Phân tích các yếu tố liên quan đến tử vong trên bệnh nhi mắc hội chứng thực bào máu nhập Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 2007-2011

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011

Nghiên cứu Y học

PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỬ VONG
TRÊN BỆNH NHI MẮC HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
NHẬP BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ 2007 – 2011
Lâm Thị Mỹ*, Lê Bích Liên**, Nguyễn Minh Tuấn**, Phan Nguyễn Liên Anh**, Lương Thị Xuân Khánh**,
Trần Ngọc Kim Anh**, Phù Lý Minh Hương**, Lương Thùy Vân**, Nguyễn Thị Thanh An*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Xác định tỉ lệ tử vong của HCTB trong giai đoạn tấn công (8 tuần) và các yếu tố có liên quan tới
nhóm tử vong và nhóm sống.
Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu, phân tích 97 ca HCTB dưới 15 tuổi, nhập bệnh viện Nhi Đồng 1
TPHCM từ 1/2007 đến tháng 3/2011. Tất cả bệnh nhân được điều trị với phác đồ thực bào máu 2004-HLH
trong 8 tuần. Kết cục điều trị có ba nhóm: nhóm tử vong để chỉ bệnh nhân tử vong trong 8 tuần đầu điều trị,
trong đó nhóm tử vong sớm để chỉ bệnh nhân tử vong trong 2 tuần đầu tiên điều trị, nhóm tử vong muộn là
nhóm tử vong sau 2 tuần và nhóm sống chỉ bệnh nhân còn sống sót sau 8 tuần điều trị. Các dấu hiệu lâm sàng,
xét nghiệm khi mới bắt đầu nhập viện và kết cục điều trị được phân tích để tìm yếu tố liên quan tới nhóm tử
vong sớm và tử vong chung.
Kết quả: Tỉ lệ tử vong trong giai đoạn tấn công (8 tuần) là 25,8% (25/97), trong đó tử vong sớm 2 tuần đầu
là 9,3% (9/97). Các yếu tố có liên quan tới tử vong trong giai đoạn tấn công như: tuổi nhỏ (p= 0,03), dấu hiệu
xuất huyết tiêu hóa (p= 0,001), bạch cầu thấp (p=0,04), số lượng tiểu cầu thấp (p= 0,03), cấy máu dương (p=
0,03), và MRI não bất thường (p= 0,006). Các yếu tố có liên quan tới nhóm tử vong sớm so với nhóm tử vong
muộn và nhóm sống thì tương tự như trên nhưng không có yếu tố tuổi nhỏ.
Kết luận: Bệnh nhân HCTB có tỉ lệ tử vong cao 25,8%. Các yếu tố liên quan nhóm tử vong là trẻ nhỏ, có
xuất huyết tiêu hóa, có dấu hiệu thần kinh bất thường, số lượng bạch cầu thấp, số lượng tiểu cầu thấp, và dấu
hiệu MRI bất thường.
Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, nhóm tử vong sớm, nhóm tử vong muộn.

ABSTRACT

ANALYSIS OF FACTORS ASSOCIATED WITH DEATH IN PATIENTS WITH HEMOPHAGOCYTIC
LYMPHOHISTIOCYTOSIS AT THE CHILDREN’S HOSPITAL N.1 HCMC
Lam Thi My, Le Bich Lien, Nguyen Minh Tuan, Phan Nguyen Lien Anh, Luong Thi Xuan Khanh,
Tran Ngoc Kim Anh, Phu Ly Minh Hương, Luong Thuy Van, Nguyen Thi Thanh An
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 3 - 2011: 1 - 11
Study objective: To identify the rate of fatality of patients with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
(HLH) and to analyze factors associated with death group and survival group.
Methods: A retrospective study was conducted in 97 HLH patients age < 16 years, who were hospitalized
from 2007 Jan to 2011 March at The Children Hospital N1 HCMC. All patients were treated with the 2004-HLH
guideline for the initial period (8 weeks). The outcome of patients was classified into groups: death group, for
patients who died during the initial therapy period (8 weeks), early death group for patients who died during the
first 2 weeks of the initial therapy period, late death group for patients died after 2 weeks of the initial period and
* Bộ Môn Nhi-Đại Học Y Dược TPHCM ** Bệnh Viện Nhi Đồng 1 TPHCM
Tác giả liên lạc: BS Lâm Thị Mỹ,
ĐT: 0918111668
Email:

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011

1


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011

survival group for patients who survived after the initial period. Clinical, laboratory data at the first
hospitalization and outcome of HLH patients were analyzed to find factors associated death group.
Results: A total of 97 patients were enrolled, with the rate of fatality in the initial period was 25.8% (25/97),
the rate of early death group was 9.3% (9/97). Factors associated with death group were: young age (p= 0.03),

gastrointestinal bleeding (p= 0.001), central nervous system disorders (p=0.03),severe leucopenia(p= 0.04),
thrombocytopenia (p= 0.03), positive blood culture (p=0.03) and MRI disorders (p= 0.006). Factors associated
with early death group were the same but had no young age factor.
Conclusion: the rate of fatality of HLH was high (25.8%). Factors associated with death group were young
age, gastrointestinal bleeding, central nervous system disorders, severe leucopenia, thrombocytopenia, and MRI
disorder.
Key words: Hemophagocytic lymphohistiocytosis, early death group, late death group.
sàng của bệnh nhi ngay từ lúc bắt đầu điều trị
ĐẶT VẤN ĐỀ
cho tới 8 tuần đầu tiên của giai đoạn tấn công
Hội chứng thực bào máu (HCTB=
theo phác đồ HCTB. Sự phân tích kết quả tử
Hemophagocytic lymphohistiocytosis –HLH) là
vong của bệnh nhân HCTB so với nhóm không
một hội chứng có biểu hiện lâm sàng đa dạng,
tử vong qua các yếu tố cơ địa, tuổi, bệnh cảnh
diễn tiến nguy kịch(9,10). Từ năm 1994 và năm
lâm sàng và xét nghiệm lúc vào viện để tìm hiểu
2004 Hội Histiocytosis thế giới đã lần lượt giới
các yếu tố có liên quan tử vong từ đó giúp cho
thiệu phác đồ điều trị dành cho thể gia đình
bác sĩ lâm sàng có thêm kinh nghiệm cảnh báo
(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis=
chẩn đoán sớm và điều trị tích cực trước các
FHL) hoặc thể thực bào thứ phát (secondary
bệnh nhân nghi ngờ HCTB.
hemophagocytic lymphohistiocytosis) ở trong
Mục tiêu nghiên cứu
tình huống nguy kịch, với sự phối hợp
Dexamethasone, Cyclosporine A, Etoposide và

