nghiên cứu bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ớ1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngμy nay, sù phát triển của khoa học công nghệ đanggiúp cho việc sử dụng
thuốcngμy cμng an toμn, hiệu quả vμ thuận tiện hơn. Nhiều dạng bμo chế hiện đại đã
ra đời, trong đó, dạng thuốc giải phóng nhanh thu hút được sù quan tâm nghiên
cứunhững năm gần đây. Dạng thuốc nμy có nhiều ưu điểm nổi bật: tăng sinh khả
dụng,không cần dùng nước khi uống, không cần phải nuốt hoặc nhai viên, an toμn
vμ hiệu quả, tiện lợi đặc biệt với người giμ, trẻ em vμ những người khó nuốt. Do đó,
việc phát triển dạng thuốc giải phóng nhanh giúp biệt hóa sản phẩm trên thị trường
vμ mở rộng phạm vi sử dụng thuốc [36]. Trên thế giới đã có nhiều chế phẩm
giải phóng nhanh được lưu hμnh. Trong khi đó, thị trường Việt Nam vẫn còn khá mới
mẻ với dạng thuốc nμy.
Cefadroxil lμ kháng sinh cephalosporin thế hệ 1 có phổ rộng vμ tác dông mạnh
trên vi khuẩn Gram (+), thường dùng để điều trị các nhiễm khuẩn hô hấp, dưới dạng
uống [5]. Trên thị trường thế giới vμ trong nước hiện nay mới chỉ lưu hμnh chủ
yếucác dạng bμo chế cơ bản của cefadroxil nh viên nén, viên nang, bét pha hỗn
dịch…Mặc dù trước đây đó có một nghiên cứu về bào chế viên nén cefadroxil giải
phóng nhanh bằng phương pháp dập thẳng[8], nhưng do còn mét sè hạn chế về khả
năng triển khai,nên chúng tôi tiến hμnh thực hiện đề tμi
“Nghiên cứu bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh
bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt”
với 2 mục tiêu chính:
1. Đánh giá ảnh hưởng của mét số loại tá dược đến khả năng giải
phóng dược chất của viên nén cefadroxil giải phóng nhanh.
2. Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén cefadroxil giải phóng
nhanh.





44

1.1. KHÁI NIỆM THUỐC GIẢI PHÓNG NHANH
Hệ cung cấp thuốc theo đường uống (oral DDS) được phân thμnh 3 loại: dạng giải
phóng nhanh (immediate-release), dạng giải phóng có kiểm soát (controlled-release)
vμdạng giải phóng tại đích (targeted-release). Trong đó dạng giải phóng nhanh gồm các
dạng bμo chế rã/hòa tan nhanh hay phân tán nhanh [45].
Cùng với sự phát triển của bμo chế hiện đại, dạng thuốc giải phóng nhanh đã ra đời
vμ nhanh chóng đạt được nhiều thμnh tựu. Có rất nhiều phương pháp để bμo chế thuốc
giải phóng nhanh, cũng như nhiều dạng thuốc giải phóng nhanh đã được nghiên cứu
vμphát triển (viên nén, viên nang, miếng dán, bét thuốc) [19], [25], [27], với mục đích
đưa đến một dạng thuốc hoμn hảo, tiện lợi, kiểm soát tốt.
Theo nhiều tμi liệu định nghĩa: Thuốc giải phóng nhanh lμ dạng thuốc hòa tan hoặc rã
trong khoang miệng mμ không cần dùng nước hoặc nhai[15],[17], [19].
Cục quản lý thuốc vμ thực phẩm Mỹ (FDA) đưa ra khái niệm về viên rã trong miệng
(ODT) - mét loại viên rã nhanh lμ: dạng thuốc rắn có chứa hoạt chất mμ khi đặt trên lưỡi
rã nhanh, thường trong vòng vμi giây [29].
Để bμo chế viên nén giải phóng nhanh, rất nhiều công trình nghiên cứu đã được thực
hiện. Ba hướng nghiên cứu chủ yếu lμ tác động vào công thức, tác động vào dược chất và
tác động vào phương pháp bào chế.
1.2. THAY ĐỔI THΜNH PHẦN CÔNG THỨC
1.2.1. Sử dụng tá dược đường
Các tá dược đường (sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose, isomalt,
maltitol, lactitol, tinh bột thủy phân vμ polydextrose) đã được sử dụng nhiều làm tá dược
độn. Nhờ tính tan tốt trong nước, có vị ngọt đem lại cảm giác dễ chịu trong miệng vμ che
giấu được mùi vị dược chất, saccharid thường được dùng trong công thức thuốc hòa tan
nhanh. Tuy nhiên, không phải tất cả saccharid đều có tốc độ hòa tan nhanh vμ khả năng
chịu nén tốt [36]. Mizumoto (2005) nghiên cứu việc sử dụng các loại saccharid lμm tá
dược để bμo chế viên nén rã nhanh. Tác giả đã cải thiện khả năng chịu nén của saccharid
có độ nén thấp trong khi vẫn duy trì

