44 bước đầu đánh giá hiệu quả phác đồ methotrexate liều cao trong điều trị lymphôm não nguyên phát tại Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008-2010

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

44 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ METHOTREXATE
LIỀU CAO TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHÔM NÃO NGUYÊN PHÁT
TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY NĂM 2008 – 2010
Nguyễn Trường Sơn*, Trần Thanh Tùng*, Lê Phước Đậm*

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Lymphôm não nguyên phát là một biến thể hiếm gặp của Lymphôm không – Hodgkin ngoài
hạch, chủ yếu là dòng tế bào lympho B. Methotrexate liều cao làm tăng tỷ lệ đáp ứng bệnh, tăng thời gian sống,
chất lượng cuộc sống bệnh nhân.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: - Đối tượng: Bệnh nhân được chẩn đoán lymphôm não nguyên
phát, đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao. - Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang.
Kết quả: Trong 3 năm 2008 – 2010, chúng tôi điều trị 09 bệnh nhân lymphôm não nguyên phát bằng phác
đồ Methotrexate liều cao ghi nhận kết quả như sau: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 55,6%, không đáp ứng là 44,4%.
Tác dụng phụ của thuốc: Tổn thương niêm mạc mức độ: 3 bệnh nhân, viêm gan: 01 bệnh nhân và viêm phổi 2
bệnh nhân.
Kết luận: Methotrexate liều cao làm tăng tỷ lệ đáp ứng điều trị khi sử dụng đơn độc hay khi phối hợp với
các phương pháp điều trị khác.
Từ khóa: Lymphôm não nguyên phát, Methotrexate liều cao, Đáp ứng hoàn toàn, Đáp ứng hoàn hoàn
không xác định, Đáp ứng một phần, Bệnh tiến triển.

ABSTRACT
INITIAL EFFECTIVE EVALUATION OF HIGH DOSE METHOTREXATE IN TREATING PRIMARY
CEREBRAL LYMPHOMA NON – HODGKIN AT HEMATOLOGY DEPARTMENT IN CHO RAY
HOSPITAL 2008 - 2010
Nguyen Truong Son, Tran Thanh Tung, Le Phuoc Dam
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 300 - 304
Background: Primary cerebral lymphoma is an uncommon variant of extranodal non – Hodgkin

lymphoma, mainly B – lineage lympho. High – dose Methotrexate improves the response ratio, overall
survival and quality of life.
Subjects and Research method: Subject: Patients who have been diagnosed to be affected by primary
cerebral lymphoma, agreed to use chemotherapy by high – dose Methotrexate regimen. Research method: Short cut
description.
Results: From 2008 to 2010, we have researched 09 patients of primary cerebral lymphoma, treated by high
– dose Methotrexate regimen (six times of treatment), with following result: The response ratio: - Response
completely: 55.6%. - No response: 44.4%. Complication of medicine: - 03 patients with mucitis. - 01 patient
suffering from drug-induced hepatitis. - 02 patients with pneumonia.
Conclusion: High – dose Methotrexate increases the propotion of treatment response in using the medicine

*Bệnh viện Chợ Rẫy
Tác giả liên lạc: BS. Lê Phước Đậm ĐT: 0938778261

300

Email:

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

Nghiên cứu Y học

alone or combined to other methods.
Keywords: Primary Cerebral Lymphoma, High-dose Methotrexate, Complete Response, Complete Response
unconfirmed, Partial Response, Progressive Disease.
hơn trong việc kéo dài thời gian sống và chất
ĐẶT VẤN ĐỀ