1. Xác định tỉ lệ tử vong của bệnh nhân bị
ghép tủy. Các phác đồ này (HLH-1994 và sau đó
hội chứng thực bào máu trong giai đoạn điều trị
HLH- 2004) đã được các nhà nghiên cứu trên thế
tấn công.
giới áp dụng và báo cáo. Qua y văn cho thấy kết
2. Xác định các yếu tố có liên quan tới bệnh
quả đáp ứng điều trị khá tốt(11,14,20). Tuy nhiên,
nhân HCTB bị tử vong.
hiện nay HCTB vẫn được xem là bệnh có tỉ lệ tử
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
vong rất cao, và đã có nhiều công trình sau đúc
Chúng tôi tiến hành phân tích hồi cứu hồ sơ
kết về HCTB, đã đặt vấn đề khảo sát các yếu tố
của tất cả các bệnh nhi nhập viện Nhi đồng 1 từ
liên quan tới tử vong như: yếu tố tuổi, cơ địa,
tháng 1/2007 đến tháng 3/2011 đủ tiêu chuẩn
chủng tộc(13) hoặc bệnh nền(19).Từ đó đã có nhiều
chẩn đoán HLH: khi có 5/6 tiêu chuẩn sau: sốt
nghiên cứu đưa ra các yếu tố tiên lượng bệnh
kéo dài; gan lách to; giảm 2/3 dòng tế bào máu
nhân bị HCTB dựa trên chủng tộc, dân tộc, bệnh
(hemoglobin < 9 g/dL, tiểu cầu < 100 x 109/ L,
phối hợp, hoặc các xét nghiệm như đo hoạt lực
neutrophil < 1x 109/ L); tăng triglyceride > 265
của Natural killer, nồng độ CD25 hoà tan, kiểm
mg/dl và/hoặc giảm fibrinogen < 1,5 g/L;
tra nồng độ ferritin máu, theo dõi lượng IFNγ
(13,3,6,1,18)
ferritine tăng > 500 µg/ L; tủy đồ có hiện tượng

và IL-10
… Tại bệnh viện Nhi Đồng 1,
thực bào máu. Tiêu chuẩn để đưa vào mẫu là
trong hoàn cảnh còn thiếu về phương tiện chẩn
các ca được tiến hành điều trị theo phác đồ HLH
đoán như miễn dịch phân tử,và điều trị triệt để
2004 với etoposide, dexamethasone, cyclosporin,
như ghép tủy… HCTB ngày càng được phát
IVIG, methotrexate + prednisone (nếu có tổn
hiện nhiều, nhưng tỷ lệ tử vong vẫn còn rất cao.
thương hệ thần kinh) và phải đủ thời gian theo
Nghiên cứu này của chúng tôi nhằm tìm ra
dõi ít nhất là 8 tuần. Các bệnh nhi được theo dõi
những đặc điểm lâm sàng cũng như cận lâm

2

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011
đáp ứng điều trị dựa trên sự thay đổi các dấu
hiệu lâm sàng: sốt, gan to, gan lách to, sang
thương da, dấu hiệu thần kinh, xuất huyết tiêu
hóa; thay đổi trên cận lâm sàng: bạch cầu, bạch
cầu hạt, hemoglobin, tiểu cầu, ferritin,
triglyceride, fibrinogen, men gan, billirubin,
chức năng thận mỗi tuần. Ngoài ra còn các yếu
tố liên quan khác như huyết thanh chẩn đoán
EBV, CMV (kết quả được công nhận là dương

tính khi IgM dương tính hoặc PCR có ý nghĩa);
kết quả cấy máu; bất thường trên X quang (viêm
phổi, tràn dịch màng phổi hoặc màng bụng…);
bất thường trên MRI (teo não, tổn thương
não…). Số liệu thu thập từ hồ sơ và bảng theo
dõi sẽ được nhập bằng chương trình Epi Data và
xử lý số liệu bằng Stata. Từ các dữ liêu đã nhập,
chúng tôi rút ra các đặc điểm chung của mẫu về
tuổi; giới tính; thời gian sốt đến lúc nhập viện;
thời gian sốt đến lúc chẩn đoán; thời gian bắt
đầu điều trị sau chẩn đoán; thời gian điều trị nội
trú; thời gian sống còn, các dấu hiệu lâm sàng
lúc bắt đầu điều trị: gan to, gan lách to, sang
thương da, dấu hiệu thần kinh, xuất huyết tiêu
hoá; tỷ lệ nhiễm EBV, CMV, cấy máu dương
tính, bất thường trên X quang hay MRI não; tỷ lệ
bệnh nhi được điều trị với IVIG, etoposide,
cyclosporine, methotrexate +prednisone. Tại
thời điểm 8 tuần – thời điểm kết thúc điều trị tấn
công, bệnh nhi được phân thành 3 nhóm: nhóm
tử vong; nhóm bỏ tái khám (gồm những ca bỏ
tái khám và những ca được chuyển viện vì bệnh
lý nền); nhóm còn sống (các ca còn sống sau 8
tuần điều trị và đi tái khám đầy đủ). Tiến hành
so sánh các đặc điểm giữa nhóm tử vong và
nhóm còn sống tại thời điểm bắt đầu điều trị
gồm: tuổi, giới tính, thời gian bắt đầu sốt đến
lúc chẩn đoán, các dấu hiệu lâm sàng lúc bắt
đầu điều trị: gan to, gan lách to, sang thương da,
dấu hiệu thần kinh, xuất huyết tiêu hoá; tỷ lệ

nhiễm EBV, CMV, cấy máu dương tính, bất
thường trên X quang hay MRI não; tỷ lệ được
điều trị với IVIG, etoposide, cyclosporine,
methotrexate +prednisone. Từ kết quả về thời
gian sống trung bình của nhóm tử vong, lấy
mốc là điểm trung vị, chia nhóm tử vong thành

Nghiên cứu Y học

2 nhóm: tử vong sớm và tử vong muộn. Tiếp tục
tiến hành so sánh giữa 3 nhóm: tử vong sớm, tử
vong muộn và còn sống về các đặc điểm lâm
sàng và cận lâm sàng tương tự khi so sánh hai
nhóm trên để có những kết luận sâu hơn. Việc
so sánh biến số về tỷ lệ giữa các nhóm được sử
dụng phép kiểm chi bình phương hay Fisher’s
exact test. Với các biến số về định lượng như
tuổi, thời gian, xét nghiệm sinh hóa được mô tả
bằng giá trị trung vị (khoảng) và so sánh giữa
hai nhóm bằng phép kiểm Wilcoxan – Mann –
Whitney U; giữa 3 nhóm bằng phép kiểm
Kruskal-Wallis test. Sự khác biệt có ý nghĩa nếu
p < 0,05. Từ đó có thể rút ra được nhựng yếu tố
tiên lượng tử vong trên bệnh nhân HLH ngay tại
thời điểm bắt đầu điều trị.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Chúng tôi tiến hành phân tích hồi cứu trên
97 ca được chẩn đoán hội chứng thực bào máu
và điều trị theo phác đồ HLH 2004 từ tháng

1/2007 đến tháng 3/2011 tại bệnh viện Nhi đồng
1. Tại thời điểm 8 tuần sau điều trị (giai đoạn tấn
công), chúng tôi chia bệnh nhi thành hai nhóm
tử vong và nhóm còn sống để tiến hành so sánh
tìm các đặc điểm khác biệt. Với kết quả về thời
gian sống trung bình của nhóm tử vong là 17
ngày, chúng tôi tiến hành phân tích sâu hơn:
xếp các ca tử vong trước 2 tuần vào nhóm tử
vong sớm và so sánh các đặc điểm lâm sàng
cũng như cận lâm sàng so với các nhóm còn lại.
Với phương pháp phân tích như trên chúng tôi
thu được một số kết quả đáng kể.