2

thời gian rã nhanh của nó bằng việc bao vμ tạo hạt mét saccharid có độ nén thấp
(manitol) với mét saccharid có khả năng chịu nén cao (maltose). Manitol được tạo hạt với
dung dịch maltose (tá dược dính) bằng thiết bị tạo hạt tầng sôi. Sau khi dập, viên nén có
độ cứng khoảng 5, 9 kP, độ bở thấp 0,65% vμ thời gian rã khoảng 20 giây[40].
1.1.1. Sử dụng chất tạo bọt
Chất tạo bọt rắn Ýt được dùng làm tá dược cho hệ cung cấp thuốc qua đường miệng.
Tuy nhiên, do có tỷ trọng rất thấp vμ tỷ lệ hòa tan nhanh, chất tạo bọt có thể lμm cải thiện
độ rã vμ tốc độ hòa tan của viên nén giải phóng nhanh. Gowan, Jr. vμ cộng sự (2000) đã
mô tả mét thμnh phần tạo bọt khô dùng cho thuốc vμ thực phẩm, bao gồm mét chất tạo
bọt polyme (casein hoặc HPMC) vμ mét polysaccharid không cellulose. Dung dịch
polyme được đảo trộn mạnh trong không khí hoặc chất khí khác, sau đó tạo khuôn
vμ lμm khô để hình thành bọt có tỷ trọng phù hợp. Độ bền cơ học của bọt xốp khô có thể
tăng thêm bằng cách phối hợp đường/ carbonhydrat khác (dextrose,
trehalose,maltodextrin) hay chất giữ Èm (glycerin, propylen glycol) để giảm độ
bở. Bọt xốp và dược chất đã bao được phối hợp để dập thành viên[36].
1.1.2. Sử dụng tá dược sủi bọt
Tá dược sủi bọt đưa vμo viên gồm 2 loại tá dược: mét acid hữu cơ (acid
citric, acidtartaric…) vμ mét muối kiÒm (natri carbonat, natri hydrocarbonat,
magnesi carbonat…). Viên sủi bọt có khả năng rã nhanh chóng khi cho vμo trong nước
do 2 thμnh phần acid vμ kiềm tác dụng với nhau tạo ra CO
2
. Khi dập viên, người ta
thường xát riêng hạt acid vμ hạt kiềm vμ dập viên trong điều kiện độ Èm không khí thấp.
Viên được dùng để pha thμnh dung dịch hoặc hỗn dịch trước khi uống [1].
1.1.3. Sử dụng tá dược hydrogel siêu xốp
Hydrogel siêu xốp lμ hydrogel khô có kích thước tiểu phân rất nhỏ, có khả năng
trương nở rất nhanh trong nước do các kênh polyme sẵn có bên trong. Phương pháp dập
thẳng tạo viên nén, sử dông tá dược hydrogel siêu xốp lμ kỹ thuật rẻ tiền vμ hiệu quả, tạo

ra viên có thời gian rã dưới 10 giây. Vi tiểu phân hydrogel siêu xốp

3

khô ở trạng thái rắn được coi lμ mét loại tá dược siêu rã do cấu trúc gồm nhiều lỗ nhá,
cho phép mao dẫn nước vμo đến lõi viên, do đó nhanh chóng lμm rã viên [41].

1.1.1. Sử dụng tá dược siêu rã
Tá dược rã cótrong thμnh phần viên nén để lμm tăng khả năng thấm nước vμ phân tán
của hệ cốt viên trong dung dịch hòa tan. Trước đây người ta thường sử dụng tinh bột lμm
tá dược rã, nhưng tinh bột có nhược điểm lμ phải dùng với lượng lớn >5%, khả năng trơn
chảy vμ chịu nén kém, dễ hút Èm [1]. TDSR ra đời đã khắc phục được hạn chế nμy của
tinh bột do dùng được ở tỷ lệ thấp hơn vμ những ảnh hưởng bất lợi về độ trơn chảy
vμ khả năng chịu nén cũng được giảm thiểu.
a. Phân loại
TDSR được phân loại thμnh 3 nhóm dựa vμo cấu tróc hóa học [10].
• Tinh bột biến tính - Sodium Starch Glycolat (SSG)
SSG lμ loại TDSR cấu tạo bởi tinh bột có gắn liên kết chéo natri carboxymethyl. Các
nhóm carboxymethyl lμm tăng tính thân nước vμ các liên kết chéo lμm giảm độ tan. Liên
kết chéo bao gồm mét phản ứng hóa học với phospho oxytriclorid hoặc natri
trimetaphosphat. Quá trình carboxymethyl hóa được thực hiện nhờ phản ứng giữa tinh
bét với natri cloroacetat trong môi trường kiềm vμ trung hòa với acid citric hoặc acid
acetic, được biết đến víi tên lμ quy trình tổng hợp Williamson ether. Hiệu suất
carboxymethyl hóa lμ khoảng 25% đơn vị glucose.
SSG có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương nở rất nhanh vμ mạnh. SSG
dùng được trong cả kỹ thuật dập thẳng vμ xát hạt ướt. Khi tăng lực nén không ảnh hưởng
thời gian rã nhưng khi tạo hạt ướt để dập viên thì khả năng hút nước vμtrương nở của
SSG bị giảm đi [10], [30], [52].
Tên thương mại: Explotab, Primojel, Tablo.
• Cellulose biến tính - Croscarmellose Sodium (CCS)

CCS hình thμnh tõ quá trình liên kết chéo bên trong giữa mét cellulose ether vμ natri
carboxymethyl cellulose (NaCMC). Liên kết chéo lμm giảm độ tan nên polyme tạo ra
không tan trong nước mμ chỉ trương nở khi gặp nước. CCS được tạo

4

ra tõ cellulose thô ngâm vμo trong dung dịch natri hydroxid. Cellulose phản ứng với natri
monocloroacetat tạo ra NaCMC.Sau khi thế hoμn toàn, natri monocloroacetat thừa thủy
phân chậm thμnh acid glycolic. Acid glycolic chuyển mét vμi nhóm natri carboxy methyl
thμnh acid tự do, lμm xóc tác cho quá trình liên kết chéo tạo ra CCS, vμ sinh ra sản phẩm
phụ lμ natri clorid vμ natri glycolat. Hầu hết sản phẩm phụ có thể loại ra đến độ tinh khiết
99,5% bằng cách đem chiết với ethanol. Do hình thái sợi xoắn vμ độ dμi khác nhau,
CCS được nghiền lạnh (cryogenically milled) để lμm tăng độ trơn chảy. Ảnh chụp hiển vi
điện tử cho thấy các tiểu phân CCS lμ các sợi với hình dạng thẳng, ngắn, lμkết quả của
quá trình nghiền [10].
CCS được ứng dụng trong cả kỹ thuật dập thẳng vμ dập viên qua tạo hạt ưít. Trong xát
hạt ướt, CCS hiệu quả tốt với cả 2 vai trò rã trong vμ rã ngoμi do khả năng hút nước
vμ trương nở được tận dụng tốt mμ không bị giảm đi nh SSG [30], [52].
Tên thương mại: Ac - Di - Sol, Nymcel ZSX, Primellose, Solutab.
• Cross - linked polyvinylpyrrolidone - Crospovidone
Crospovidone lμ mét polyme đồng nhất liên kết chéo của N - vinyl - 2 - pyrolidon.
Acetylen vμ formaldehyd phản ứng tạo butynediol. Sù hydro hóa vòng của butynediol tạo
thμnh butyrolacton. Phản ứng của butyrolacton với ammoniacsinh ra pyrolidon sau đó
được vinyl hóa với acetylen dưới điều kiện áp suất. Sù polyme hóa vòng của vinyl
pyrolidon (VP) tạo ra crospovidone - TDSR không tan. Sản phẩm phụ của quá trình
polyme hóa vòng bao gồm VP vμ PVP (< 1,5%).
Crospovidone có khối lượng phân tử lớn vμ các liên kết chéo lμm giảm độ tan. Các
tiểu phân crospovidone có hình dạng rất khác so với 2 loại TDSR trên, lμ tập hợp củacác
phần tử nhỏ hơn dính với nhau, tạo cho crospovidone cấu trúc dạng lỗ có độ xốp vμthấm
nước cao. Ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy sù giảm kích thước tiểu phân của