lượng cuộc sống của bệnh nhân lymphôm
Lymphôm non – Hodgkin là bệnh lý ác tính
nguyên phát hệ thần kinh trung ương so với
của tế bào lympho dòng B hay T, vị trí có thể tại
những phác đồ không có Methotrexate(4,5).
hạch hay cơ quan ngoài hạch. Lymphôm
Mục tiêu
nguyên phát hệ thần kinh trung ương là một
Mục tiêu chủ yếu
biến thể không phổ biến của lymphôm non –
Hodgkin ngoài hạch, chúng có thể ở não, màng
Đánh giá chẩn đoán và điều trị lymphôm
não mềm, mắt hay tủy sống mà không có bất kỳ
não nguyên phát với phác đồ Methotrexate
dấu hiệu nào của lymphôm hệ thống. Theo
liều cao.
thống kê hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường
Mục tiêu cụ thể
hợp/ 10 triệu người(5).
- Đánh giá đáp ứng bệnh với Methotrexate
Lymphôm nguyên phát hệ thần kinh trung
liều cao sau 04 đợt, 06 đợt điều trị.
ương nếu không điều trị sẽ tử vong nhanh
- Đánh giá chỉ số tiên lượng IELSG
chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn
(International Extranodal Lymphoma Study
đoán. Xạ trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian
Group).
sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là
- Đánh giá tác dụng phụ của thuốc.

những biến chứng trễ đặc biệt ở những bệnh
- Đánh giá thời gian sống không bệnh, thời
nhân lớn tuổi, do đó gây giảm chất lượng cuộc
gian sống toàn bộ, tái phát bệnh.
sống. Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ
tăng lên 42 tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
hóa trị đơn thuần. Mặc dù có nhiều phác đồ hóa
Đối tượng
trị giúp kéo dài thời gian sống nhưng bệnh vẫn
Bệnh nhân đến điều trị tại khoa Huyết học
không chữa khỏi vì vậy bệnh có khuynh hướng
BV Chợ Rẫy với chẩn đoán Lymphôm não
tái phát và thậm chí gây tử vong.
nguyên phát, đồng ý hóa trị phác đồ
Phác đồ CHOP (Cyclophosphamide,
Methotrexate liều cao.
Doxorubicin, Vincristin, Prednisone) – một
phác đồ chuẩn trong điều trị lymphôm hệ
thống thì không hiệu quả trong điều trị
lymphôm nguyên phát hệ thần kinh trung
ương (do không qua được hàng rào máu não),
vì vậy không được sử dụng.
Theo tác giả Blay JY, Peterson K, Caincross JG
và CS cho rằng thời gian sống được cải thiện cho
bệnh nhân lymphôm nguyên phát hệ thần kinh
trung ương nếu được hóa trị khởi đầu so với xạ
trị khởi đầu(1,2,3).
Theo tác giả Ferreri AJ, Shibamoto Y, Joerger M
và CS chứng minh rằng nhiều phác đồ phối hợp

với Methotrexate liều cao (≥ 500 mg/m2) hoặc
Methotrexate liều cao đơn thuần có hiệu quả

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học

Phương pháp nghiên cứu
Tiền cứu mô tả cắt ngang.

Phương pháp thực hiện
Chẩn đoán
- Sinh thiết (mổ lấy trọn khối u, bán phần,
khung định vị 3 chiều) khảo sát giải phẫu bệnh
lý, hóa mô miễn dịch tế bào.
- Khảo sát loại trừ vị trí tổn thương nguyên
phát: CT - Scan, MRI, tủy đồ, chọc dịch não tủy
(khảo sát tế bào, đạm).
- Đánh giá độ lọc cầu thận: Theo chỉ số
Cockcroft – Gault.

301


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

- Đánh giá chỉ số tiên lượng bệnh: Theo
IELSG.
- Đánh giá đáp ứng điều trị: CT (hoặc MRI),
chọc dịch não tủy (khảo sát tế bào, đạm).

Tiêu chuẩn loại trừ
- Độ lọc cầu thân (hoặc Clearance Creatinin):
< 60 ml/phút.
- Tràn dịch màng phổi, màng bụng, màng
tim hoặc phù chi.
- AST, Alkaline Phosphatase hoặc bilirubin >
2 lần giới hạn trên bình thường.
- Anti – HIV (+).