Đặc điểm của mẫu
Bảng 1: Đặc điểm chung và lâm sàng khi vào viện
lần đầu của mẫu nghiên cứu
Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Tuổi (năm)
Tỷ lệ nam/nữ
Thời gian chẩn đoán tại bệnh viện
(ngày)
Thời gian bắt đầu điều trị sau chẩn
đoán (ngày)
Thời gian nằm viện lần đầu (ngày)

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011

Cỡ mẫu = 97
Số ca (%) hay

Trung vị (khoảng)
2,5 (0,1-14,3)
55/42 (1,3)
4 (0-29)
2 (0-29)
25 (3-160)

3


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011

Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu = 97
Số ca (%) hay
Trung vị (khoảng)
Thời gian sốt từ khi bệnh đến lúc nhập
9 (1-120)
viện (ngày)
Thời gian sốt từ khi bệnh đến lúc chẩn
14 (6-121)
đoán (ngày)
Gan to
91 (93,8)
Gan lách to
71 (73,2)
Sang thương da

34 (35,1)
Xuất huyết tiêu hoá
10 (10,4)
Dấu hiệu thần kinh; n (%)
9 (9,4)

Bảng 2: Đặc điểm cận lâm sàng khi vào viện của mẫu
nghiên cứu
Đặc điểm cận lâm sàng

Cỡ mẫu = 97
Số ca (%) hay
Trung vị (khoảng)
3,1 (0,34 -37,2)
0,8 (0,04 -19,6)
8,4 (0,04-19,6)
62 (3-708)
2520 (41 -78000)
489 (104-5990)
1,9 (0,25 -6,01)
160 (5-7659)
107 (2-2035)
1,49 (0,12 -30,6)
0,38 (0,02 -1,2)
13 (13,4)
7 (7,2)

9

Bạch cầu (x 10 /L)

9
Neutrophil (x 10 /L)
Hemoglobin (d/dL)
9
Tiểu cầu (x 10 /L)
Ferritin (ng/ml)
Triglyceride (mg%)
Fibrinogen (g/dL)
AST (U/L)
ALT (U/L)
Bilirubin toàn phần (mg%)
Creatinine (mg/dl)
X quang ngực bất thường
Bất thường MRI não

Bảng 3: Đặc điểm bệnh phối hợp
Bệnh phối hợp
Bệnh gia đình
Bệnh huyết học ác tính
Bệnh nhiễm trùng
Bệnh nhiễm EBV hoặc CMV
EBV
CMV
EBV và CMV
Bệnh nhiễm trùng máu

Cỡ mẫu = 97 Số ca (%)
1 (1/33= 3,0)
4 (4,1)
30 (30,9)

25 (25,7)
9 (9,3)
4 (4,1)
14 (14,6)

Bảng 4: Kết quả điều trị Hội chứng thực bào trong
giai đoạn tấn công (8 tuần đầu)
Đặc điểm điều trị
IVIG
Etoposide
CSA
Dexamethasone
Metrothexate

Cỡ mẫu = 97 Số ca (%)
6 (6,5)
39 (42,4)
89 (96,7)
97 (100)
5 (5,5)

Từ tháng 1/2007 đến tháng 3/2011 chúng tôi

4

có 97 ca đủ tiêu chuẩn chẩn đoán và được điều
trị theo HLH – 2004. Lứa tuổi trung vị khởi phát
bệnh là 2,5 tuổi (0,1 -14,3 tuổi) với tỷ lệ nam/nữ
là 1,3 (55 nam/42nữ) (Bảng 1). Số ngày từ lúc
bệnh nhân nhập viện đến lúc được chần đoán

trung bình là 4 ngày (0 – 29 ngày) và số ngày bắt
đầu tiến hành điều trị sau chẩn đoán trung bình
là 2 ngày (0 – 29 ngày) (Bảng 1). Tất cả bệnh nhi
khi bắt đầu điều trị đều có dấu hiệu sốt kéo dài
với thời gian sốt trung bình từ lúc khởi bệnh đến
lúc được chẩn đoán là 14 ngày (6 – 121 ngày).
Các dấu hiệu lâm sàng thường gặp là: gan to
chiếm 93,8%; gan lách to chiếm 73,2%, sang
thương da 35,1% như sẩn hồng ban, vàng da;
xuất huyết tiêu hoá 10,4%; dấu hiệu thần kinh
9,4% như co giật, lơ mơ, (Bảng 1).
Tại thời điểm bắt đầu điều trị, các xét
nghiệm thường quy cho thấy trung vị số lượng
bạch cầu là 3,1x109/L (0,34 – 37,2 x109/L) trong đó
lượng bạch cầu hạt rất thấp 0,8 x109/L (0,04 –
19,6 x109/L); hemoglobin trung vị là 8,4g/dl (3,2 13g/dl) và lượng tiểu cầu cũng giảm thấp 62 x
109/L (3 – 708 x109/L). (Bảng 2).Phản ứng viêm
rất mạnh biểu hiện qua giá trị ferritin máu tăng
cao trung bình 2520 ng/ml (41 -78000
ng/ml).Triglyceride cũng tăng với giá trị trung
vị 489 mg% (104-5990 mg%) Lượng fibrinogen
trong máu nằm ở mức bình thường 1,9 g/dl (0,25
-6,01g/dl). Mức độ tổn thương gan biểu hiện qua
men gan tăng cao với lượng AST là 160 U/L (57659 U/L), ALT là 107 I/L (2-2035 U/L) và
billirubin tăng với giá trị trung vị là 1,49 mg%
(0,12 -30,6mg%). Không có trường hợp nào biểu
hiện suy thận ngay tại thời điểm điều trị với
chức năng thận biểu thị qua giá trị creatinin
trung bình 0,38 mg/dl (0,02 -1,2mg/dl). (Bảng 2).
X quang bất thường với dấu hiệu viêm phổi,

tràn dịch màng phổi hay màng bụng chiếm tỷ lệ
(13/97; 13,4%). Tỷ lệ bệnh nhi có biểu hiện MRI
não bất thường là (7/97; 7,2%) trong đó có 4 ca
teo não, 1 ca tổn thương chất trắng, 1 ca tổn
thương nhân bèo và 1 ca dãn não thất (Bảng 2)
Khảo sát bệnh lý nhiễm trùng phối hợp vào thời
điểm chẩn đoán thực bào máu: nhiễm EBV có tỷ
lệ khá cao (25/97; 25,7%) trong đó có 9 ca có EBV

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011
IgM dương tính và 16 ca có EBV PCR dương. Tỷ
lệ nhiễm CMV (9/97; 9,3%) trong đó 8 ca CMV
IgM dương tính là 1 ca CMV PCR có ý nghĩa. Tỷ
lệ bệnh nhi nhiễm vừa EBV vừa nhiễm CMV là
(4/97; 4,1%). (Bảng 3). Tất cả bệnh nhi trước khi
bắt đầu điều trị đều được tiến hành cấy máu và
kết quả có (14/97; 14,6%) ca dương tính: 1 ca
Staphylococcus aureus, 6 ca Coagulase - negative
Staphyloccus; 3 ca Acinobacter spp; 1 ca
Streptococcus; 1 ca Pseudomonas aeruginosa; 2 ca
nấm Candida albicans,.(Bảng 3)
Khảo sát di truyền có 1/33 ca được khảo sát
gen và phát hiện có đột biến gen SAP và PRF1.
Ngoài ra 1 ca có tiền căn gia đình 2 anh em cùng
bị HLH nhưng khi khảo sát gen SAP, Perforin
chưa tìm thấy bất thường.
Tất cả 97 ca đều được điều trị theo phác đồ

HLH -2004 với kết quả là IVIG 6,5%, Etoposide
42,4%, Cyclosporin 96,7%, Dexamethasone 100%,
Methotrexate và Prednisone 5,5% (Bảng 4). Tỷ lệ
dùng IVIG còn thấp do thiếu nguồn cung cấp
thuốc. Tỷ lệ dùng Etoposide cũng vậy do nhiều
bệnh nhi có chống chỉ định ngay tại thời điểm
bắt đầu điều trị. Sau thời gian điều trị nội trú
trung bình 25 ngày (3-160 ngày) với thời gian
sống trung bình 145 ngày (3-1493 ngày), cắt
ngang tại thời điểm 8 tuần, kết quả là trong 97 ca
có 8 ca bỏ theo dõi (8,2%) – trong đó có 4 ca phải
chuyển viện vì bệnh máu ác tính: 2 ca bạch cầu

Nghiên cứu Y học

cấp, 1 ca lymphoma và 1 ca Langerhans Cells
Histicytosis (LCH).

