Bào chế viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH DIMENHYDRINAT 12,5 MG
Nguyễn Trọng Tiến*, Lê Xuân Trường*, Huỳnh Văn Hóa*

TÓMTẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng dimenhydrinat 12,5 mg có thời gian
phân tán nhỏ hơn 60 giây.
Phương pháp: Viên nén dimenhydrinat 12,5 mg được điều chế bằng phương pháp dập thẳng. Thiết kế
mô hình công thức bằng phần mềm Design Expert 8.0 Combine D – Optimal. Tối ưu hóa công thức bằng
phần mềm BCPharSoft. Viên nén bào chế được đánh giá độ phân tán khối lượng viên, thời gian phân tán,
thời gian làm ướt và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn cơ sở được đề nghị.
Kết quả: Viên nén bào chế từ công thức tối ưu có thời gian phân tán nhỏ hơn 60 giây và đạt các tiêu
chuẩn cở sở đề ra. Quy trình định lượng dimenhydrinat trong chế phẩm bằng phương pháp quang phổ tử
ngoại đã được xây dựng và thẩm định.
Kết luận: Viên nén dimenhydrinat 12,5 mg có thời gian phân tán nhanh đã được nghiên cứu thành
công ở quy mô labo và cho thấy có nhiều triển vọng để triển khai ở quy mô sản xuất.
Từ khóa: Viên nén rã nhanh dimenhydrinat, thiết kế thực nghiệm, tối ưu hóa công thức

ABSTRACT
FORMULATION OF MOUTH DISINTEGRATING TABLETS OF DIMENHYDRINATE 12.5 MG
Nguyen Trong Tien, Le Xuan Truong, Huynh Van Hoa
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 113 - 117
Objective: To study on formulation of dimenhydrinate 12,5 mg tablets with disintegration time less
than 60 seconds.
Method: Dimenhydrinate 12.5 mg tablets were prepared by direct compression method. The formula
experimental plan was designed by Design Expert 8.0 software and optimized by the BCPharSoft soltfware.
The tablets underwent the weight variation, disintegration time, wetting time test and in house
specifications.

Results: Dimenhydrinate tablets prepared from the optimal formula showed the disintegration time less
than 60 seconds and passed in house specifications. UV determination procedure of dimenhydrinate in
pharmaceutical preparations was built and validated.
Conclusion: The tablet containing dimenhydrinate 12.5 mg with a rapid disintegration time was
successfully prepared at laboratory scale and potentially produced at industrial scale.
Key words: Mouth disintegrating tablets of dimenhydrinate, experimental plan, formula optimization
nuốt, người lớn tuổi, trẻ em… hơn nữa viên
MỞ ĐẦU
nén thông thường cũng không thuận tiện
Dimenhydrinat (DMH) là thuốc kháng
trong những trường hợp đi du lịch. Khắc phục
histamin H1 được dùng để chống nôn, phòng
khó khăn này một dạng bào chế mới hiện đang
say tàu xe. Dạng bào chế viên nén thông
được quan tâm nghiên cứu, đó là dạng viên
thường có thể có những nhược điểm như
nén rã nhanh(2,5,7). Với đặc điểm rã nhanh khi
không thích hợp cho bệnh nhân bị chứng khó
đặt trên lưỡi, viên nén rã nhanh là sự lựa chọn
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp. HCM
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Huỳnh Văn Hóa ĐT: 38295641 - 109

Chuyên Đề Dược Khoa

Email:

113


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

ưu tiên hàng đầu đối với bệnh nhân gặp
chứng khó nuốt hay những người đi du lịch,
công tác xa…Vì những nguyên nhân như trên,
đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh
DMH 12,5 mg” đã được tiến hành

NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
Nguyên liệu:
Dimenhydrinat (Trung Quốc) đạt tiêu
chuẩn USP 31. Các hóa chất và dung môi đạt
tiêu chuẩn dành cho phân tích.