Tiêu chuẩn đáp ứng điều
International Consensus Group
- Đáp ứng hoàn toàn:

trị:

theo

Hoặc xuất hiện khối u mới.

Tiêu chí ngưng điều trị sau 04 đợt
Bệnh không đáp ứng hoặc tiến triển.
Phác đồ: Theo BCCA (BC Cancer Agency:
Chemotherapy Protocols)
- Độ lọc cầu thận > 60 ml/phút và bệnh nhân
không chống chỉ định đa dịch truyền và kiềm
hóa nước tiểu để duy trì pH > 7.0.
- Cách kiềm hóa nước tiểu:
Đa dịch truyền (3 lít/m2 da): 2/3 Glucose 5%
+ 1/3 Natriclorua 9‰.

Natribicarbonate: 100 mEq cho mỗi lít dịch
truyền.
Kalichlorua: 20 mEq cho mỗi lít dịch truyền.

Biến mất hoàn toàn các khối u trước đó và
bệnh nhân không dùng bất kỳ liều
corticosteroid tối thiểu 2 tuần trước đó.
Không tổn thương ở mắt.
Dịch não tủy bình thường.
- Đáp ứng hoàn toàn không xác định: Đáp
ứng hoàn toàn nhưng vẫn còn lệ thuộc
cortiocosteroid.
- Đáp ứng một phần:
Giảm kích thước khối u ≥ 50%.

► Truyền tĩnh mạch tốc độ 125 ml/giờ x 4
giờ trước khi hóa trị và duy trì 48 giờ sau khi
hóa trị.
- Kiểm tra pH nước tiểu. Nếu pH < 7,0 tiếp
tục kiềm hóa đến khi pH > 7,0: Hóa trị
Methotrexate liều cao.
- Liều dùng Methotrexate: 8000 mg/m2
truyền tĩnh mạch.
Leucovorine 25 mg (TMC)/6 giờ (sau hóa trị
Methotrexate 24 giờ và duy trì 48 giờ sau hóa
trị).
- Cách giảm liều Methotrexate theo độ lọc
cầu thận:

Giảm sự tổn thương ở mắt.

Dịch não tủy còn tồn tại tế bào ác tính.

CrCL ≥ 100 ml/phút: 8000 mg/m2.

Bệnh nhân còn lệ thuộc corticosteroid.

CrCL ≥ 85 ml/phút: 6800 mg/m2.

- Bệnh tiến triển:

CrCL ≥ 60 ml/phút: 4800 mg/m2

Tăng kích thước khối u > 25%
Tăng tổn thương ở mắt.

Phác đồ điều trị
Ngày 1

I.

Ngày 2

Ngày 3

Kiềm hóa nước tiểu Kiềm hóa nước tiểu Kiềm hóa nước tiểu
Methotrexate
Leucovorine
Leucovorine

302

Ngày 15

Hóa tiếp đợt 2

KẾT QUẢ:

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011
Qua 3 năm 2008 – 2010, chúng tôi có 9 bệnh
nhân lymphôm não nguyên phát được hóa trị
phác đồ Methotrexate với kết quả như sau:
Bảng 1: Đặc điểm về tuổi, giới, chỉ số ECOG,
phương pháp chẩn đoán, mô học.
Đặc điểm
Tuổi: trung bình 45 (24 – 61)
≥ 60
< 60
Giới
Nam
Nữ
Chỉ số ECOG
0–1
2
3
4
Phương pháp chẩn đoán
Sinh thiết với khung định vị

Mổ sinh thiết trọn khối u
Mô học (dòng tế bào B)

Số bệnh nhân
(Tỷ lệ %)
02 (22,2%)
07 (88,8%)
05 (55,5%)
04 (44,5%)
05 (55,5%)
01 (11,1%)
01 (11,1%)
01 (22,2%)
01 (11,1%)
08 (88,9%)
08 (88,9%)

Nhận xét:
Tuổi: > 80% bệnh nhân dưới 60 tuổi. Chỉ số
ECOG: > 50% bệnh nhân có chỉ số 0 – 1.