crospovidone lμm tăng diện tích bề mặt trên mét đơn vị khối lượng, nhưng giảm độ xốp
bên trong vμ bề mặt thấm nước [10]. Kỹ thuật xát hạt ướt lμm giảm khả năng hấp thu
nước của crospovidone nên lμm tăng thời gian rã viên [52].
Tên thương mại: Crospovidone M, Kollidon CL, Polyplasdone XL.

5

 So sánh ảnh hưởng của 3 loại TDSR đến sự rã vμ hòa tan của viên Aspirin, Zhao
vμAugsburger đã sử dụng máy quay video kỹ thuật số để theo dõi quá trình rã của các
viên chứa cùng hμm lượng (w/w) tá dược rã. Kết quả là Ac - Di - Sol lμm viên rã nhanh
thμnh các tiểu phân, Primojel còng lμm rã thμnh tiểu phân nhưng chậm hơn còn
Polyplasdone XL10 lμm rã viên nhanh thμnh các khối lớn lμ tập hợp của các tiểu phân.
Điều nμy dẫn đến tốc độ hòa tan khác nhau của thuốc tương ứng với tốc độ rã [50]. G.K.
Bolhuis cho rằng sù hòa tan tõ viên nén hoặc viên nang của dược chất sơ nước có thể
tăng lên đáng kể dựa vμo các chất mang thấm nước, trương nở tốt nh TDSR. Trong 3 loại
TDSR, crospovidone có hiệu quả kém hơn 2 loại kia. Phương pháp xát hạt ướt dược chất
kém tan với lượng lớn SSG cho kết quả giải phóng thuốc vμ sinh khả dụng tăng mạnh.
Tuy nhiên sử dụng mét lượng quá nhiều TDSR sẽ lμm giảm khả năng giải phãng thuốc từ
viên nén, do tạo thμnh hμng rμo nhớt trong hạt, ngăn cản sự hòa tan [18]. Với cùng một
tỷ lệTDSR trong công thức viên nén, CCS lμm viên rã nhanh vμ đồng nhất hơn so với 2
loại tá dược còn lại [52].
a. Cơ chế gây rã của tá dược siêu rã
Có rất nhiều cơ chế rã được đưa ra nhưng không một cơ chế đơn lẻ nμo giải thích
được quá trình rã phức tạp của tá dược rã.
• Sù mao dẫn nước (cơ chế vi mao quản):Tá dược rã có cấu trúc xốp, sau khi dập
viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng đều trong viên. Khi tiếp xóc với dịch tiêu
hóa, hệ vi mao quản kéo nước vμo lòng viên nhê lực mao dẫn. Nước sẽ hòa tan, lμm
trương nở các thμnh phần của viên vμ phá vỡ cấu tróc viên [1], [13]. Mao dẫn lμ cơ chế
chính lý giải quá trình rã của crospovidone. Kornblum vμ Stoopak (1973) cho rằng
crospovidone trương nở rất Ýt nhưng dẫn nước vμo rất nhanh. TDSR dẫn nước vμo hệ

cốt với tốc độ vμ mức độ lớn hơn tinh bột truyền thống, do đó làm viên rã nhanh hơn.
Khác với cơ chế trương nở phát sinh lực rã tỷ lệ với thể tích, mao dẫn nước độc lập với
thể tích dung dịch [10].
• Trương nở: Hầu hết tá dược rã đều trương nở đến một giới hạn nμo đó. Sù trương
nở của tá dược rã chống lại hệ cốt rắn dẫn đến hình thμnh lực trương nở. Các

6

tá dược rã sinh ra lực trương nở mạnh nhìn chung đều có hiệu quả rã tốt hơn. Trong dạng
thuốc rắn có cấu trúc xốp, trương nở nhiều có thể lμm giảm hiệu quả rã viên. Sự trương
nở của mét vμi tá dược rã phụ thuộc vμo pH của môi trường [10], [13].
Zhao vμ Augsburger đã nghiên cứu ảnh hưởng của TDSR đối với việc tăng độ rã
vμđộ hòa tan của viên nén dập thẳng hydroclorothiazid duới pH thay đổi. Kết quả cho
thấysù giảm đáng kể về tốc độ, mức độ hấp thu nước vμ trương nở ở cả SSG (Primojel)
lẫn CCS (Ac-Di-Sol) trong môi trường acid (HCl 0,1N) nhưng không đúng đối với
crospovidone NF (Polyplasdone XL10) - mét polyme không ion. Khi phối hợp Primojel
vμ Ac - Di - Sol, thời gian rã viên tăng đáng kể đối víi viên nén rã chậm (chứa lactose),
không tăng với viên rã nhanh (chứa dicalci phosphat). Tốc độ hòa tanhydroclorothiazid
phụ thuộc nhiều vμo cả hiệu quả rã viên vμ độ tan của các nguyên liệu trong môi trường.
Phân tích kích thước tiểu phân bằng nhiễu xạ laser chỉ ra hÊp thu nước vμ trương nở lμ 2
cơ chế rã quan trọng của TDSR. Khả năng hút nước vμ trương nở giảm của tá dược rã
chứa nhóm thế ion trong môi trường acid có thể tác động bất lợi đến tốc độ rã và hòa tan
của viên [51].
• Phục hồi biến dạng:Hình dạng của các phân tử tá dược rã bị bóp méo trong quá
trình nén, vμ những tiểu phân nμy quay trở lại hình dạng khi chưa nén của chóng trong
điÒu kiện Èm, do đó lμm viên bị vì ra. Hess với sự trợ giúp của ảnh chụp hiển vi đã cho
thấy những tiểu phân tinh bột biến dạng trở lại hình dạng ban đầu khi tiếp xúc với Èm
[10], [13].
• Lực đẩy tiểu phân: Ringard vμ G. Hermann đưa ra thuyết lực đẩy tiểu phân – tiểu
phân để giải thích cho việc những phân tử không trương nở mạnh như tinh bột vẫn có thể