Phương pháp
Xây dựng công thức tối ưu và quy trình bào
chế viên nén rã nhanh DMH 12,5 mg
Công thức
Bảng 1. Công thức cơ bản của viên nén
dimenhydrinat 12,5 mg
Thành phần
Dimenhydrinat
Tá dược siêu rã A
Tá dược siêu rã B
Avicel PH – 102
Natri saccarin
Magnesi stearat
Aerosill
Lactose DC vđ

Công thức 1 viên Công thức lô1000
(mg)
viên (g)
12,5
12,5
1,6
1,6
0,8
0,8
0,8
0,8
160
160

Phương pháp bào chế
Viên nén DMH 12,5 mg được bào chế bằng
phương pháp dập thẳng. Sử dụng máy dập
viên tâm sai, chày 7 mm. Viên có khối lượng
160 mg, độ cứng từ 30 – 40 N.
Thiết kê mô hình công thức
Sử dụng phần mềm Design Expert 8.0
Combine D – Optimal
Tối ưu hóa công thức
Sử dụng phần mềm BCPharSoft(3)
Đánh giá các thông số
- Độ phân tán khối lượng viên (CV%):
Chọn 20 viên bất kỳ, thổi sạch bụi, cân khối
lượng chính xác của từng viên trên cân
phân tích. Tính:

114

- Thời gian phân tán: Lấy 2 ml nước cất cho
vào ống nghiệm 10 ml đường kính 1,5 cm. Đặt
viên nén vào trong ống nghiệm. Thời gian (tính
bằng giây) để viên rã thành từng mảnh nhỏ
được tính làm thời gian phân tán. Lần lượt thực
hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình(1).
- Thời gian làm ướt: 5 tờ giấy lọc hình tròn
(d = 10 cm) đặt vào đĩa petri (d = 10 cm). Lấy
10 ml dung dịch xanh methylen 0,25% cho
vào đĩa petri. Cẩn thận đặt viên DMH lên
trên bề mặt tờ giấy. Thời gian (tính bằng
giây) dung dịch xanh methylen thấm lên trên
bề mặt viên nén được tính làm thời gian làm
ướt. Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết
quả trung bình(1).

Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng
DMH trong chế phẩm
DMH được định lượng bằng phương pháp
quang phổ tử ngoại ở bước sóng 278 nm(6).
Cách tiến hành định lượng
- Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối
lượng trung bình của viên và nghiền thành bột
mịn. Cân chính xác một lượng bột mịn tương
ứng với khoảng 12,5 mg dimenhydrinat cho
vào bình định mức 100 ml, hòa tan và bổ sung
đến vạch bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N

(TT). Lắc đều. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Lấy
chính xác 10 ml dịch lọc tiếp theo cho vào bình
định mức 100 ml, tiếp tục bổ sung đến vạch
bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT), lắc
đều, thu được dung dịch có nồng độ 12,5
µg/ml.
- Dung dịch đối chiếu: Cân chính xác khoảng
12,5 mg dimenhydrinat chất đối chiếu cho vào
bình định mức 100 ml, hòa tan và bổ sung đến
vạch bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT),
rồi lắc đều. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút chính
xác 10 ml dịch lọc tiếp theo cho vào bình định
mức 100 ml, tiếp tục bổ sung đến vạch bằng
dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT), thu được
dung dịch có nồng độ 12,5 µg/ml.

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Bảng 3. Mô hình công thức và dữ liệu thực nghiệm

- Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,1 N.
Các dung dịch được đo độ hấp thu ở bước
sóng 278 nm, mẫu trắng là dung dịch acid
hydrocloric 0,1 N (TT). Kết quả được tính theo
phương pháp đường chuẩn.
Thẩm định phương pháp định lượng
Độ tuyến tính, độ chính xác và độ đúng.

Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở(4):
Tính chất, định tính, độ đồng đều khối
lượng, độ rã, độ hoà tan, định lượng.

KẾTQUẢ NGHIÊN CỨU
Xây dựng công thức tối ưu và quy trình
bào chế
Bảng 2. Kết quả thời gian phân tán của các công
thức thăm dò
Thành phần
CT 1 CT 2 CT 3 CT 4 CT 5
Dimenhydrinat (mg) 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5
Tá dược siêu rã A (%) 5
4
4
3
3
Tá dược siêu rã B (%) 0
1
2
2
3
Avicel PH – 102 (%)
20 20 20 20 20
Natri saccarin (%)
1
1
1
1

1
Magnesi stearat (%)
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Aerosil (%)
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Lactose DC vđ 160 mg 160 160 160 160 160
Thời gian phân tán (giây) 66 66 40 70 41

CT 6
12,5
0
5
20
1
0,5
0,5
160
37

CT3 và CT5 được chọn làm công thức cơ
bản trong điều chế viên nén rã nhanh DMH.
CT6 tuy có thời gian phân tán nhanh nhưng
cảm quan cách rã không thích hợp.