Vị trí
Não thất 4 + thùy giun
Não thất 4 + tủy ngực 1 – 10
Não thất bên + thùy giun + thùy
trán

Chỉ số IELSG
0–1
2–3

4-5

Bảng 3: Vị trí tổn thương
Vị trí
Số bệnh nhân
Não thất (não thất bên, não thất 4)
03
Thùy giun tiểu não
03
Thùy trán
03
Thùy đỉnh
01
Thùy thái dương
01
Thùy chẩm
01

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học

Tỷ lệ
33,3%
33,3%
33,3%
11,1%
11,1%
11,1%

Tỷ lệ
22,2%

66,7%
11,1%

Bảng 5: Đáp ứng điều trị
Đáp ứng
Sau 04 đợt
Sau 06 đợt
điều trị Số bệnh nhân Tỷ lệ Số bệnh nhân Tỷ lệ
Hoàn toàn
03
33,3%
05
55,6%
Một phần
02
22,2%
00
00
Tiến triển
04
44,5%
04
44,5%

Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chiếm
khoảng 55,6%.
Bảng 6: Tình trạng bệnh nhân sau khi kết thúc hóa
trị

Số 1

Số 2
Số 3
Số 4
Số 5
Số 6 - 9

Nhận xét: # 90% bệnh nhân vào viện trong
bệnh cảnh đau đầu kéo dài.

Số bệnh nhân
02
07
01

Nhận xét: 66,7% bệnh nhân có chỉ số tiên
lượng IELSG trung bình.

Mô học: # 90% bệnh nhân có dấu ấn dòng tế
bào B.
Tỷ lệ
88,8%
44,4%
33,3%
22,2%
11,1%
11,1%

Tỷ lệ
11,1%
11,1%

11,1%

Bảng 4: Chỉ số tiên lượng

Bệnh nhân

Triệu chứng
Số bệnh nhân
Đau đầu
08
Liệt dây thần kinh sọ
04
Động kinh
03
Liệt ½ người
02
Hội chứng tăng áp lực nội sọ
01
Liệt 2 chi dưới
01

Số bệnh nhân
01
01
01

Nhận xét: Vị trí tổn thương sâu (não thất bên,
não thất 4, tiểu não): Chiếm khoảng 66,6%.

Phương pháp chẩn đoán: # 90% bệnh nhân

được mổ sinh thiết lấy trọn khối u.

Bảng 2: Biểu hiện lâm sàng trước khi chẩn đoán

Nghiên cứu Y học

Thời gian kết
thúc hóa trị
(tháng)
36
24
20
11
9
Tử vong

Chất lượng cuộc sống
(so với trước hóa trị)
Tốt
Tốt
Tốt
Tốt
Tốt

Nhận xét: Trong số 05 bệnh nhân đáp ứng
hoàn toàn hiện tại chưa ghi nhận tái phát, chất
lượng cuộc sống tốt hơn trước hóa trị.
Bảng 7: Tác dụng phụ của thuốc
Triệu chứng
Nôn

Tổn thương niêm mạc (loét miệng, tiêu
chảy, viêm bàng quang xuất huyết)
Viêm gan
Viêm phổi
Giảm bạch cầu

Số BN Tỷ lệ
09
100%
03
33,3%
01
02
01

11,1%
22,2%
11,1%

303


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

BÀN LUẬN

Chỉ số tiên lượng IELSG

Đáp ứng điều trị

Qua nghiên cứu chúng tôi ghi nhận những
bệnh nhân có vị trí tổn thương sâu trong cấu
trúc não và chỉ số ECOG cao thường không đáp
ứng tốt với điều trị. Tuy nhiên do số lượng mẫu
còn ít và thời gian nghiên cứu ngắn chúng tôi
chưa có kết luận chính xác về mối tương quan
giữa chỉ số IELSG với thời gian sống toàn bộ,
thời gian sống không bệnh, thời gian tái phát.