Tỉ lệ tử vong của bệnh nhân thực bào máu
trong giai đoạn điều trị tấn công:

Bảng 5: Tỷ lệ tử vong
Kết quả điều trị 8 tuần
Nhóm tử vong
Tử vong sớm (trong 2 tuần đầu)
Tử vong muộn (sau 2 tuần điều
trị tấn công)
Nhóm sống
Mất theo dõi

Tổng số ca = 97 ca
N (%)
25 (25,8)
9 (9,3)
16 (16,5)
64 (65,9)
8 (8,2)

Sau 8 tuần điều trị, trong số 97 bệnh nhân
ban đầu, có 4 bệnh nhân bỏ điều trị và 4 bệnh
nhân chuyển viện để điều trị theo bệnh lý
máu ác tính, còn lại 89 bệnh nhân. Trong số 89
bệnh nhân này,có 25 bệnh nhân tử vong,
chiếm tỉ lệ 25,8% (25/97), trong đó 9 bệnh
nhân tử vong sớm trong vòng 2 tuần, chiếm tỉ
lệ 9,3% (9/97) (Bảng 5).

Xác định các yếu tố có liên quan tới tử vong trong giai đoạn điều trị tấn công
Bảng 6: So sánh giữa nhóm tử vong và nhóm sống
Nhóm tử vong (n=25)
Nhóm sống (n = 64)
Số ca (%) Trung vị (khoảng) Số ca (%) Trung vị (khoảng)
Đặc điểm chung
Tuổi (tuổi) *
¶
Tỷ lệ nam: nữ
Thời gian sống còn (ngày)
Thời gian sốt (ngày) *
‡
Gan to

¶
Gan lách to
¶
Sang thương da
‡
Xuất huyết tiêu hoá
‡
Dấu hiệu thần kinh
9
Bạch cầu (x 10 /L) *
9
Neutrophil (x 10 /L) *
Hemoglobin (g/dL) *

1,7 (0,2 -12)
1,5 (15/10)
17 (3 – 52)
14 (7 – 121)
24 (96)
21 (84)
9 (36)
6 (24)
4 (16)
2,3 (0,37 -25,1)
0,7 (0,4 -11,7)
8,2 (3,2 -12,1)

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011

2,7 (0,1 – 14,3)

1,3 (36/28)
240 (12 – 1493)
15 (6 – 55)
62 (96,9)
46 (71,9)
19 (29,7)
1 (1,6)
3(4,7)
3,3 (0,34 – 37,2)
0,73 (0,1 – 19,6)
8,5 (4,4 – 13)

P

0,028
0,748
0,434
1
0,126
0,483
0,001
0,085
0,038
0,996
0,346

5


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011
Nhóm tử vong (n=25)
Nhóm sống (n = 64)
Số ca (%) Trung vị (khoảng) Số ca (%) Trung vị (khoảng)
47 (3 -544)
69 (6 – 708)
2492 (41 -22800)
2673 (43 – 78000)
514 (209 – 1442)
489 (141 – 5990)
1,53 (0,4 -5,5)
2,1 (0,25 – 6,01)
114 (32 – 4221)
196 (5 – 5860)
70 (23 – 1436)
126 (2 – 2012)
2,26 (0,24 – 20,6)
1,26 (0,12 – 30,6)
0,35 (0,04 – 0,71)
0,38 (0,02 – 1,2)
7 (28)
16 (25)
2 (8)
7 (10,9)
7 (28)
5 (7,8)
1 (4)
10(15,6)
5 (20)

1 (1,6)
2 (8)
2 (3,2)
9 (36)
27(42,2)
18 (72)
63 (98,4)
2 (8)
2 (3,2)

9

Tiểu cầu (x 10 /L) *
Ferritin (ng/ml) *
Triglyceride (mg%) *
Fibrinogen (g/dL) *
AST (U/L) *
ALT (U/L) *
Bilirubin toàn phần (mg%) *
Creatinine (mg/dl) *
¶
EBV
‡
CMV
‡
Cấy máu (+)
‡
X quang ngực bất thường
‡
MRI não bất thường

‡
IVIG
¶
Etoposide
‡
CSA
‡
Metrothexate

* Mann-Whitney U test ‡ Fisher’s exact test

¶

P
0,029
0,224
0,562
0,093
0,961
0,957
0,081
0,748
0,771
1
0,033
0,171
0,006
0,259
1
0,014

0,259

Chi square test

Bảng 7: So sánh giữa nhóm tử vong sớm, tử vong muộn và còn sống

Tuổi (năm) *
‡
Tỷ lệ nam: nữ
Thời gian sống còn (ngày)
Thời gian sốt (ngày) *
‡
Gan to
‡
Gan lách to
‡
Sang thương da
‡
Xuất huyết tiêu hoá
‡
Dấu hiệu thần kinh
9
Bạch cầu (x 10 /L) *
9
Neutrophil (x 10 /L) *
Hemoglobin (g/dL) *
9
Tiểu cầu (x 10 /L) *
Ferritinemia (ng/ml) *
Triglyceride (mg%) *

Fibrinogen (g/dL) *
AST (U/L) *
ALT (U/L) *
Bilirubin toàn phần (mg%) *
Creatinine (mg/dl) *
‡
EBV
‡
CMV
‡
Cấy máu (+)
‡
X quang ngực bất thường
‡
MRI não bất thường
‡
IVIG

6

Tử vong sớm (n:9)
Số ca (%)
Trung vị (khoảng)
1,5 (0,2 – 5,8)
3,5 (7/2)
6 (3 – 13)
17 (10 – 121)
8 (88,9)
6 (66,7)
5 (55,6)

3 (33,3)
3 (33,3)
1,3 (0,37 – 9,8)
0,6 (0,09 – 5,2)
7,5 (3,2 – 10,8)
33 (5 – 78)
3332 (550 – 6360)
687 (209 – 1082)
1,53 (0,52 – 5,5)
343 (32 – 4221)
153 (27 – 1436)
4,7 (0,24 – 13,24)
0,35 (0,24 – 0,7)
2 (22,2)
0 (0)
3 (33,3)
1 (11,1)
1 (11,1)
1 (11,1)

Tử vong muộn (n:16)
Số ca (%)
Trung vị (khoảng)
2 (0,54 -12)
1 (8/8)
22 (15 – 52)
14 (7 – 50)
16 (100)
15 (93,7)
4 (25)

3 (18,8)
1 (6,3)
2,4 (0,7 -25,1)
0,8 (0,04 -11,7)
8,6 (4,7 -12,1)
52 (3 -544)
2492 (41 -22800)
514 (244 – 1442)
1,78 (0,4 -2,8)
95 (40 – 1184)
70 (23 – 457)
2,11 (0,3 – 20,6)
0,39 (0,04 – 0,71)
5 (31,2)
2 (12,5)
4 (25)
0 (0)
4 (25)
1 (6,2)

Còn sống (n:64)
Số ca (%)
Trung vị (khoảng)
2,7 (0,1 – 14,3)
1,3 (36/28)
27 (7 – 160)
15 (6 – 55)
62 (96,9)
46 (71,9)
19 (29,7)

1 (1,6)
3 (4,7)
3,3 (0,34 – 37,2)
0,73 (0,1 – 19,6)
8,5 (4,4 – 13)
69 (6 – 708)
2673 (43 – 78000)
489 (141 – 5990)
2,1 (0,25 – 6,01)
196 (5 – 5860)
126 (2 – 2012)
1,26 (0,12 – 30,6)
0,38 (0,02 – 1,2)
16 (25)
7 (10,9)
5 (7,8)
10 (15,6)
1 (1,6)
2 (3,2)