lμm rã viên. Trong đó, nước thấm vμo trong viên qua các lỗ hút nước, truyền qua các tiểu
phân tiếp theo gây ra mét áp lực thủy tĩnh vμ thấm vμo giữa các hạt tinh bét do có ái lực
bề mặt, nhờ vậy cắt đứt liên kết hydrogen vμ các loại lực khác giữ cho viên hình thμnh.
Hiện thuyết nμy chưa được công nhận [10], [13].
• Nhiệt lμm ướt: Matsumara nhận thấy các hạt tinh bột giãn nở tỏa nhiệt nhẹ khi
lμm Èm, có thể lμ kết quả của sự nở khí lưu giữ trong hệ cốt viên nén. Theo

7

chấtdễ bị phân hủy bởi nhiệt. Mặt khác, dung môi hữu cơ độc hại đối với một trường
vμsức khỏe, quy trình kéo dμi vμ thời gian lμm khô lâu tốn kém thời gian, tiền bạc [28].
1.1.1. Phương pháp đùn chảy (melt extrusion method)
Nhiệt được dùng để lμm dẻo nóng các nguyên liệu dễ uốn, đủ để phối hợp với các
phân tử thuốc trong cốt polyme. Hỗn hợp nhμo trộn đều đem cắt bằng dao cắt (shear
rate). Phương pháp nμy có ưu điểm không cần dùng đến dung môi hữu cơ; hệ phân tán
rắn có thể chế tạo ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ chảy của thuốc vμpolyme chỉ cần lμm
mềm ở nhiệt độ thấp tránh bị phân hủy [28].
B. Perissutti sử dụng phương pháp nμy để thiết kế dạng thuốc giải phóng nhanh của
carbamazepin, có sử dụng lactose lμ tá dược độn thân nước vμ PEG 4000 lμm tá dược
dính ở nhiệt độ dưới điểm chảy. Hỗn hợp tá dược nhμo trộn đều được đùn qua thiết bị
đùn ở nhiệt độ 50
o
C để cắt mỏng. Chất Ðp ra đồng nhất về hình dạng vμ kích thước vμcó
bề mặt mềm, trơn chảy tốt nên dễ dμng phân liều. Hỗn hợp Ðp ra có tốc độ giải phóng
nhanh hơn hỗn hợp tương ứng chỉ nhμo trộn đơn thuần [43].
Các thuốc thuộc nhóm 2 trong phân loại BCS sẽ có lợi từ việc hòa tan nhanh tõ công
thức, do tính thấm cao qua mμng ruột. Ngược lại, hoạt chất ở nhóm 4 BCS có thểkhông
có lợi Ých gì tõ sù hòa tan nhanh, do tính thấm kém có thể lμm kết tinh lại các thuốc
được hòa tan trong môi trường ruột [28].
1.2. THAY ĐỔI PHƯƠNG PHÁP BΜO CHẾ

Ngoài các phương pháp bào chế viên nén thông thường nh dập thẳng, dập viên qua
tạo hạt ướt, tạo hạt khô, có thể áp dụng mét sè phương pháp hoặc kỹ thuật bào chế đặc
biệt để chế tạo viên nén giải phóng nhanh.
1.2.1. Phương pháp đông khô
Kỹ thuật đông khô được sử dông để tạo ra mét hệ cốt giữ thuốc bên trong, cho chất
lỏng thấm qua, nhờ đó bộc lộ cả phần bên trong vμ bên ngoμi của hệ đối với chất lỏng,
nên lμm tăng khả năng rã. Wyeth Laboratories(Anh) đã sử dụng
polypeptid, polymevμ/hoặc saccharid có độ tan hoặc phân tán trong nước cao để lμm
nguyên liệu tạo chất nền, cho ra đời hệ thuốc giải phóng nhanh RP Scherer’s

9

Zydis cuối những năm 1980. Ưu điểm của phương pháp lμ tạo ra sản phẩm có thời gian
rã rất nhanh (dưới 10 giây). Hạn chế của kỹ thuật này lμ: quy trình kéo dμi vμ tốn kém,
sản phẩm mảnh mai vμ nhạy cảm với Èm nên đòi hỏi điều kiện bảo quản khắc nghiệt:
chống Èm vμ đóng gãi trong vỉ xé. Ngoμi ra phương pháp nμy chỉ nên dùng với hoạt
chÊt khó tan trong nước, do đối với các thuốc tan tốt có nhiệt độ đông lạnh eutectic thấp
dễ xảy ra hiện tượng đông không hoμn toμn hoặc gãy vỡ viên [36].
1.1.1. Phương pháp đổ khuôn
Viên nén quy ước bμo chế bằng phương pháp dập viên khó có khả năng rã hoặc hòa
tan đủ nhanh theo yêu cầu của viên nén giải phóng nhanh. Viên bμo chế bằng phương
pháp đổ khuôn được nén dưới áp lực thấp, sau khi loại dung môi để lại cấu trúc lỗ xốp có
khả năng rã vμ hòa tan nhanh hơn. Thiết bị tạo viên theo phương pháp đổ khuôn có thể
tạo ra viên 2 lớp: nhân vμ vá có thμnh phần, mùi vị khác nhau để tăng hiệu quả điều trị
vμ hấp dẫn người dùng, đặc biệt lμ trẻ em. Mặc dù không mảnh mai nh thuốc đông khô,
viên đổ khuôn có độ cứng thấp vμ khó chống chọi lại với va đập trong suốt quá
trình đóng gãi vμ vận chuyển [1], [12], [36].
1.1.2. Phương pháp thăng hoa
Lμ kỹ thuật tạo viên nén trong đó các muối bay hơi được nhμo trộn với các tá dược
viên nén khác vμ loại đi bằng chân không hoặc nhiệt. Các tá dược thăng hoa (muối