Đáp ứng hoàn hoàn: Chiếm khoảng 55,6%,
thấp hơn tác giả Batchelor et al 2003 (74%), nhưng
cao hơn tác giả Herrlinger et al 2002, 2005 (35%).
Bệnh không đáp ứng, tiến triển: Trong 4
bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ điều trị
Methotrexate liều cao trong đó có 3 bệnh nhân
có vị trị tổn thương sâu trong cấu trúc não như:
Não thất bên, não thất 4, tiểu não (có lẽ do thuốc
khó thâm nhập qua hàng rào máu não tại các vị
trí này); 1 bệnh nhân viêm gan do thuốc sau 02
đợt hóa trị.

Thời gian sống sau hóa trị
Trong số 09 bệnh nhân được hóa trị phác
đồ Methotrexate liều cao, chúng tôi ghi nhận
có 05 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn với thời
gian sống sau hóa trị là 9 – 36 tháng (hiện tại
chưa ghi nhận tái phát) tương đương với tác
giả Batchelor et al 2003 (trung bình 22,8 tháng),

Herrlinger et al 2002, 2005 (trung bình 25
tháng). Tất cả những bệnh nhân đáp ứng hoàn
toàn có cuộc sống sinh hoạt bình thường
(không hạn chế hoạt động sinh hoạt), đạt chất
lượng cuộc sống tốt hơn trước hóa trị.

Tác dụng phụ của thuốc
Bước đầu chúng tôi ghi nhận tác dụng phụ
tương tự như tác giả Ryuya Yamanaka và CS gồm
09 bệnh nhân nôn ói; 01 bệnh nhân viêm gan
mức độ 2; 03 bệnh nhân có tổn thương niêm
mạc (niêm mạc miệng, niêm mạc tiêu hóa, niêm
mạc bàng quang) chủ yếu mức độ 1 – 2; 02 bệnh
nhân viêm phổi (trong đó có một bệnh nhân có
giảm bạch cầu), cả 02 bệnh nhân đều liệt ½
người, có chỉ số ECOG 4 điểm, tạo thuận lợi cho
viêm phổi bội nhiễm.

304

KẾT LUẬN
Lymphôm não nguyên phát là một biến thể
không phổ biến của Lymphôm non – Hodgkin
ngoài hạch, đáp ứng với phác đồ điều trị có
Methotrexate liều cao đơn độc hoặc phối hợp
với các phác đồ khác. Qua nghiên cứu chúng tôi
ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 55,5%. Tác
dụng phụ gây tổn thương niêm mạc (miệng,
tiêu hóa, bàng quang) chủ yếu mức độ 1 – 2,
trong đó viêm phổi thường gặp ở những bệnh

nhân có chỉ số ECOG 4 điểm (do đó cần sớm tập
vật lý trị liệu nhằm tránh biến chứng bội nhiễm
phổi).

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
2.
3.

4.

5.

Blay JY (1997), Primary cerebral non – Hodgkin lymphoma in
non – immunocompromised subject, Bull cancer, 84-976.
Ferreri AJ, Reni M, Pasini F et al (2002), A multicenter study of
treatment of primary CNS lymphoma, Neurology, 58-1513.
Ferreri AJ, Reni M, Villa E (2000), Therapeutic management of
primary central nervous system lymphoma lesion from
prospective trial, Ann Oncol, 11-927.
Herrlinger U, Schabet M (2005), German cancer society neuro
oncology working group NOA – 03 multicenter trial of single –
agent high – dose methotrexate for primary central nervous
system lymphoma: final report, Ann Neurol, 57-843.
Shibamoto Y, Ogino H, Suzuki G et al (2008), Primary central
nervous system lymphoma in Japan: changes in chinical features,
treatment, and prognosis during 1985 – 2004, Neurology Oncol,
10-560.

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học