thử độ hoà tan ERWEKA DT600 – Đức.
- Máy xác định độ mài mòn PHARMA TEST - Ấn Độ.
- Máy đo độ trơn chảy của hạt và bột ERWEKA GWF – Đức.
- Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H – Trung Quốc.
- Máy đo quang phổ UV - VIS U1800 HITACHI – Trung Quốc.
- Máy HPLC Waters – Mỹ
- Tủ vi khí hậu WTB Binder – Mỹ
- Cân kỹ thuật Sartorius TE412
- Cân phân tích Precisa XB 220A.
- Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius.

- Rây các cỡ: 180μm, 1000μm, 800μm.
- Các dụng cụ thí nghiệm khác: Đũa thuỷ tinh, cối sứ,
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn acyclovir
- Môi trường: Dung dịch HCl 0,1 N.
- Tiến hành:
+ Pha dung dịch HCl 0,1 N.
+ Cân chính xác một lượng khoảng 100 mg acyclovir, hoà tan với 80 ml
HCl 0,1 N, siêu âm khoảng 1 giờ, thêm HCl 0,1 N vừa đủ 100 ml dung
dịch. Sau đó pha loãng thành các dung dịch có nồng độ lần lượt 2, 4, 6,
8,10, 12, 14 μg/ml. Đem đo mật độ quang của các dung dịch trên ở bước
sóng 252 nm.
+ Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ
đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dược chất.
2.2.2. Phương pháp bào chế viên phân tán chứa acyclovir
25