amoni, camphor, urethan, ure, menthol…) được sử dụng để lμm tăng độ xốp của viên nén
quy ước. Ưu điểm của phương pháp lμ tá dược bay hơi đơn giản, khắc phục được nhược
điÓm của đông khô lμ nước đá thăng hoa phức tạp vμ kéo dμi. Sau khi dập viên,nguyên
liệu bay hơi được thăng hoa để lại những khoảng rỗng không bị nứt vỡ. Chính những lỗ
xốp nμy lμm tăng khả năng rã vμ hòa tan của viên [12], [36]. S. Sarasija vμcộng sự
(2007) đã sử dụng tá dược thăng hoa lμ amoni carbonat vμ camphor, cùng tá dược độn
cellulose biến tính, nhờ phương pháp xát hạt ướt để chế tạo viên hòa tan nhanh trong
miệng salbutamol sulphat. Sau khi dập, viên đượcsấy ở 50
o
C để loại tá dược thăng
hoa. Kết quả viên rã nhanh chỉ trong 5 giây [44].

10

viên nén cefadroxil giải phóng nhanh với mục đích đưa ra mét dạng bμo chế có hiệu quả
vμ sinh khả dông cao của cefadroxil-lμ mét mảng còn trống của lĩnh vực dược trong
nước. Việc sử dụng tá dược siêu rã với phương pháp dập viên thông thường lμ đơn giản,
phù hợp với điều kiện thì nghiệm hiện có, vμ dễ dμng đưa vμo sản xuất công nghiệp do
tiết kiệm thời gian vμ chi phí quy trình.
Nhược điểm của dạng thuốc lμ dễ hút Èm nên phải đóng gãi trong vỉ xé. Ngoμi ra
trong quá trình dập viên phải duy trì độ Èm không khí phù hợp để không lμm ảnh hưởng
đến chất lượng viên nén.
1.5.5. So sánh hai phương pháp bμo chế viên nén giải phóng
nhanhcefadroxil
Cefadroxil là một dược chất dễ bị thủy phân trong điều kiện Èm. Việc bào chế viên
nén cefadroxil có thể tiến hành bằng các phương pháp dập thẳng, dập viên qua tạo hạt
khô hay dập viên qua tạo hạt ướt sử dụng tá dược dính khan nước. Kỹ thuật dập viên qua
tạo hạt khô đòi hỏi máy móc thiết bị phức tạp nên khó được ứng dụng. Trong khi đó với
điều kiện phòng thí nghiệm, có thể dễ dàng ứng dụng phương pháp dập thẳng và dập viên
qua tạo hạt ướt để bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh. Mỗi phương pháp đều

có những ưu nhược điểm riêng [1], [11], [38].
Phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt có nhiều ưu điểm:
- Tạo hạt lμm tăng khả năng kết dính vμ chịu nén của bét, tăng trơn chảy, tăng tỷ trọng,
tạo sự đồng đều với thuốc liều thấp hoặc lô mẻ lớn, giảm bôi-> đảm bảo đồng đều khối
lượng, hμm lượng, độ bền cơ học của viên.
- Lựa chọn được dung môi vμ tá dược dính nên tăng tỷ lệ hòa tan thuốc kém tan, chế
tạođược thuốc kiểm soát giải phóng.
- Dễ bảo quản vμ vận chuyển bán thμnh phẩm, giảm vón dính với dược chất hút Èm
nhẹvà giảm nhiễm nguyên liệu độc.
Nhược điểm của phương pháp là có thể giảm ổn định dược chất do tác động Èm
vμnhiệt khi tạo hạt; quy trình phức tạp, tốn kém; hao phí nguyên liệu trong các bước
chuyển và có thể chậm hòa tan thuốc từ hạt.
Ngựợc lại, phương pháp dập thẳng tiết kiệm mặt bằng sản xuất, thời gian nên kinh tế
hơn; tránh được Èm vμ nhiệt tác động nên giữ ổn định dược chất; viên tạo ra

16

- Cho 900ml nước cất vμo cốc thử, để cho nhiệt độ trong cốc đạt ổn định 37 ± 0,5
o
C.
- Hệ thống hòa tan tự động thả 1 viên (đã cân khối lượng chính xác) vμo mỗi cốc thử
vμbắt đầu tính thời gian.
- Đặt chế độ sao cho dịch hòa tan được hút ở các phút thứ 5, 10, 15, 20, 25, 30 ở mỗi bình
vμ chuyển vμo cuvet trong bộ phận đo quang.
- Tõ kết quả độ hấp thụ của dung dịch, tính được khối lượng dược chất giải phóng tại mỗi
thời điểm.
 Tính kết quả
Phần trăm khối lượng dược chất giải phóng tại phút thứ i được tính theo công thức:
% cefadroxil =
Trong đó: C

c
: nồng độ dung dịch cefadroxil chuẩn
(mg/ml).
A
ti
: độ hấp thụ của dung dịch thử ở phút thứ i.
A
c
: độ hÊp thô của dung dịch chuẩn.
A
t
: độ hấp thụ của mẫu trắng.
HL
cefa
: hμm lượng cefadroxil trong mẫu viên
nén (mg).
2.2.3. Định lượng cefadroxil trong viên nén giải phóng nhanh
Theo dược điển Mỹ (USP) 30 [48], chuyên luận viên nén cefadroxil: phương phápsắc
ký láng hiệu năng cao (HPLC).
• Chuẩn bị định lượng
 Dung dịch đệm pH 5,0: hòa tan 13, 6 g kali dihydrophosphattrong nước thμnh
2000ml dung dịch, đo pH vμ điều chỉnh bằng kali hydroxyd 10N. Läc dung dịch đệm
pha được qua mμng 0, 45μm. Lắc siêu âm 15 phút để loại khí.
 Pha động: hỗn hợp đệm pH 5, 0 vμ acetonitril (960:40)
 Cột sắc ký: cột Lichrosphere RP
18
(4 mm 250 mm, 5 μm)
 Mẫu chuẩn: Hòa tan mét lượng chính xác cefadroxil trong đệm pH 5, 0 để thu
đượcdung dịch cefadroxil có nồng độ khoảng 1000 μg cefadroxil/ml. Dung dịch pha
dùng trong ngμy.