Thiết kế mô hình công thức
Biến độc lập
Biến độc lập
x1: nồng độ tá dược siêu rã y1: độ phân tán khối lượng
A (%)
viên (CV%)

x2: nồng độ tá dược siêu rã B (%) y2: thời gian phân tán (giây)
x3: nồng độ Avicel PH 102 (%) y3: thời gian làm ướt (giây)
Mức khảo sát
x1
0
6
x2
0
6
x3
15
20
25

Mô hình thực nghiệm gồm 14 công thức
được thiết kế bởi phần mềm Design – Expert
8.0 Combine D - Optimal và dữ liệu thực
nghiệm được nêu trong Bảng 3.

Chuyên Đề Dược Khoa

Nghiên cứu Y học

Công
thức
1
2
3
4
5

6
7
8
9
10
11
12
13
14

x1

x2

x3

y1

y2

y3

6
0
0
3
0
6
2
4

3
6
2
2
3
4,5

0
6
6
3
6
0
4
2
3
0
4
4
3
1,5

20
25
15
20
20
15
20
20

25
25
15
25
15
15

2,20
1,36
3,30
2,34
1,30
0,84
1,02*
2,08
2,04
3,06
2,04*
1,12
1,58
1,92

97,5
22
38
58
34*
69
50
71

36
80*
58
41
57
70

166*
47
57
114
54*
131
80
110
72
191
78
67
112
114

*: Dữ liệu sử dụng như nhóm thử nhằm đánh giá chất
lượng mô hình dự đoán

Điều kiện tối ưu
y1 < 2, y2 ≤ 60, y3 ≤ 60
Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán
cho bởi phần mềm BCPharSoft được trình bày
trong Bảng 4.

Bảng 4. Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán
của viên nén rã nhanh
Thông sô tối ưu
x1
0,5
x2
5,5
x3
20,5

Tính chất dự đoán
y1
1,02
y2
32,25
y3
57,16

Công thức tối ưu được dự đoán cho viên
nén rã nhanh DMH 12,5 mg được trình bày
trong Bảng 5.
Bảng 5. Thành phần công thức tối ưu cho viên nén
rã nhanh.
Thành phần công Cho 1 viên (mg) Cho 1 lô 1000 viên
thức
(g)
Dimenhydrinat
12,5
12,5
Tá dược siêu rã A

0,8
0,8
Tá dược siêu rã B
8,8
8,8
Avicel PH 102
32,8
32,8
Natri saccarin
1,6
1,6
Aerosil
0,8
0,8
Magnesi stearat
0,8
0,8
Lactose DC
vđ 160 mg
vđ 160 g

115


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

Kiểm chứng thực nghiệm:
Viên nén rã nhanh DMH được bào chế 02

lô theo công thức tối ưu với cùng điều kiện và
quy trình. Sản phẩm được kiểm tra độ phân
tán khối lựong, thời gian phân tán và thời gian
làm ướt. Kết quả được trình bày trong Bảng 6.
Bảng 6. Kết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán.
Thực nghiệm
Dự đoán
Lô 1
Lô 2
TB
CV%
0,88
0,86
0,87
1,02
Thời gian phân tán 57,33
59,83
58,58
57,16
Thời gian làm ướt 35,83
34,33
35,08
32,25
Tính chất sản
phẩm

giá trị dự đoán từ phần mềm BCPharSoft so
với giá trị thực nghiệm (trung bình) khác nhau
không ý nghĩa (P = 0,25 > 0,05)

Thẩm định quy trình định
dimenhydrinat trong chế phẩm

lượng

Xác định khoảng tuyến tính
Phương trình hồi quy tuyến tính giữa nồng
độ (4 – 22 µg/ml) và độ hấp thu có dạng
ŷ = 0,0263x + 0,0058. Trắc nghiệm t cho thấy cả
hai hệ số bo = 0,0263 và b = 0,0058 đều có ý
nghĩa thống kê (P = 0,00).(Xem Hình 1)

Các tính chất sản phẩm của hai lô tối ưu
khác nhau không ý nghĩa (P = 0,80 > 0,05) và
Độ hấp thu
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3

ŷ = 0,0263x + 0,0058
2

0,2

R = 0,9999

0,1
0

0

5

10

15

20

25 Nồng độ (mcg/ml)

Hình 1. Sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu của dung dịch dimenhydrinat.

Độ chính xác
Bảng 7. Kết quả thực nghiệm về độ chính xác của phương pháp UV-Vis.
Mẫu
Khối lượng mẫu thử(mg)
Độ hấp thu
Hàm lượng trong mẫu thử(mg)

1
164,1
0,3291
12,34

2
164,2
0,3271
12,26

3
164,2
0,3262
12,23

4
164,3
0,3294
12,35

5
164,1
0,3280
12,29

6
164,0
0,3303
12,38

CV% = 0,47% < 2% nên phương pháp định lượng đạt yêu cầu về độ chính xác (độ lặp lại).

