Nghiên cứu biến đổi nồng độ interleukine 2 huyết thanh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan sau điều trị hóa tắc mạch qua đường động mạch

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ INTERLEUKINE-2
HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
SAU ĐIỀU TRỊ HÓA TẮC MẠCH QUA ĐƯỜNG ĐỘNG MẠCH
Vũ Minh Thắng*; Dương Quang Huy*
TÓM TẮT
Mục tiêu: đánh giá biến đổi nồng độ Interleukine-2 (IL-2) huyết thanh ở bệnh nhân (BN) ung
thư biểu mô (UTBM) tế bào gan trước và sau điều trị hóa tắc mạch qua đường động mạch
(TACE). Đối tượng và phương pháp: tiến cứu, mô tả cắt ngang 42 BN UTBM tế bào gan điều trị
TACE tại Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103, xét nghiệm IL-2 huyết thanh trước và sau
điều trị 1 tháng theo phương pháp hóa phát quang khuếch đại enzym bằng hệ thống Immulite
1.000. Kết quả: sau 1 tháng điều trị TACE, nồng độ IL-2 huyết thanh tăng rõ so với trước
điều trị (416,0 ± 178,9 so với 352,5 ± 126,6 U/ml, p < 0,001), trong đó 50,0% BN đạt được mức
IL-2 > 391 U/ml. Nồng độ IL-2 huyết thanh sau điều trị tăng hơn rõ so với trước điều trị theo các
phân nhóm đặc điểm u gan (kích thước, hình thái u) và giai đoạn bệnh UTBM tế bào gan.
Kết luận: IL-2 máu tăng cao về giá trị bình thường ở BN UTBM tế bào gan sau điều trị TACE,
mức tăng liên quan đến kích thước, hình thái u và giai đoạn bệnh theo hệ thống Barcelona.
* Từ khóa: Ung thư biểu mô tế bào gan; IL-2 huyết thanh; Hóa tắc mạch qua đường động mạch.

Changes of Serum IL-2 Level in Patients with Hepatocellular
Carcinoma after Transarterial Chemoembolization
Summary
Objectives: To evaluate the change of serum interleukine-2 (IL-2) level in patients with
hepatocellular carcinoma (HCC) treated with transarterial chemoembolization (TACE). Subjects
and methods: Prospective, cross-sectional descriptive study was carried out on 42 patients
with HCC in Digestive Department of 103 Military Hospital. Serum IL-2 concentration was
determined by IMMULITE 1000’s enzyme-amplified chemiluminescence assay before and after
being treated TACE. Results: After being treated TACE 1 month, serum IL-2 levels in patients
with HCC increased significantly (416.0 ± 178.9 vs 352.5 ± 126.6 U/mL, p < 0.001) and 50%
of patients had IL-2 concentration over 391 U/mL.The increase in serum IL-2 levels after the

treatment accorded with tumor size and Barcelona staging classification. Conclusion: There was
a significant increase in serum IL-2 level in patients with HCC after TACE, the level of change
related to tumor size and Barcelona staging classification for HCC.
* Keywords: Hepatocellular carcinoma; IL-2; Transarterial chemoembolization.
* Bệnh viện Quân y 103
Người phản hồi (Corresponding): Dương Quang Huy ()
Ngày nhận bài: 17/01/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 23/03/2018
Ngày bài báo được đăng: 29/03/2018

56


t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan là một
trong những loại ung thư phổ biến nhất
trên thế giới (đứng thứ 5 trong năm 2002
và thứ 6 trong năm 2008), tỷ lệ tử vong
đứng thứ 3 trong tất cả các loại ung thư
gây ra trên phạm vi toàn cầu. > 80%
trường hợp ung thư gan xảy ra ở các nước
đang phát triển, đặc biệt là khu vực Đông
và Đông Nam Á (trong đó có Việt Nam).
Hiện nay, có nhiều phương pháp điều
trị UTBM tế bào gan như điều trị triệt căn
(phẫu thuật, tiêu hủy khu trú qua da), điều
trị giảm nhẹ (can thiệp qua đường động
mạch [ĐM]) và chăm sóc hỗ trợ, trong đó
điều trị hóa tắc mạch qua đường ĐM
(TACE-Transarterial Chemoembolization)