22



Hình 2: Đồ thị giải phóng của viên hình trụ bào chế theo CT1T và CT2T
Kết quả trên cũng phù hợp với mét sè nghiên cứu về tá dược siêu rã: khi xát hạt ướt
khả năng hút nước trương nở của SSG giảm còn CCS không bị ảnh hưởng nên vẫn cho
hiệu quả rã tốt [30], [52]. Mặt khác với cùng một tỷ lệ thì CCS lμm viên rã nhanh vμđồng
nhất hơn cả 2 tá dược siêu rã cùng loại lμ SSG vμ crospovidone [30]. Do đó, chóng tôi
lựa chọn Disolcel - tá dược siêu rã thuộc loại cellulose biến tính lμ thμnh phần trongcông
thức viên giải phóng nhanh cefadroxil.
Tuy nhiên các công thức trên khi thay đổi thμnh phần tá dược độn đều có chung đặc
điểm lμ viên rất khó dập vμ khó chỉnh khối lượng viên. Ngoμi ra bề mặt viên không bóng
đẹp mμ hơi xù xì. Điều nμy có thể do lượng tá dược độn trong viên quá Ýt nên không đủ
để lμm cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ trơn chảy, độ chịu nén…). Hμm
lượng dược chất trong viên khá lớn vμ không thay đổi được, do đó chúng tôi quyết định
giữ nguyên hμm lượng 500 mg vμ tăng khối lượng viên lên 900 mg. Dập viên bằng chμy
caplet kích thước 21 mm 8, 5 mm.
chúng tôi tiếp tục tiến hμnh bμo chế mét sè công thức theo phương pháp ghi trong
mục 2. 2. 1 với thμnh phần một viên cố định nh sau:
1. Cefadroxil 500 mg
2. Tá dược siêu rã (trong vμ ngoμi) 36 - 126 mg (4 - 14%)
3. Tá dược trơn 36 - 40,5 mg (4 - 4, 5%)

26

17 mẫu viên nén được bμo chế theo đúng quy trình ghi trong mục 2.2.1, mỗi mẫu có
quy mô 100 viên. Các thí nghiệm được tiến hμnh theo trật tự ngẫu nhiên để tránh sai số
hệ thống. Cốm được đem đo độ trơn chảy trước khi dập, kết quả thu được nằm trong

khoảng 13, 5 - 18, 9 g/ s chứng tỏ cốm trơn chảy tốt, đạt tiêu chuẩn để dập viên.
• Kết quả
chúng tôi đã bμo chế được 17 mẫu viên nén theo đúng thμnh phần trong công
thứcnh trên. Các mẫu viên nén thu được có các đặc tính nh sau:
- Nhìn chung các mẫu đều có khả năng chịu nén tốt vμ đạt tiêu chuẩn độ cứng đặt ra lμ 7
- 9 kg lực. Mặc dù phương pháp xát hạt ướt tạo ra hạt có độ trơn chảy tốt, không chịu ảnh
hưởng quá lớn bởi điều kiện độ Èm không khí như dập thẳng, tuy nhiên độ Èm không khí
cao còng lμm cho cốm hút Èm trong quá trình dập, khiến khối lượng vμ độ cứng viên
kém đồng đều. Do điều kiện phòng thí nghiệm không có máy hút Èm, chúng tôi chọn
ngμy khô ráo để dập viên.
- Các mẫu viên nén được bảo quản trong điều kiện phòng có điều hòa vμ hút Èm, để
trong túi nilon buộc kín vμ đặt trong lọ nhựa có nắp. Qua mét thời gian bảo quản nhận
thấy các mẫu viên nén hầu nh không thay đổi độ cứng, chứng tỏ mặc dù trong viên có
các thμnh phần hút Èm nhưng tỷ lệ hút Èm không đáng kể, không lμm ảnh hưởng đến thể
chất viên.
- Độ bền cơ học của viên không cao, tuy nhiên viên đều đạt các tiêu chuẩn về độ bở
vμmμi mòn theo quy định của USP 30.
• Khả năng giải phóng dược chất
 Thử độ rã
- Tiến hμnh theo mục 2.2.2, kết quả cho thấy các mẫu viên không có khả năng rã nhanh.
Thời gian rã trung bình của các mẫu tõ 7 phút 47 đến 8 phút 35 vμ khác nhau không
nhiều giữa các viên.
 Thử độ hòa tan
- Trước khi thử hòa tan, các mẫu viên được cân lại khối lượng trên cân phân tích. Chỉ lấy
các mẫu viên có khối lượng nằm trong khoảng tõ 890 đến 920 mg. Đo độ