Độ đúng
Bảng 3.8. Kết quả thực nghiệm về độ đúng của phương pháp UV-Vis.
Mẫu
1
2
3
1

2
3
1
2
3

116

Mức khảo sát
80%

100%

120%

Lượng lý thuyết (mg)
22,14
21.90
21,86
24,36
24,41
24,40
26,90
26,91
26,88

Lượng thực tế (mg)
22,01
21,18
21,89

24,13
24,03
24,01
26,52
26,64
26,41

Tỷ lệ phục hồi (%)
99,41
96,71
100,14
99,06
98,44
98,40
98,59
99,00
98,25

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Tỷ lệ phục hồi trung bình là 98,67% (nằm
trong khoảng cho phép là 90% - 107%), như
vậy phương pháp định lượng DMH trong chế
phẩm đạt yêu cầu về độ đúng.

Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở
Công thức bào chế 1 viên
Dimenhydrinat

12,5 mg
Tá dược vđ

160 mg

Các tiêu chuẩn cơ sở và kết quả kiểm
nghiệm các viên nén thành phẩm theo tiêu
chuẩn đề nghị được nêu trong Bảng 9.
Bảng 9. Kết quả kiểm nghiệm viên nén thành phẩm
theo tiêu chuẩn cơ sở
Chỉ tiêu
Mức chất lượng
Kết quả
Tính chất
Viên nén tròn, màu trắng
Đạt
Định tính
Dimenhydrinat
Đúng
Độ đồng đều khối
±7,5% KLTB viên
Đạt
lượng
Độ rã
Không quá 60 giây
Đạt (35 giây)
Độ hoà tan
Không ít hơn 80%, sau 5
Đạt
phút

(98,11%)
Đạt
Định lượng
90,0% - 110%, C26H28N2,
(99,04%)
so với hàm lượng ghi
trên nhãn

chế phẩm được xây dựng và thẩm định. Viên
nén bào chế có thời gian phân tán nhỏ hơn 60
giây và đạt các tiêu chuẩn cơ sở đề ra (gồm
tính chất, định tính, độ rã, độ đồng đều khối
lượng, độ hòa tan và định lượng
dimenhydrinat).
Cảm ơn: Chân thành cảm ơn TS. Đỗ Quang Dương đã giúp
đỡ đề tài trong việc tối ưu hóa công thức.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.
5.

6.

KẾTLUẬN

Công thức tối ưu của viên nén rã nhanh
dimenhydrinat 12,5 mg đã được xây dựng.
Quy trình định lượng dimenhydrinat trong

Chuyên Đề Dược Khoa

Nghiên cứu Y học

7.

Abdelbary G., Eouani C., Prinderre P., Joachin J., Reynier
J., Piccerelle P. (2005), Determination of in vitro
Disintegration Profile of Rapidly Disintegrating Tablets
and Correlation with Oral Disintegration, Inter. J. Pharm.
292, pp. 29-41.
Bhowmik D., Chiranjib, Jaiswal J., Dubey V., Chandira M.
(2009), Fast Dissolving Tablet: A Review on Revolution of
Novel Drug Delivery System and New Market
Opportunities, Der Pharmacia Lettre, 1 (2) 262-276.
Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương(2010), Xây dựng
phần mềm BCPharsoft OPT giải quyết bài toán tối ưu hóa
công thức và quy trình sản xuất dược phẩm, Tạp chí Dược
học, (4) tr. 48-51.
Dược Điển Việt Nam IV (2010), NXB Y học Tp. HCM, tr.162164, PL-30, PL-226.
Garala Kevin C., Ekshinge Vinit B., Jarag Ravindra J., and
Shinde Anil J (2008), Fast-disintegrating Acelofenac
Tablets: Formulation Development Using Simplex Lattice
Design, Thai J. Pharm. Sci. 32, 77-81.
Genc L., Bilac H., Guler E. (1999), Studies on Controlled
Release Dimenhydrinate from Matrix Tablet Formulations,

Pharmaceutica Acta Helvetiae, 74, 43-49.
Shukla Dali, Chakraborty S., Singh S., Mishira B. (2009),
Mouth Dissolving Tablets II: An Overview of Evaluation
Techniques, Sci Pharm,77, p. 327-341

117