P

0,08
0,383
0,41
1
0,184
0,167
0,001
0,027

0,05
0,58
0,43
0,04
0,48
0,84
0,23
0,69
0,65
0,22
0,91
0,923
0,732
0,026
0,265
0,004
0,259

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011

‡

Etoposide
‡
CSA
‡
Metrothexate

*Kruskal-Wallis test

‡

Tử vong sớm (n:9)
Số ca (%)
Trung vị (khoảng)
2 (22,2)
5 (55,6)
0 (0)

Tử vong muộn (n:16)
Số ca (%)
Trung vị (khoảng)
7 (43,8)
13 (81,2)
2 (12,5)

Nghiên cứu Y học
Còn sống (n:64)
Số ca (%)
Trung vị (khoảng)
27(42,2)
63 (98,4)
2 (3,2)

P

0,459

0,001
0,147

Fisher’s exact test

Sau 8 tuần điều trị, với kết quả 25 bệnh nhân
tử vong và còn 64 sống, chúng tôi so sánh 2
nhóm này qua các đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng tại thời điểm bắt đầu điều trị. Kết quả lứa
tuổi trung bình của nhóm tử vong là 1,7 tuổi (0,2
-12 tuổi) so với nhóm còn sống là 2,7 tuổi (0,1 –
14,3 tuổi); sự khác biệt có ý nghĩa với p = 0,028.
Tỷ lệ giới tính ở hai nhóm không có sự khác
biệt, lần lượt là 1,5 (15 nam:10 nữ) ở nhóm tử
vong và 1,3 (36 nam: 28 nữ) ở nhóm còn sống (p
= 0,748), (Bảng 6). Tỷ lệ các đặc điểm lâm sàng
như gan to, gan lách to, sang thương da, dấu
hiệu thần kinh không có sự khác biệt giữa hai
nhóm (p= 1; 0,126; 0,483 và 0,085 theo thứ tự).
Riêng tỷ lệ bệnh nhi có dấu hiệu xuất huyết tiêu
hoá như ói máu, đi tiêu phân đen ở nhóm tử
vong cao hơn rõ rệt có ý nghĩa so với nhóm còn
sống: (6/25; 24%) ở nhóm tử vong và (1/64; 1,6%)
ở nhóm còn lại (p = 0,001).(Bảng 6). Số ngày sốt
trước khi được chẩn đoán ở hai nhóm lần lượt là
14 và 15 ngày (p = 0,434). Các trị số xét nghiệm
cho thấy lượng số lượng bạch cầu trung vị 2,3 x
109/L (0,37 -25,1U/L) và tiểu cầu 47 x 109/L (3 -544
x 109/L) của nhóm tử vong thấp hơn có ý nghĩa
so với nhóm còn sống lần lượt là 3,3 x 109/L (0,34

– 37,2 x 109/L) và 69 x 109/L (6 – 708 x 109/L); p
tương ứng 0,038 và 0,029. Các trị số còn lại về
lượng bạch cầu đa nhân trung tính, lượng
hemoglobin, ferritine, triglyceride, fibrinogen
trong máu và men gan AST, ALT, billirubin toàn
phần, creatinine không khác biệt giữa hai nhóm,
(Bảng 6). Tỷ lệ nhiễm EBV và CMV ở hai nhóm
cũng tương đương nhau (7/25; 28%) và (2/25;
8%) ở nhóm tử vong; (16/64; 25%) và
(7/64;10,9%) ở nhóm còn sống (p= 0,771 và 1).
Không có sự khác biệt về tỷ lệ bất thường trên X
quang phổi giữa hai nhóm (p = 0,171). Ở nhóm
tử vong tỷ lệ cấy máu dương tính (7/25; 28%)

cao hơn hẳn so với nhóm sống (5,64; 7,8%)
(p=0,033). Tỷ lệ tổn thương não trên MRI ở
nhóm tử vong (5/25; 20%) cũng cao hơn có ý
nghĩa thống kê so với nhóm sống (1/64; 1,6%) (p
= 0,006), (Bảng 6). Xét tỷ lệ được điều trị theo
HLH 2004 cho thấy tỷ lệ được dùng IVIG,
Etoposide và Methotrexate ở hai nhóm cũng
không khác nhau lần lượt là (2/25; 8%); (9/25;
36%); (2/25; 8%) ở nhóm tử vong và (2/64; 3,2%);
(27/64; 42,2%); (2/64; 3,2%) ở nhóm còn sống.
Riêng tỷ lệ được dùng Cyclosporine ở nhóm tử
vong (18/25; 72%) thấp hơn hẳn so với nhóm
còn sống (63/64; 98,4%) với p = 0,014, (Bảng 6).
Ngoài ra kết quả cho thấy thời gian sống trung
vị của nhóm tử vong là 17 ngày (3 -52 ngày) và
nhóm còn sống là 240 ngày (12 - 1493 ngày),

(Bảng 6).
Từ kết quả về thời gian sống trung vị của
nhóm tử vong là 17 ngày, chúng tôi lấy mốc
tương ứng hai tuần để chia nhóm tử vong thành
hai nhóm: nhóm tử vong sớm trước hai tuần và
nhóm tử vong muộn sau hai tuần. Tiến hành so
sánh các đặc điểm tương tự như đã làm ở trên
để phân tích sâu hơn về sự khác biệt giữa ba
nhóm: tử vong sớm gồm 9 ca, tử vong muộn
gồm 16 ca và nhóm còn sống gồm 64 ca (Bảng
6). Kết quả cho thấy tuổi trung vị ở mỗi nhóm
không còn khác biệt lần lượt là 1,5 tuổi (0,2 –
5,8tuổi); 2 tuổi (0,54 -12 tuổi); 2,7 tuổi (0,1 – 14,3
tuổi) tương ứng với nhóm tử vong sớm, muộn
và nhóm còn sống; (p = 0,08). Tương tự, tỷ lệ giới
tính nam/ nữ ở mỗi nhóm lần lượt là 3,5 (7 /2); 1
(8 /8); 1,3 (36/28) cũng không khác biệt (p =
0,383). (Bảng 7) Tỷ lệ các dấu hiệu lâm sàng gan
to, gan lách to, sang thương da giữa ba nhóm
cũng tương đương nhau. Riêng tỷ lệ có xuất
huyết tiêu hoá và dấu hiệu thần kinh có khác
biệt rõ, cao nhất ở nhóm tử vong sớm: (3/ 9;