32

Hình 4: Đồ thị giải phóng dược chất của viên nén trước và sau khi thêm HPC
Nh vậy việc thêm một lượng HPC làm tá dược độn, rã trong công thức viên đem lại

hiệu quả rõ rệt cả về hình thức, độ bền cơ học cũng như khả năng giải phóng nhanh dược
chất của viên nén. Tỷ lệ 10% HPC cho kết quả tốt nhất với viên nén giải phóng nhanh
cefadroxil.
2.3.3. Đánh giá ảnh hưởng của các thμnh phần trong công thức
đến khả năng giải phóng dược chất
• Phương pháp
- Tõ các kết quả thử nghiệm, phần mềm INFORM 3. 1 sẽ thiết lập mối quan hệ giữa các
biến đầu vμo với các biến đầu ra để vẽ đồ thị mặt đáp biểu thị mối quan hệ nμy.
- số liệu được nhập vμo lμ toμn bé 4 biến đầu vμo gồm: khối lượng HPC, khối lượng tá
dược rã trong, khối lượng tá dược rã ngoμi, khối lượng tá dược độn Comprecel vμ 6 biến
đầu ra lμ % giải phóng dược chất sau 5, 10, 15, 20, 25, 30 phút của toμn bé thí nghiệm.
Chọn 10 % sè thí nghiệm trên để kiểm tra tính đúng của mô hình.
Bảng 13: Kết quả luyện của mạng thần kinh nhân tạo
Biến đầu ra Sè lần luyện R
2
luyện R
2
thử
Y5 1000 97, 81 82, 59
Y10 1000 99, 34 91, 38
Y15 1000 98, 33 99, 67
Y20 1000 93, 45 89, 39
Y25 1000 96, 26 43, 19
Y30 1000 44, 22 - 30056
Yêu cầu đặt ra lμ giá trị R
2
thử >70, R
2
luyện >90.
Nhận xét: Tõ Y5 đến Y20 các giá trị R

2
thử vμ R
2
luyện đều lớn, nằm trong khoảng
cho phép chứng tỏ có mét sù phù hợp giữa kết quả thực nghiệm vμ mô hình giải phóng
mμ mạng thần kinh nhân tạo thiết kế. Đối với Y25 vμ Y30, giá trị R
2
thấp cho thấy sự
không phù hợp giữa mô hình lý thuyết vμ thực nghiệm. Điều nμy
tõ 90 đến 108 mg thì tỷ lệ giải phóng dược chất sau 10 phút lμ cao nhất. Điều nμy có thể
giải thích nhờ vai trò của Comprecel trong công thức viên, tuy lμ mét tá dược độn nhưng
lμm cho viên dễ rã, với cơ chế gây rã viên lμ cơ chế trương nở.Do đó, lượng lớn
Comprecel lμm tăng khả năng rã vμ hòa tan của viên nén. Đối với TDSR Disolcel, tỷ lệ
thường dùng theo lý thuyết chỉ dưới 5% [30]. Quá tỷ lệ thích hợp, TDSR sẽ tạo ra mét
lớp hμng rμo nhớt bên trong hạt, lμm cản trở quá trình rã vμ hòa tan dược chất.

Ả
nh hưởng của khối lượng tá dược độn HPC vμ khối lượng tá dược rã ngoμi Disolcel_ N
đến phần trăm giải phóng dược chất sau 15 phút được thể hiện qua mặt đáp hình 7

Hình 7 : Ảnh hưởng của khối lượng tá dược độn HPC vμ khối lượng tá dược rã ngoμi
Disolcel_ N đến phần trăm giải phóng dược chất sau 15 phút (với khối lượng Comprecel
= 90 mg, khối lượng Disolcel_ T = 54 mg).
Nhận xét:
- Tương tự nh ảnh hưởng của HPC đối với Y5, phần trăm giải phóng dược chất sau 15
phút cũng chịu ảnh hưởng của khối lượng tá dược độn, rã HPC. Khối lượng HPC tăng
lμm tăng giải phóng dược chất sau 15 phút. Sự tăng nμy không đáng kể trong khoảng
tăng tõ 0 đến 40 mg HPC, nhưng đột ngột tăng mạnh (đường biểu
- Khối lượng TDSR ngoμi Disolcel_ N còng ảnh hưởng không nhỏ đến sù thay đổi giải
phóng dược chất sau 15 phút. Khi Disolcel_ N tăng nhẹ tõ 18 đến 30 mg thì % dược chất
giải phóng tăng không đáng kể. Lượng Disolcel_ N tăng tõ 30 đến 50 mg lại lμm cho
lượng dược chất giải phóng tăng cao đến khoảng 77% sau 15 phút. Khoảng biến thiên
của khối lượng TDSR ngoμi tõ 50 đến 54 mg lμm thay đổi không đáng kể % giải phóng
dược chất sau 15 phút. Từ đó có thể xác định tỷ lệ dùng phù hợp cho TDSR ngoμi trong
công thức viên nén giải phóng nhanh cefadroxil để đạt được khả năng giải phóng dược
chất cao nhất sau 15 phút lμ khoảng 6%.
- Phần trăm giải phóng dược chất sau 15 phút lμ cao nhất khi khối lượng HPC
vμ khốilượng Disolcel_ N lμ lớn nhất
2.3.3. Tối ưu hóa công thức viên nén giải phóng nhanh
cefadroxil
• Phương pháp: Dựa trên mối quan hệ giữa biến đầu vμo với biến đầu ra vừa thiết
lập được, tiến hμnh tối ưu hóa nhờ phần mềm INFORM 3.1.
• Tối ưu hóa: với mục đích tìm được công thức viên nén có khả năng giải phóng
dược chất nhanh nhất, đặc biệt trong 15 phút đầu, chúng tôi đã sử dụng phần mềm
INFORM 3.1, ưu tiên các biến đầu ra Y5, Y10, Y15 sao cho đạt giá trị tối đa. Công thức
viên nén tối ưu tìm được như sau:
Cefadroxil 500
mg
HPC 90

mg
Comprecel 108
mg
Disolcel_ T 38,
27 mg
Disolcel_ N 49,
98 mg
Talc + magnesi stearat + natri lauryl sulfat 36 mg
Erapac 69,
25 mg
Tá dược dính PVP 10%/ ethanol 35 ml
dự đoán phần trăm dược chất giải phóng sau những thời điểm cố định là:
Bảng 14: Phần trăm giải phóng dược chất của viên nén bào chế theo công thức tối ưu do
phần mềm INFORM 3. 1 dự đoán
Y5 Y10 Y15 Y20 Y25 Y30
32, 4% 67, 5% 84, 0% 89, 7% 92, 5% 93, 6%