vẫn đang là phương pháp điều trị chính
cho khoảng 50% BN. Thực tế, UTBM tế
bào gan thường phát hiện muộn, trên nền
xơ gan với chức năng gan suy giảm nên
hạn chế chỉ định phẫu thuật [5].
Interleukin-2 (IL-2) là một loại glucoprotein
hình cầu được sản xuất bởi tế bào
lympho T (Th1) và tế bào giết tự nhiên
(NK) khi được hoạt hóa. IL-2 là một trong
các cytokine được chứng minh có khả
năng ức chế khối u phát triển bằng cách
hoạt hóa và tăng cường hoạt động tiêu
bào của tế bào NK và tế bào lympho T.
Với UTBM tế bào gan, nồng độ IL-2 huyết
thanh thay đổi theo hướng tăng cao trong
máu được chứng minh là một trong
những yếu tố tiên lượng thời gian sống
thêm kéo dài hơn, khả năng tái phát thấp
hơn so với trường hợp có nồng độ IL-2
huyết thanh thấp [2, 3, 4]. Thực tế, tiêm
dưới da liều thấp IL-2 đã áp dụng trong

lâm sàng điều trị UTBM tế bào gan không
thể phẫu thuật nhằm tăng khả năng đáp
ứng khối u của phương pháp điều trị can
thiệp, tăng thời gian sống thêm tổng thể
[6].
Ở Việt Nam, hiện chưa có nghiên cứu
đề cập đến biến đổi nồng độ IL-2 huyết
thanh ở BN UTBM tế bào gan và thay đổi

IL-2 sau khi BN điều trị TACE. Vì vậy,
chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này
nhằm mục tiêu: Đánh giá biến đổi nồng
độ IL-2 huyết thanh ở BN UTBM tế bào
gan được điều trị hóa tắc mạch qua đường
động mạch.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Đối tượng nghiên cứu.
42 BN UTBM tế bào gan điều trị tại
Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103
từ tháng 8 - 2008 đến 10 - 2013.
* Tiêu chuẩn lựa chọn BN: BN UTBM
tế bào gan được chẩn đoán xác định
bằng xét nghiệm tế bào học hoặc mô
bệnh học, không còn chỉ định điều trị
phẫu thuật theo tiêu chí của Hội Gan học
châu Âu (2003) có tăng áp lực tĩnh mạch
cửa và vượt quá tiêu chí ghép gan Milan
[5] hoặc BN từ chối phẫu thuật, điều trị
bằng can thiệp TACE.
Điều trị can thiệp TACE áp dụng cho
BN có khối u gan ≤ 10 cm không chiếm
2 thùy gan hoặc đa khối u (≤ 9 khối với
< 50% thể tích gan); điểm tổng trạng
ECOG 0 - 2; thông động-tĩnh mạch độ 0 - 1;
chức năng gan Child-Pugh A, B [5].
* Tiêu chuẩn loạn trừ: BN UTBM tế bào
gan có huyết khối thân tĩnh mạch cửa,
rối loạn đông máu (tiểu cầu < 50 G/L, tỷ lệ

57


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018
prothrombin < 50%), di căn ngoài gan,
bệnh nặng kèm theo (suy tim, suy thận,
rối loạn hô hấp...); BN không hợp tác
hoặc bỏ dở quá trình điều trị.
2. Phương pháp nghiên cứu.
Tất cả BN lựa chọn vào nghiên cứu
được khám lâm sàng và làm xét nghiệm
cận lâm sàng cần thiết để xác định tình
trạng xơ gan, đặc điểm khối u gan và
đánh giá giai đoạn bệnh.
- Đánh giá mức độ xơ gan theo thang
điểm Child-Pugh (1973).
- Đánh giá đặc điểm khối u gan trên
CT-scanner gan mật 3 thì, bao gồm: vị trí
khối u (gan phải, gan trái, 2 thùy gan);
kích thước khối u (đường kính lớn nhất
của khối u), hình thái u (thể khối lớn,
thể nốt/đa ổ khu trú).
Đánh giá giai đoạn bệnh UTBM tế bào
gan theo hệ thống giai đoạn Barcelona
(2003) gồm giai đoạn rất sớm (0), giai
đoạn sớm (A), giai đoạn trung gian (B),
giai đoạn tiến triển (C) và giai đoạn cuối (D).
* Định lượng IL-2 huyết thanh: BN nhịn
ăn sáng, lấy 5 ml máu quay ly tâm 6.000
vòng/phút trong 5 phút, tách lấy 3 ml

huyết tương. Mỗi mẫu huyết tương có mã
số riêng, lưu trữ trong tủ lạnh âm sâu 800C tại Trung tâm Nghiên cứu Y dược
học quân sự, Học viện Quân y. Khi đủ số
lượng, lấy các mẫu khỏi tủ lạnh và rã
đông trong vòng 2 giờ. Tiến hành định
lượng IL-2 theo phương pháp hóa phát
quang khuếch đại enzym bằng hệ thống
Immulite 1.000 (Siemens Medical Solutions
Diagnostics, Hoa Kỳ) tại Khoa Miễn dịch,
Bệnh viện TWQĐ 108.
58

Độ nhạy của hệ thống Immulite 1.000
đối với IL-2 từ 5 - 225.000 U/ml (người
trưởng thành khỏe mạnh có nồng độ IL-2
trung bình 391 U/ml) [2, 4].
* Tiến hành kỹ thuật điều trị TACE,
gồm các bước sau:
- Chụp mạch gan theo kỹ thuật
Seldinger, từ đó giúp xác định đặc điểm
khối u (vị trí, hình thái, kích thước, khối u
xâm lấn vào mạch máu, nguồn mạch nuôi u).
Có thể chụp thêm các ĐM khác như
ĐM hoành dưới, ĐM mạc treo tràng trên,
ĐM thận... khi nghi ngờ có tuần hoàn bàng
hệ đến cấp máu cho khối u.
- Bơm hóa chất (doxorubicin) đã nhũ
tương trong dầu lipiodol vào trực tiếp khối
u qua ĐM nuôi. Lượng lipiodol (ml) sử dụng
tương đương với kích thước khối u (cm).

Lượng hóa chất doxorubicin (ml) bằng
1,5 lần lượng lipiodol.
- Gây tắc ĐM nuôi khối u bằng spongel
(sau khi đã bơm hóa chất).
Tất cả BN trong nghiên cứu được tái
khám sau 1 tháng điều trị, đánh giá tình
trạng lâm sàng, chức năng gan, đáp ứng
khối u gan... đặc biệt xét nghiệm lại nồng
độ IL-2 huyết thanh. So sánh thay đổi
nồng độ IL-2 huyết tương trước và sau
điều trị về giá trị tuyệt đối cũng như thay
đổi tỷ lệ BN tăng IL-2.
* Xử lý số liệu: theo chương trình
SPSS 20.0 của Tổ chức Y tế Thế giới.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ
BÀN LUẬN
* Đặc điểm nhóm BN nghiên cứu:
Đa BN trong nghiên cứu phần lớn là
nam giới (33 BN = 78,6%), nữ 9 BN
(11,4%); tỷ lệ nam/nữ = 3,7. Lứa tuổi
hay gặp nhất từ 41 - 60 (22 BN = 52,4%);


t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018
< 40 tuổi: 6 BN (14,3%); > 60 tuổi: 14 BN
(33,33%). Tuổi trung bình 53,5 ± 13,3.
Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu
trong nước và trên thế giới cho thấy
UTBM tế bào gan thường gặp ở lứa tuổi
trung niên, tỷ lệ nam/nữ dao động 2,8/1,

do nam giới có hàm lượng testosterone
cao, làm tăng nguy cơ mắc UTBM tế bào
gan hơn so với nữ [1, 5, 7].
Bảng 1: Đặc điểm khối u gan trên chẩn
đoán hình ảnh và giai đoạn bệnh theo hệ
thống Barcelona (n = 42).
Số BN
(n)

Tỷ lệ
(%)

Gan phải

31

73,8

Gan trái

3

7,1

2 thùy gan

8

19,1

<5

16

38,1

5 - 10

26

61,9

Thể khối lớn

17

40,5

Thể nốt/đa
ổ khu trú

25

59,5

A

8

19,1

B

31

73,8

C

3

7,1

Đặc điểm

Vị trí u

Kích thước
khối u (cm)

Hình thái u

Giai đoạn
Barcelona

Hầu hết khối u nằm ở thùy gan phải
(73,8%), nằm thùy gan trái chỉ chiếm
7,0% BN, kết quả phù hợp với nghiên cứu
của Lê Văn Trường (2006), vị trí khối u ở
gan phải 78,7% [1].

61,9% BN UTBM tế bào gan trong
nghiên cứu có khối u phát hiện khi kích
thước đã lớn > 5 cm, bệnh ở giai đoạn
trung gian và tiến triển (80,9%). Kết quả

này cho thấy, việc phát hiện UTBM tế bào
gan ở giai đoạn rất sớm và sớm (giai đoạn
còn có thể áp dụng các biện pháp điều trị
triệt căn) khá thấp, đòi hỏi có biện pháp
tầm soát tốt hơn. Nghiên cứu trong nước
đều có nhận định như chúng tôi [1].
Bảng 2: Nồng độ IL-2 huyết thanh trước
và sau 1 tháng điều trị TACE ở BN UTBM
tế bào gan.
IL-2
(U/ml)

Trước
điều trị

Sau
điều trị

X ± SD

352,5 ±
126,6

416,0 ±
178,9

≤ 391

27 (64,3%)

21 (50,0%)

> 391

15 (35,7%)

21 (50,0%)

p
< 0,001

0,18

IL-2 huyết thanh trung bình ở nhóm BN
nghiên cứu (352,5 ± 126,6 U/ml) thấp hơn
so với ngưỡng bình thường (391 U/ml)
ở người trưởng thành khỏe mạnh, trong
đó giảm thấp IL-2 gặp ở 27 BN (64,3%),
tương tự kết quả của Budhu A và CS
(2006) [2], Capone F và CS (2010) [4].
Cơ chế của hiện tượng này được nhiều
tác giả chứng minh: trong mô khối u UTBM
tế bào gan cũng như trong huyết thanh
BN UTBM tế bào gan đều sụt giảm cytokine
(trong đó có IL-2) được sinh ra bởi tế bào

lympho T (Th1). Cai L và CS (2008) nhận
thấy ở BN UTBM tế bào gan chức năng
tế bào NK có khuyết tật [3].
Sau 1 tháng điều trị TACE, nồng độ
IL-2 huyết thanh trung bình đạt 416,0 ±
178,9 U/ml, cao hơn rõ so với nồng độ
IL-2 trước điều trị, p < 0,001. Đồng thời,
tỷ lệ BN có ngưỡng IL-2 > 391 U/ml cũng
tăng lên (từ 35,7% lên 50,0%). Điều này
59


T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018
cho thấy, TACE đã có hiệu quả gây hoại
tử khối ung thư gan, từ đó có thể giúp cải
thiện hệ thống đáp ứng miễn dịch của cơ
thể, trong đó có chức năng tế bào lympho,
tế bào giết tự nhiên và kết quả là tăng

nồng độ IL-2 huyết thanh. Tăng IL-2 sau
điều trị là một dấu hiệu tiên lượng tốt với
tỷ lệ tái phát u thấp và thời gian sống kéo
dài hơn như nghiên cứu của Zhou và CS
(2010) đã chỉ ra [7].

Bảng 3: Mối liên quan giữa biến đổi IL-2 trước và sau điều trị TACE với một số đặc
điểm khối u gan và giai đoạn bệnh.
Nồng độ IL-2 (U/ml)
Đặc điểm u gan và giai đoạn bệnh
Kích thước u (cm)

Hình thái u gan

Giai đoạn bệnh

Sau điều trị

< 5 (n = 16)

180,6 ± 45,2

233,3 ± 58,3

< 0,001

> 5 (n = 26)

68,2 ± 13,4

111,6 ± 21,9

< 0,01

Thể khối lớn (n = 25)

63,2 ± 15,3

93,3 ± 22,6

< 0,05

Thể nốt/đa ổ khu trú
(n = 17)

152,3 ± 30,5

203,7 ± 40,7

< 0,001

A (n = 8)

463,9 ± 212,7

596,4 ± 253,2

< 0,05

B (n = 31)

331,4 ± 81,2

384,6 ± 129,1

< 0,001

C ( n = 3)

273,3 ± 72,3

260,3 ± 15,1

> 0,05

Với phân tích đơn biến và đa biến các
yếu tố có khả năng dự báo tiên lượng
sống lâu dài cho BN UTBM tế bào gan,
các nghiên cứu đều ghi nhận giai đoạn
bệnh; hàm lượng AFP, IL-2 huyết thanh
và một số đặc điểm u gan (kích thước
khối, hình thái, xâm lấn mạch…) là những
yếu tố có giá trị nhất [1, 7]. Kết quả
nghiên cứu của chúng tôi thấy nồng độ
IL-2 huyết thanh sau điều trị TACE tăng
cao rõ so với trước điều trị ở BN UTBM tế
bào gan theo các phân nhóm đặc điểm u
gan (kích thước, hình thái u) và giai đoạn
bệnh. Như vậy, thêm một lần nữa chứng
tỏ IL-2 huyết thanh là một thông số có giá
trị tiên lượng trong UTBM tế bào gan.
60

p

Trước điều trị

KẾT LUẬN
Theo dõi nồng độ IL-2 huyết thanh ở
42 BN UTBM tế bào gan được điều trị
TACE tại Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện

Quân y 103, kết quả cho thấy:
- Sau 1 tháng điều trị hóa tắc mạch
qua đường ĐM, nồng độ IL-2 huyết thanh
tăng rõ so với trước điều trị (416,0 ± 178,9
so với 352,5 ± 126,6 U/ml, p < 0,001),
trong đó 50,0% BN đạt được mức IL-2
> 391 U/ml.
- Nồng độ IL-2 huyết thanh sau điều trị
TACE tăng hơn rõ so với trước điều trị
theo các phân nhóm đặc điểm u gan
(kích thước, hình thái u) và giai đoạn
bệnh UTBM tế bào gan.


t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2018
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Lê Văn
UTBM tế bào
phương pháp
Luận án Tiến
2006.

Trường. Nghiên cứu điều trị
gan kích thước > 5 cm bằng
tắc mạch hóa dầu chọn lọc.
sỹ Y học. Học viện Quân y.

4. Capone F, Costantini S, Guerriero E
et al. Serum cytokine levels in patients with
hepatocellular carcinoma. Eur Cytokine Netw.

2010, 21, pp.99-104.
5. Llovet J.M, Burroughs A, Bruix J et al.
Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2003, 362,
pp.1907-1917.

2. Budhu A, Wang X.W. The role of cytokines
in hepatocellular carcinoma. J Leukoc Biol,
2006, 80, pp.1197-1213.

6. Palmieri G, Montella L, Milo M. Ultra-lowdose interleukin-2 in unresectable hepatocellular
carcinoma. Am J Clin Oncol. 2002, 25, pp.224-226.

3. Cai L, Zhang Z, Zhou L et al. Functional
impairment in circulating and intrahepatic NK
cells and relative mechanism in hepatocellular
carcinoma patients. Clin Immunol. 2008, 129,
pp.428-437.

7. Zhou H, Huang H, Shi J et al. Prognostic
value of interleukin 2 and interleukin 15 in
peritumoral hepatic tissues for patients with
hepatitis B-related hepatocellular carcinoma after
curative resection. Gut. 2010, 59, pp.1699-1708.

61