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011

7


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011

33,3%) có xuất huyết tiêu hoá và (3/9; 33,3%) có
dấu hiệu thần kinh; ở nhóm tử vong muộn lần
lượt là (3/16; 18,8%) và (1/16; 16,3%); ở nhóm còn
sống lần lượt là (1/64; 1,6%) và (3/64; 4,7%). P
tương ứng hai dấu hiệu trên lần lượt là 0,001 và
0,027; đều có ý nghĩa thống kê, (Bảng 7). Tương
tự như khi chia thành hai nhóm ở trên, chúng
tôi vẫn thấy có sự khác biệt về số lượng bạch
cầu và tiểu cầu trung vị giữa ba nhóm. Trung vị
số lượng bạch cầu nhóm tử vong sớm, tử vong
muộn và còn sống lần lượt là 1,3 x 109/L (0,37 –
9,8 x 109/L); 2,4 x 109/L (0,7 -25,1 x 109/L) và 3,3 x
109/L (0,34 – 37,2 x 109/L) với p = 0,05, Số lượng
tiểu cầu trung vị của mỗi nhóm tương ứng lần
lượt là 33 x 109/L (5 – 78 x 109/L); 52 x 109/L (3 544 x 109/L); 69 x 109/L (6 – 708 x 10 9/L) (p = 0,04).
Ngược lại, trị số trung vị của neutrophil,
hemoglobin, ferritin, triglyceride, fibrinogen,
men gan AST, ALT, billirubin và creatinine ở
mỗi nhóm đều tương đương nhau, (Bảng 7). Tỷ
lệ nhiễm EBV và CMV ở ba nhóm cũng như
nhau; tỷ lệ nhiễm EBV tương ứng với từng
nhóm là 22,2%; 31,2%; 25% (p=0,923) và CMV là
0%; 12,5%; 10,9% (p = 0,732). Tỷ lệ cấy máu
dương tính và dấu hiệu bất thường trên MRI có
sự khác biệt rõ rệt giữa ba nhóm. Tỷ lệ cấy máu
dương tính ở nhóm tử vong sớm là 33,3% (3/9);
nhóm tử vong muộn là 25% (4/16) và nhóm còn
sống là 7,8% (5/64), sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê (p = 0,026). Tỷ lệ bất thường trên MRI
não tương ứng với từng nhóm trên là 11,1%
(1/9); 25% (4/16); và 1,6% (1/64, sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê (p = 0,004). Còn lại tỷ lệ bất
thường trên X quang ngực không có sự khác
biệt giữa ba nhóm, (Bảng 7). Về mặt điều trị, sự
khác biệt về tỷ lệ được dùng các thuốc cũng
tương tự nhu khi phân thành hai nhóm tử vong
và nhóm sống. Nghĩa là, tỷ lệ dùng IVIG,
Etoposide và Methotrexate không khác nhau
giữa ba nhóm. Riêng tỷ lệ dùng Cyclosporine
rất thấp ở nhóm tử vong sớm (5/9; 55,6%);
(13/16; 81,2%) ở nhóm tử vong muộn và cao hơn
hẳn ở nhóm còn sống (63/64; 98,4%); (p =0,001),
(Bảng 7).

8

BÀN LUẬN
Trong lô nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ tử
vong trong giai đoạn điều trị tấn công 8 tuần
đầu là 25,8% (25/97), tỷ lệ này khá cao dù cho
thời gian chẩn đoán sau nhập viện của bệnh
nhân khá sớm (chẩn đoán trong vòng 2 ngày
sau nhập viện và bắt đầu điều trị sau nhập viện
4 ngày). So với y văn, kết quả tử vong trong 8
tuần đầu được báo cáo tại Pháp là 27,7% (6/22)(16)
tại Taiwan 2004 là 61% (11/18)(11,2), hoặc tại India
là 33,3% (11/33)(15). Điều này cho thấy HCTB vẫn
là một bệnh lý phức tạp, triệu chứng đa dạng

gây khó chẩn đoán trong giai đoạn ban đầu,
nhất là ở trẻ em, cơ địa miễn dịch kém, dễ nhiễm
trùng, chưa có ý thức về vệ sinh và tự bảo vệ.
Hầu hết các tác giả đều lưu ý cần chẩn đoán
sớm HCTB ở trẻ em khi các bệnh nhân nhập
viện với dấu hiệu sốt kéo dài và được ghi chẩn
đoán ban đầu là nhiễm trùng huyết. Tại bệnh
viện Nhi đồng 1 TPHCM, bệnh nhân nhập viện
quá muộn với thời gian sốt trung vị đến lúc
được chẩn đoán là 14 ngày. Bên cạnh đó, tình
trạng bệnh nhi lúc bắt đầu được điều trị có dấu
hiệu lâm sàng nặng, tỷ lệ có xuất huyết tiêu hoá
là 10% và dấu hiệu tổn thương thần kinh như co
giật, hôn mê là 9 % (Bảng 1). Các trị số cận lâm
sàng cũng cho thấy tình trạng nặng của bệnh
nhi với số lượng bạch cầu trung vị rất thấp 3,1 x
109/L; trong đó số lượng trung vị neutrophil
giảm rất nặng 8 x 109/L và lượng tiểu cầu chỉ ở
mức 62 x 109/L. Mức độ phản ứng viêm tăng cao
với ferritin là 2520 ng/ml và triglyceride là 489
mg%. Mức độ tổn thương gan nặng nề với trung
vị của men gan AST là 160U/L và ALT là 107
U/L; billirubin cũng tăng ở mức 1,49 mg% (Bảng
2).
So sánh đặc điểm hai nhóm tử vong và
nhóm sống tại thời điểm 8 tuần, chúng tôi ghi
nhận các đặc điểm khác biệt liên quan đến tử
vong ở bệnh nhân HCTB. Về tuổi mắc bệnh,
nhóm tử vong có tuổi trung vị là 1,7 tuổi thấp
hơn so với nhóm còn sống là 2,7 tuổi (p = 0,028),

kết qủa chúng tôi phù hợp với các y văn trên thế
giới(10), HCTB là bệnh lý phổ biến ở trẻ em. Kết

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011
quả này tương tự như các báo cáo ở Taiwan là
tuổi trung vị là 3(2), tại Ấn độ tuổi trung vị là 46
tháng(15), tại Hoa kỳ là 1,8 tuổi(13). Theo tác giả
Thái lan cũng lưu ý tuổi dưới 3 là một yếu tố
tiên lượng xấu(19). Trong lô nghiên cứu của
chúng tôi, khi phân tích nhóm tử vong sớm và
tử vong muộn cùng với nhóm sống thì chưa
thấy sự khác biệt ý nghĩa về thống kê về tuổi
giữa ba nhóm, có thể do số trường hợp ở mỗi
nhóm tử còn ít (9 bệnh nhân so với 15 bệnh
nhân).Theo Tổ chức y tế thế giới, trẻ sống trong
khu vực các nước đang phát triển tuổi nhỏ vẫn
là yếu tố nguy cơ cao nhiễm trùng vì cơ địa
miễn dịch yếu so với trẻ lớn, tuổi này trẻ dễ
nhiễm các bệnh lý hô hấp, tiêu hóa, bệnh truyền
nhiễm…, như vậy yếu tố nhiễm trùng có thể
đồng phối hợp với tuổi để kích thích HCTB xuất
hiện,
Dấu hiệu xuất huyết tiêu hoá chiếm tỷ lệ
cao ở nhóm tử vong (24%) và rất thấp ở nhóm
còn sống (1,6%) (p = 0,001), (Bảng 6). Đặc biệt
khi phân tích nhóm tử vong sớm tỉ lệ này cao
hơn hẳn so so với nhóm tử vong muộn và

nhóm sống (33,3%, 18,8% và 1,6%, theo thứ
tự). Chúng tôi chưa tiếp cận được y văn trên
thế giới về các ca tử vong do HCTB, đặc biệt
là ở các quốc gia lân cận châu Á để phân tích
tổng hợp.Trong lô nghiên cứu của chúng tôi
các bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết tiêu
hóa trầm trọng khi nhập viện thường có diễn
tiến tử vong nhanh. Điều này có thể cho thấy
đây là hậu quả của tình trạng rối loạn đông
máu nặng do cơn bảo cytokine (TNF-α,IL1β)
ảnh hưởng lên các yếu tố mô, hoạt hóa yếu tố
tiền đông và chất ức chế plasminogen
activator đưa đến rối loạn đông máu và xuất
tiêu hóa, xuất huyết da niêm, nơi tiêm, bệnh
cảnh này thường gặp ở các bệnh nhân nhập
viện muộn.
Dấu hiệu thần kinh ở nhóm tử vong chiếm
16%, cao hơn so với nhóm sống là 4,7%, sự khác
biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,08). Tuy
nhiên khi phân tích dấu hiệu thần kinh giữa
nhóm tử vong sớm, tử vong muộn và nhóm
sống thì sự khác biệt này lại có ý nghĩa thống kê

Nghiên cứu Y học

(p=0,03), kết qủa này phù hợp với các báo cáo
trên thế giới, tổn thương thần kinh là một trong
những nguy cơ tử vong cao ở HCTB trẻ em,
nhất là trẻ nhỏ dưới 2 tuổi(2) và theo Hội thực
bào thế giới(9). Theo tác giả Tadokoro(17) thì các

tổn thương thần kinh ở bệnh nhân HCTB máu
có thể do hậu qủa của cơn tăng các cytokine như
IL-6, IL-8, IL-10 và TNF trên bệnh nhân nhiễm
siêu vi kích hoạt gây HCTB hoặc theo tác giả De
Armas do sự xâm nhập của các đại thực bào vào
hệ thần kinh trung ương(4). Do đó trong thực tế
Hội Histiocytosis đã cảnh báo cần theo dõi dấu
hiệu thần kinh ở trẻ chẩn đoán HCTB và chỉ
định chọc dò tủy sống trước khi điều trị HCTB
nặng là một nguyên tắc quan trọng(9).
Tương ứng với dấu hiệu thần kinh thì kết
quả MRI não bất thường trong lô nghiên cứu
của chúng tôi có ý nghĩa khác biệt giữa nhóm tử
vong và nhóm sống (p=0,006), điều quan trọng
là cũng như giữa nhóm tử vong sớm, nhóm tử
vong muộn và nhóm sống (11,1%, 25% và 1,6%
và p= 0,004) với tỉ lệ MRI cao ở nhóm tử vong
muộn. Điều này cho thấy theo dõi hình ảnh học
về não của bệnh nhân HCTB cũng là một biện
pháp cận lâm sàng quan trọng đối với các bệnh
nhân có biểu hiện thần kinh xuất hiện ngay từ
đầu hoặc theo sau quá trình điều trị, hoặc không
đáp ứng điều trị(9). Theo tác giả Goo thì các tổn
thương thần kinh được ghi nhận qua hình ảnh
học như MRI có ý nghĩa tương đương với bệnh
cảnh lâm sàng và như vậy sẽ hỗ trợ trong chẩn
đoán, theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng(5).
Về các trị số xét nghiệm cận lâm sàng, lượng
bạch cầu trung bình thấp ở nhóm tử vong so với
nhóm sống (2,3 x 109/L so với 3,3 x 109/L) sự

khác biệt này có ý nghĩa (p = 0,038).Tương tự khi
phân tích tiếp số lượng bạch cầu ở nhóm tử
vong sớm, nhóm tử vong muộn và nhóm sống
số lượng bạch cầu giảm nhiều nhất vẩn gặp ở
nhóm tử vong sớm với sự khác biệt có ý nghĩa
(p= 0,05). Mặc dù theo y văn giảm bạch cầu là 1
trong 8 tiêu chuẩn ban đầu chẩn đoán HCTB,
tuy nhiên trong hoàn cảnh bệnh viện chúng tôi
chưa triển khai được các xét nghiệm chuyên sâu
về miễn dịch học như khảo sát miễn dịch tế bào

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011

9


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011

T, B hay naturall killer cells hoặc đo nồng độ
cytokines…, trong khi đó tại bệnh viện Nhi
Đồng, và các bệnh viện địa phương, trang thiết
bị huyết học cơ bản nhất là các máy đếm tế bào
máu đơn giản 18- 24 thông số. Do đó chúng tôi
có thể thực hiện dễ dàng, nhanh chóng các số
liệu về hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu. Như vậy,
khi bạch cầu < 5x109/L là tiêu chuẩn chẩn đoán
ban đầu của HCTB, nhưng khi bạch cầu càng
thấp thì bệnh nhân sẽ có tiên lượng xấu hơn.

Về khảo sát lượng tiểu cầu, nhóm tử vong
có số lượng tiểu cầu giảm thấp hơn so với
nhóm sống (p=0,03), tương tự khi phân tích
nhóm tử vong sớm, tử vong muộn và nhóm
sống (số lượng tiểu cầu lần lượt là 33 x 109/L,
52x109/L và 69 x109/L,với p= 0,04), Như vậy
đếm tiểu cầu < 100,x109/L là tiêu chuẩn chẩn
đoán ban đầu của HCTB, nhưng khi tiểu cầu
càng giảm nặng thì nguy cơ tử vong càng cao.
Dựa vào sinh lý bệnh của HCTB thì giảm bạch
cầu, giảm tiểu cầu nặng thường tương ứng
với tình huống thực bào tủy nặng, các đại
thực bào ở tủy tăng hoạt động bắt giữ bạch
cầu và tiểu cầu tại tủy, làm tủy bị giảm sản.
Về nhiễm trùng phối hợp thực bào máu
(infection
associated
Hemophagocytic
syndrome =IAHS), nhóm tử vong có tỉ lệ cấy
máu cao hơn nhóm sống với mức có ý nghĩa (p=
0,03), và khi phân tích tỉ lệ cấy máu dương tính
ở nhóm tử vong sớm, tử vong muộn và nhóm
sống cũng cho thấy sự khác biệt giữa 3 nhóm
(p= 0,03). Khảo sát kết quả cấy máu ghi nhận
hầu hết tác nhân là các vi khuẩn thường trú tại
môi trường bệnh viện như: 6 ca Coagulasenegative Staphyloccus; 3 ca Acinobacter spp; 1 ca
Streptococcus; 1 ca Pseudomonas aeruginosa; 2 ca
nấm Candida albicans và 1 ca Staphylococcus aureus,
So với bệnh nhân bị nhiễm trùng phối hợp
HCTB, tại một số quốc gia như Ấn độ, thì tác

nhân nhiễm trùng được ghi nhận là
Mycobacterium tuberculosis, Klesiella, Leptospira,
Pneumococcus và Sphinomonas, tuy nhiên tác giả
không bàn về diễn tiến của các ca nhiễm trùng
này(15).Tại Thái lan, tác nhân nhiễm trùng phối

10

hợp được báo cáo là Salmonella, Staphyloccus,
Enterobacter, Dengue virus, Malaria, EBV, Serratia
marcesens, Penicillium maneffei(18)…Như vậy đặc
điểm nhiễm trùng có thay đổi theo vùng cư trú,
tại bệnh viện Nhi Đồng 1 TPHCM, kết qủa cấy
máu với các tác nhân Coagulase- negative
Staphylococcus, Acinetobacter, Pseudomonas... phối
hợp thời gian chẩn đoán HCTB quá dài, dấu
hiệu lâm sàng nặng khi nhập viện, dấu hiệu
giảm bạch cầu, tiểu cầu nặng cho thấy khả năng
nhiễm khuẩn bệnh viện rất cao và cũng cho thấy
vấn đề khó khăn trong chẩn đoán ban đầu giữa
một bệnh nhiễm trùng khởi phát và đi đến
HCTB hay một bệnh lý HCTB đã có sẵn gặp
điều kiện nhiễm trùng kích phát. Kết quả cấy
máu dương tính cho biết tiên lượng nặng tử
vong cao khi vào viện và cũng báo động về mức
độ kiểm soát nhiễm trùng bệnh viện ở các ca
nằm viện lâu ngày tại các tuyến. Ngoài nhiễm
trùng có cấy máu dương tính, chúng tôi cũng
ghi nhận nhiễm EBV và CMV là hai tác nhân
virus có tỉ lệ phối hợp cao, tuy nhiên vào thời

điểm nghiên cứu, bệnh viện không có khả năng
phân tích bằng PCR real time hàng loạt cho
bệnh nhân nên khảo sát huyết thanh chỉ phản
ảnh hiện tượng có mang kháng thể kèm theo.
Chứng minh đang nhiễm EBV hoạt động cần
định lượng bằng PCR sẽ được nghiên cứu tiếp
trong tương lai về chuyên đề nhiễm EBV phối
hợp HCTB.
Tuy không có điều kiện để khảo sát
thường qui yếu tố di truyền của tất cả các
bệnh nhân bị HCTB, nhưng kết qủa phân lập
trước đây cho thấy tỉ lệ đột biến gen kèm theo
HCTB không cao tại bệnh viện 3% (1/33) Kết
qủa này cũng không giúp cho sự phân biệt
yếu tố tử vong trong HCTB.Theo nghiên cứu
HCTB ở các quốc gia đã phát triển thì HCTB
là bệnh hiếm, như tại Nhật cho thấy tỉ lệ mới
mắc HCTB trong dân số là 1/800000 người
/năm, trong số đó tỉ lệ HCTB thứ phát chiếm
đa số với nhiễm EBV, sau là nhiễm trùng và
lymphoma(8). Tại Đài Loan, nghiên cứu HCTB
trong 15 năm (1992 đến 2007) có 32 ca xác
nhận HCTB thì không tìm thấy các đột biến về

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011
gen trên các bệnh nhân này(18). Trong khi đó
tại Texas, tỉ lệ bị HCTB trong dân số tại Texas

là 1/100000 trẻ em và tỉ lệ phát hiện đột biến
gen là 18%(13). Điều này cho thấy hiện nay
chúng ta tiếp cận đa số là bệnh nhân bị HCTB
thứ phát và nghiên cứu di truyền sẽ cần đặt ra
trong tương lai để xây dựng bản đồ di truyền
về HCTB.

KẾT LUẬN
Tóm lại, tỉ lệ tử vong HCTB giai đoạn tấn
công là 25,8%, vấn đề quan trọng đối với người
thầy thuốc để hạn chế tối đa tỉ lệ tử vong của
HCTB ở trẻ em là trước các bệnh nhân sốt kéo
dài liên tục trên 7 ngày có gan lách to, thì nên
theo dõi sát công thức bạch cầu, tiểu cầu, bởi vì
diễn tiến xét nghiệm có thể không xuất hiện
cùng lúc. Khi các bệnh nhân này có biểu hiện
giảm hai trong ba dòng tế bào máu nên kiểm tra
sớm ferritin, triglyceride cũng như chỉ định tủy
đồ đúng lúc, đồng thời vẫn tầm soát các tác
nhân thông thường gây nhiễm trùng như lao,
sốt rét, thương hàn, suy giảm miễn dịch bội
nhiễm… Vì nhiễm trùng phối hợp HCTB chiếm
đa số. Điều cần lưu ý là các yếu tố có liên quan
tới tử vong là khi đối tượng có tuổi quá nhỏ, có
dấu hiệu xuất huyết tiêu hóa trầm trọng, dấu
hiệu thần kinh bất thường, có bạch cầu thấp,
tiểu cầu giảm và MRI thay đổi.

6.

7.

8.

9.

10.
11.

12.

13.

14.

15.

16.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

Allen CE et al (2011) Rate of decline of ferritin in patients with
hemophagocytic lymphohistiocytosis as a prognostic variable for
mortality, Pediatric Blood Cancer 2011 Jan; 56(1):154-5.
Chih Jung Chen et al (2004), Hemophagocytic syndrome:a
review of 18 pediatric cases,Journal Microbiology Immunology
Infection, 2004 -37: 157-163
Darteyre S et al (2010), Hemophagocytic lymphohistiocytosis
and Epstein-Barr virus infection in children, Med Mal Infection,
Jan; 40(1):18-26.
De Armas R, Sindou P, Gelot A, Routon MC, Ponsot G, Vallat
JM (2004), Demyelinating peripheral neuropathy associated with
hemophagocytic lymphohistiocytosis, An immuno-electron
microscopic study,Acta Neuropathol, 2004 Oct;108(4):341-4, Epub
2004 Jul 9.
Goo HW, Weon YC (2007) A spectrum of neuroradiological
findings
in
children
with
haemophagocytic

17.

18.

19.

Nghiên cứu Y học

lymphohistiocytosis,Pediatr Radiol, Nov 37(11): 1110-7, Epub

2007 Sep 5.
Imashuku S et al (2002), Low natural killer activity and central
nervous system disease as a high-risk prognostic indicator in
young patients with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis,
American Cancer Society, 2002, 3023-3031.
Su IJ (2008), Perpective on the pathogenesis and therapy of
Hemophagocytic syndrome, J Formo Med Assocciation, 2008,
107: 277-280.
Ishii E et al (2007) Nationwide survey of hemophagocytic
lymphohistiocytosis in Japan, Int J Hematology, 2007 Jul,86 (1):
58-65.
Henter JI et al (2007), HLH-2004: Diagnostic and therapeutic
guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis, Pediatric
Blood Cancer,2007 Feb;48(2): 124-31.
McClain KL (2011), Up to Date: Hemophagocytic
lymphohistiocytosis, 2011 Jan, 1-33
Lee JS, Kang JH, Lee GK, Park HJ (2005), Successful treatment of
Epstein-Barrvirus
associated
hemophagocytic
lymphohistiocytosis with HLH-94 protocol, J Korean Med sci,
2005 Apr; 20(2): 209-14.
Lee WI, Chen SH, Hung IJ, Yang CP, Jaing TH, Chen CJ, Li SP,
Huang JL (2009) Clinical aspects, immunologic assessment, and
genetic analysis in Taiwanese children with hemophagocytic
lymphohistiocytosis,Pediatr Infect Dis J, 2009 Jan;28(1):30-4.
Niece JA et al (2010), Hemophagocytic lymphohistiocytosis in
Texas: observations on ethnicity and race, Pediatric Blood
Cancer, 2010 Mar;54(3):424-8.
Ohga S et al (2010), Hematopoietic stem cell transplantation for

familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and Epstein-Barr
virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in
Japan,Pediatric Blood Cancer, Feb;54(2): 299-306.
Ramachandran B, Balasubramanian S, Abhishek N, Ravikumar
KG, Ramanan AV (2011) Profile of hemophagocytic
lymphohistiocytosis in children in a tertiary care hospital in
Indian Pediatr, Jan 7;48(1):31-5, Epub 2010 Aug
Tadokoro R, Okumura A, Nakazawa T, Hara S, Yamakawa Y,
Kamata A, Kinoshita K, Obinata K, Shimizu T, (2010): Acute
encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion
associated
with
hemophagocytic
syndrome
Acute
encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion
associated with hemophagocytic syndrome,Brain Dev,
Jun;32(6):477-81, Epub 2009 Jun 24.
Tang
YM,
(2011),
Advances
in
hemophagocytic
lymphohistiocytosis: pathogenesis, early diagnosis/differential
diagnosis, and treatment, Scientific World Journal 2011 Mar 22;
11: 697-708.
Veerakul G et al (2002), Secondary hemophagocytic
lymphohistiocytosis in children: an analysis of etiology and
outcome, J Med Association Thai, 2002 Aug; 85 Suppl 2: S 53041.

Yoon HS et al (2010),The outcome of hematopoietic stem cell
transplantation in Korean children with hemophagocytic
lymphohistiocytosis, Pediatric Transplatation, 2010 Sep
1;14(6):735-40, Epub 2010 Jan

Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011

11