• Tiến hμnh thực nghiệm vμ đánh giá khả năng giải phóng
dược chất của viên nén cefadroxil giải phóng nhanh theo
công thức tối ưu
 Bμo chế: bμo chế viên nén theo công thức tối ưu theo mục 2.
2. 1.
 Thử độ rã:
- Tiến hμnh theo mục 2.2.2, kết quả lμ thời gian rã của viên trung bình, nằm trong khoảng
tõ 4 phút 35 giây đến 7 phút 05 giây.
 Thử độ hòa tan:
- Tiến hμnh theo mục 2.2.2, kết quả được trình bμy trong bảng 10.
 Kiểm tra mức độ phù hợp của công thức tối ưu trên lý thuyết
so với thực tế
Bảng 15: So sánh kết quả hòa tan

Thời gian % giải phóng thực tế % giải phóng dự đoán
Sau 5 phút 31, 0 32, 4
Sau 10 phút 67, 6 67, 5
Sau 15 phút 81, 6 84, 0
Sau 20 phút 89, 5 89, 7
Sau 25 phút 94, 0 92, 5
Sau 30 phút 96, 8 93, 6
Nhận xét : Qua bảng số liệu có thể thấy kết quả giải phóng dược chất của viên nén tối
ưu trên thực tế gần đúng với kết quả dự đoán của phần mềm. Vậy viên nén giải phóng
nhanh cefadroxil có khả năng giải phóng dược chất nhanh nh dự đoán
 Dập mẻ lớn để khẳng định kết quả công thức tối ưu
chúng tôi tiến hμnh bμo chế viên nén giải phóng nhanh cefadroxil theo công thức đã
tối ưu với quy mô 2000 viên để khẳng định công thức. Quá trình nhμo Èm


Dập viên bằng máy tâm sai thu được viên đẹp, mặt mịn, đạt độ bền cơ học với khối lượng
vμ độ cứng ổn định.
 Thử độ rã
 Định lượng
- Tiến hμnh theo mục 2. 2. 3
- Kết quả: Dung dịch thử pha được có nồng độ: 500, 556 μg/ ml
Tõ peak cefadroxil tính ra nồng độ dung dịch thử lμ 530,
480 μg/ ml
-> % HL cefadroxil trong viên nén lμ:% HL = 530, 48 100/500, 556 = 105, 98%
Nh vậy viên nén cefadroxil đạt tiêu chuẩn về định lượng theo USP
 Thử độ hòa tan
- Thử hòa tan 12 lần, giá trị trung bình của 12 lần được xem lμ kết quả cuối cùng.
Bảng 16: % giải phóng dược chất của viên nén bào chế theo công thức tối ưu
Y5 Y10 Y15 Y20 Y25 Y30
31, 1% 65, 6% 81, 2% 88, 1% 91, 5% 94, 2%

Hình 9:Đồ thị giải phóng của viên nén tối ưu so sánh giữa 2 lô mẻ
Nh vậy không có sù sai khác đáng kể về khả năng giải phóng dược chất của viên nén
bào chế theo công thức tối ưu giữa mẻ nhá 100 viên và mẻ lớn 200 viên.
• Qua kết quả thử hòa tan của viên, chúng tôi nhận thấy thực tế khả năng giải phóng
dược chất trong 10 phút đầu của viên bị hạn chế lμ do tốc độ rã vμ hòa tan của hạtcòn
chậm. Mặc dù TDSR đã thể hiện hết vai trò của mình nhưng có thể sự rắn chắc của hạt
lμm cho nã không thể rã nhanh vμ hòa tan nhanh hơn. Thực nghiệm cho thấy xát hạt bằng
PVP 10%/ ethanol tuyệt đối lμm cho hạt rắn vμchắc.
PHẦN 3 - KẾT LUẬN VΜ ĐỀ XUẤT
3.1. KẾT LUẬN:
Sau mét thời gian tìm hiểu về lý thuyết và tiến hành thực nghiệm, chúng tôi đã thu
được những kết quả sau:
• Khảo sát được loại vμ khoảng sử dụng của mét số loại tá dược thích hợp cho
công thức bμo chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh theo phương pháp xát hạt ướt.
• Đánh giá được chiều hướng ảnh hưởng của mét sè yếu tố đến khả năng giải phóng
dược chất cefadroxil tõ viên nén. Các yếu tố làm tăng khả năng giải phóng dược chất là
khối lượng tá dược độn, rã HPC, khối lượng tá dược độn Comprecel, lượng tá dược siêu
rã Disolcel phù hợp, sử dụng chất diện hoạt natri lauryl sulfat, tá dược trơn talc và
magnesi stearat.
• Bμo chế được 18 mẫu viên nén theo phương pháp xát hạt ướt
• Nhờ phần mềm Inform 3. 1 đã tìm ra công thức tối ưu cho bμo chế viên nén bằng
phương pháp xát hạt ướt nh sau:
Cefadroxil 500
mg
HPC 90
mg
Comprecel 108
mg

Disolcel_ T 38,
27 mg
Disolcel_ N 49,
98 mg
Talc + magnesi stearat + natri lauryl sulfat 36 mg
Erapac 69,
25 mg
Tá dược dính PVP 10%/ ethanol 35 ml
Viên nén bμo chế theo công thức nμy có hình thức đẹp, đạt độ bền cơ học, đồng
đềukhối lượng. Khả năng giải phóng dược chất của viên trong 10 phút đầu không bằng
viên nén bào chế theo phương pháp dập thẳng, nhưng từ phút thứ 15 thì phần trăm giải
phóng dược chất lμ tương đối nhanh vμ tương đương với viên dập thẳng
Do thời gian lμm đề tμi có hạn, chúng tôi mới chỉ triển khai vμ thu được những kết
quả trên. Để phát triển vμ hoμn thiện đề tμi, chúng tôi xin đưa ra mét vμi đề xuất sau:
• Bào chế viên nén cefadroxil giải phóng nhanh ở quy mô lớn hơn bằng thiết bị dập
viên quay tròn để khẳng định lại kết quả thực nghiệm trên.
• Tiến hμnh thử độ ổn định của 2 loại viên nén giải phóng nhanh cefadroxil bμo chế
bằng hai phương pháp khác nhau lμ dập viên qua tạo hạt ướt và dập thẳng, qua đó có
được thêm những so sánh về hai phương pháp. Tiến hành lựa chọn phương pháp tối ưu
nhất để tiếp tục hoàn thiện vμ xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén.