Nghiên cứu đặc điểm hòa hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA) ở bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Quân y 103

TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÒA HỢP KHÁNG NGUYÊN
BẠCH CẦU NGƯỜI (HLA) Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI
BỆNH VIỆN QUÂN Y 103
TÓM TẮT

Trương Quý Kiên*; Bùi Văn Mạnh*

Mục tiêu: khảo sát đặc điểm hòa hợp HLA (Human leucocyte antigen) ở các cặp bệnh nhân
(BN) cho - nhận thận tại Bệnh viện Quân y 103 và tìm hiểu mối liên quan giữa mức độ hòa hợp
HLA với chức năng thận sau ghép. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu mô tả, tiến cứu trên
41 cặp BN cho - nhận thận tại Bệnh viện Quân y 103 từ 6 - 2013 đến 10 - 2015, các cặp BN
đều được làm đầy đủ xét nghiệm HLA trước ghép, theo dõi dọc các chỉ số về chức năng thận
sau ghép trong 12 tháng trên 41 BN nhận thận. Kết quả: tỷ lệ hòa hợp HLA phân chia theo mức
độ hòa hợp từ 0 đến 6 alen lần lượt là 14,6%; 14,6%; 22,0%; 34,1%; 12,2%; 2,5% và 0%. Tỷ lệ
hòa hợp 1 alen ở các phân lớp HLA-A, HLA-B, HLA-DR nhiều nhất, lần lượt 56,1%; 61% và
56,2%. Nồng độ creatinin máu ở nhóm BN có hòa hợp về HLA ≥ 4 alen, trong đó alen hòa hợp
ở phân lớp HLA-DR thấp hơn có ý nghĩa so với các nhóm còn lại (p < 0,05). Kết luận: tỷ lệ BN
có hòa hợp về HLA với tổng số 3 alen nhiều nhất (34,1%), không có cặp BN nào hòa hợp hoàn
toàn. Chức năng thận có xu hướng tốt hơn ở nhóm BN có hòa hợp HLA ≥ 4 alen và có hòa hợp
ở phân lớp HLA-DR.
* Từ khóa: Ghép thận; HLA; Chức năng thận.

Study on HLA Compatible Characterictics in Kidney Transplant
Patients at 103 Hospital
Summary
Objectives: To survey HLA compatible characterictics (Human leucocyte antigen) in the pair
of kidney donor - recipient patients at the 103 Hospital and investigate the relationship between
the degree of HLA compatibility with post-transplant kidney function. Subjects and methods:
Descriptive prospective study was carried out on 41 pairs of kidney donor - recipient patients at

103 Hospital from 6 - 2013 to 10 - 2015, in which the pairs of patients were done HLA test
before transplanting, the indication of post-transplant kidney function was monitored along the
12 months on 41 kidney recipient patients. Results: The ratio was splited by HLA compatible
level from 0 to 6 allens: 14.6%; 22.0%; 34.1%; 12.2%; 2.5% and 0%, respectively. The
compatible ratio with 1 allen in the HLA-A, HLA-B, HLA-DR subclass was the most, respectively:
56.1%; 61% and 56.2%. Serum creatinine levels in patients with HLA compatibility from 4 and
more including HLA-DR subclass were lower significantly than other groups (p < 0.05).
Conclusion: The proportion of HLA compatibility in the pairs of patients with total 3 allens was
the most (34.1%), without any complete compatible pair. Kidney function tends to be better
among patients with HLA compatibility with allen from 4 and more and includes HLA-DR
subclass compatibility.
* Key words: Kidney transplantation; HLA; Kidney function.
* Bệnh viện Quân y 103
Người phản hồi (Corresponding): Trương Quý Kiến ()
Ngày nhận bài: 11/03/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 16/05/2016
Ngày bài báo được đăng: 21/05/2016

162


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép thận là một trong các biện pháp
điều trị tối ưu cho BN bị suy thận mạn giai
đoạn cuối. Tuy nhiên, kết quả sau ghép
phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có
hòa hợp về HLA giữa các cặp cho - nhận
thận là một yếu tố quan trọng, đặc biệt
trong những năm đầu sau ghép [3, 7].

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về
vấn đề này, tuy nhiên có nhiều quan điểm
khác nhau, ở Việt Nam số lượng những
nghiên cứu này còn ít. Do vậy, chúng tôi
thực hiện đề tài này nhằm: Khảo sát đặc
điểm hòa hợp HLA ở các cặp BN cho nhận thận tại Bệnh viện Quân y 103 và
tìm hiểu mối liên quan giữa mức độ hòa hợp
HLA với chức năng thận sau ghép thận.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Đối tượng nghiên cứu.
41 cặp BN cho - nhận thận từ tháng
6 - 2013 đến 10 - 2015: tuổi > 18, ghép
thận > 1 tháng, có đầy đủ các dữ liệu về
HLA trước ghép, đang điều trị và theo dõi
tại Bệnh viện Quân y 103.
* Tiêu chuẩn loại trừ: BN < 18 tuổi,
ghép đồng thời các tạng, đang có sốt hay

nhiễm trùng tiến triển, có các biến chứng
nặng chưa kiểm soát được; BN bị mất
chức năng thận ghép phải điều trị bằng
phương pháp khác. BN không đồng ý
tham gia nghiên cứu.
2. Phương pháp nghiên cứu.
- Thiết kế nghiên cứu: mô tả, tiến cứu.
- BN tham gia nghiên cứu được làm
xét nghiệm HLA trước ghép cả người cho
và người nhận, xét nghiệm chức năng
thận cho BN nhận thận tại thời điểm

1 tháng và 12 tháng sau ghép.
- Tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên
cứu: các chỉ số hóa sinh theo hằng số
sinh lý bình thường của người Việt Nam.
Xét nghiệm HLA được làm tại Bộ môn
Miễn dịch, Học viện Quân y. Tính mức lọc
cầu thận theo công thức Cockcroft - Gault
(1976).
- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Thận Lọc máu, Bệnh viện Quân y 103.
- Xử lý số liệu: theo thuật toán thống
kê y học dựa trên phần mềm thống kê y
học SPSS 18.0, so sánh giá trị trung bình
theo các thuật toán One - Way Anova
và Kruskal - Wallis test, có ý nghĩa khi
p < 0,05.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu.

Bảng 1: Phân bố BN theo giới, nguyên nhân suy thận, thuốc chống thải ghép, tình
trạng thải ghép cấp.
Đặc điểm

Nam (n = 33)

Nữ (n = 8)

Tổng (n = 41)

Tuổi (năm) (min - max)

31 (19 - 45)

34 (24 - 50)

32 (19 - 50)

32 (96,9)

7(87,5)

39 (95,1)

1(3,01)

1 (12,5)

2 (4,9)

Nguyên nhân
suy thận mạn

Viêm cầu thận mạn
n (%)
Khác
n (%)

163

TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016
CsA
n (%)

6 (18,1)

3 (37,5)

9 (21,9)

Pro
n (%)

27(81,9)

5 (62,5)

32 (78,1)

Thải ghép cấp tế bào

0

0

0

Thải ghép cấp dịch thể

0

0

0

Loại thuốc
ức chế miễn dịch

Hầu hết BN được ghép thận tuổi trung bình còn trẻ (31 - 34), nguyên nhân chủ yếu
dẫn đến suy thận là do viêm cầu thận mạn (95,1%). Sau ghép, BN chủ yếu dùng
prograf (78,1%).
Bảng 2: Đặc điểm phù hợp HLA ở người cho - nhận thận.
MHC lớp I

Số alen hòa hợp
từng phân lớp

MHC lớp II

HLA-A
n (%)

HLA-B
n (%)

HLA-DR
n (%)

0

13 (31,7)

14 (34,1)

16 (39)

1

23 (56,1)

25 (61)

21 (51,2)

2

5 (12,2)

2 (4,9)

4 (9,8)

Tổng số alen
hòa hợp
n (%)

0

6 (14,6)

1

6 (14,6)

2

9 (22)

3

14 (34,1)

4

5 (12,2)

5

1 (2,4)

6

0 (0)

Hòa hợp HLA với 1 alen ở từng phân lớp HLA-A, HLA-B, HLA-DR chiếm tỷ lệ cao
nhất, không có cặp ghép nào hòa hợp hoàn toàn (cả 6 alen), hòa hợp với tổng số 3
alen chiếm tỷ lệ cao nhất (34,1%).
Bảng 3: Đặc điểm chức năng thận sau ghép ở các thời điểm.
T1

T3

T6

T9

T12

X ± SD

X ± SD

X ± SD

X ± SD

X ± SD

Creatinin (µmol/l)

122,51 ±
49,12

120,8 ±
28,2

118,3 ±
24,2

117,42 ±

20,23

118,82 ±
29,23

> 0,05

Mức lọc cầu thận
(ml/p)

56,51 ±
13,08

56,8 ± 11,2

57,2 ±
10,8

57,67 ±
18,55

58,37 ±
14,55

> 0,05

Chỉ số

p

Chức năng thận sau ghép có xu hướng ổn định dần và duy trì ở mức < 60 ml/phút,
sự khác biệt không có ý nghĩa tại các thời điểm theo dõi sau ghép (p > 0,05).

164


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

2. Mối liên quan giữa mức độ hòa hợp HLA với chức năng thận sau ghép.
Bảng 4: Nồng độ creatinin máu ở nhóm có và không có alen hòa hợp HLA-DR.
Chỉ số

DR0 (n = 16)

DR1 (n = 25)

p

Cre1 (µmol/l)

128,3 ± 69,0

118,8 ± 32,4

< 0,05

Cre3 (µmol/l)

128,02 ± 62,1

118,2 ± 30,4

< 0,05

Cre6 (µmol/l)

127,4 ± 61,4

117,6 ± 32,3

< 0,05

Cre9 (µmol/l)

122,3 ± 54,0

116,8 ± 28,4

< 0,05

Cre12 (µmol/l)

121,6 ± 34,5

114,1 ± 25,6

< 0,05

> 0,05

> 0,05

pAnova

(DR0: không có alen hòa hợp HLA-DR, DR1: có alen hòa hợp HLA-DR, Cr1-12: sau
ghép 1, 3, 6, 9, 12 tháng)
Nồng độ creatinin máu tại các thời điểm theo dõi sau ghép 1, 3, 6, 9, 12 tháng ở BN
không có alen hòa hợp về HLA-DR cao hơn có ý nghĩa so với nhóm BN còn lại (p < 0,05).
Bảng 5: Nồng độ creatinin máu ở nhóm không có alen hòa hợp HLA-A hoặc HLA-B.
Chỉ số

HLA-A0 (n = 13)

HLA-B0 (n = 14)

p

Cre1 (µmol/l)

106,6 ± 32,1

114,6 ± 41,3

> 0,05

Cre3 (µmol/l)

107,4 ± 31,1

115,6 ± 23,3

> 0,05

Cre6 (µmol/l)

107,8 ± 29,2

113,6 ± 38,3

> 0,05

Cre9 (µmol/l)

105,6 ± 28,1

114,6 ± 24,3

> 0,05

Cre12 (µmol/l)

110,9 ± 14,9

108,9 ± 25,9

> 0,05

> 0,05

> 0,05

pAnova

(HLA-A0: không có alen hòa hợp HLA-A, HLA-B0: không có alen hòa hợp về HLA-B)
Nồng độ creatinin máu tại các thời điểm theo dõi sau ghép ở nhóm BN không có
alen hoà hợp về HLA-A hoặc HLA-B khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
Bảng 6: So sánh nồng độ creatinin máu theo mức độ hòa hơp HLA.
Các chỉ số

H1 (n = 21)

H2 (n = 14)

H3 (n = 6)

p Anova

Cre1 (µmol/l)

124,6 ± 61,7

122,2 ± 31,6

111,0 ± 38,6

p3-1 < 0,05
p2-1 > 0,05
p3-2 < 0,05

Cre3 (µmol/l)

123,8 ± 60,2

121,8 ± 30,4

110,8 ± 36,6

p3-1 < 0,05
p2-1 > 0,05
p3-2 < 0,05

Cre6 (µmol/l)

124,6 ± 41,7

120,2 ± 28,6

110,6 ± 34,8

p3-1 < 0,05
p2-1 > 0,05
p3-2 < 0,05

165


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

Cre9 (µmol/l)

122,9 ± 30,6

120,4 ± 26,9

109,6 ± 34,2

p3-1 < 0,05
p2-1 > 0,05
p3-2 < 0,05

Cre12 (µmol/l)

118,2± 32,9

116,7 ± 25,2

108,1 ± 24,5

p3-1 < 0,05
p2-1 > 0,05
p3-2 < 0,05

p

> 0,05

(H1: có < 3 alen hòa hợp, H2: có 3 alen hòa hợp, H3: ≥ 4 alen hòa hợp)
Chức năng thận có xu hướng tốt hơn ở những cặp ghép có hòa hợp ≥ 4 alen so với
những nhóm còn lại tại các thời điểm sau ghép, khác biệt có ý nghĩa (p < 0,05). Nhưng
trong mỗi nhóm chúng tôi thấy nồng độ creatinin máu tại các thời điểm theo dõi sau

ghép khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
BÀN LUẬN
1. Đặc điểm hòa hợp HLA ở BN
ghép thận.
Phức hợp kháng nguyên hòa hợp tổ
chức chủ yếu của người MHC (Major
histocompatility complex) hay còn gọi là
kháng nguyên bạch cầu người (HLA) lần
đầu tiên phát hiện trên tế bào bạch cầu
người. Các MHC gồm hai loại protein,
protein MHC lớp I và protein MHC lớp II.
Hai loại phân tử lớp I và lớp II đều là các
glycoprotein bề mặt làm nhiệm vụ nhận
diện kháng nguyên, trong đó MHC lớp I
có 3 locus là HLA-A, -B, -C; MHC lớp II có
11 hệ thống locus thuộc HLA-DR, -DM,
-DQ, -DP. Các gen HLA đều đồng trội,
liên kết chặt và di truyền cùng nhau.
Chính vì vậy, để tìm được hai người có
phù hợp hoàn toàn về HLA rất khó. Các
phân tử HLA đóng vai trò kháng nguyên
trong ghép tạng, khi cấy mô ghép cho một
cơ thể khác không có hòa hợp về kháng
nguyên này, chúng sẽ kích thích cơ thể
người nhận sinh ra đáp ứng miễn dịch,
dẫn tới thải loại mô ghép đó [3].

166

Trong nghiên cứu của chúng tôi, HLA

phân bố đồng đều ở cả hai phân lớp
MHC lớp I và MHC lớp II, trong đó mức
độ hòa hợp HLA ở 2 và 3 alen chiếm tỷ lệ
cao nhất lần lượt là 22%; 34,1%, tỷ lệ này
gặp chủ yếu ở những cặp ghép có cùng
huyết thống; mức độ hòa hợp ở 1 và 5
alen thấp nhất với tỷ lệ 14,6% và 2,4%.
Kết quả này tương đồng với nghiên cứu
của Lê Thị Hồng Vân (2013) trên 66 cặp
ghép thận, các cặp ghép này phần lớn
đều có quan hệ cùng huyết thống [2];
nhưng khác với nghiên cứu của Smits
(2002) trên tổng số 2.8167 cặp ghép từ
3 - 1996 đến 3 - 2005, tác giả nhận thấy,
tỷ lệ BN không có điểm hòa hợp nào
chiếm đến 21,4%, vì đối tượng hiến thận
bao gồm cả người chết não [9].
2. Mối liên quan giữa hoà hợp HLA
và chức năng thận ghép.
Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về
sự hòa hợp HLA ở BN ghép tạng, tuy
nhiên có nhiều quan điểm khác nhau về
vai trò của chúng, đặc biệt trong mối liên
quan với chức năng thận ghép và thời
gian sống thêm của thận ghép ở BN ghép


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

thận. Theo Morris và CS, mức độ hòa

hợp HLA ảnh hưởng có ý nghĩa đến thận
ghép sống sót sau 5 năm, kết quả tốt nhất
đối với nhóm BN không có tương thích
nào, tiếp đến là nhóm có một không
tương thích HLA-A hoặc HLA-B hoặc cả
hai, nhưng không phải là bất tương thích
về HLA-DR. Kết quả xấu nhất thuộc về
nhóm không tương thích về HLA-DR kèm
theo không tương thích về 1 hoặc 2 cặp
kháng nguyên HLA-A và HLA-B [6].
Takemoto nghiên cứu 89.000 cặp ghép
nhận thấy có khoảng 8,5% phù hợp hoàn
toàn về HLA (nhóm 1). Khi so sánh với
nhóm chỉ có một không tương thích HLA
(nhóm 2), thời gian sống thêm của thận
ghép ở 2 nhóm lần lượt là 12,5 năm và
8,6 năm [10]. Smits cũng chỉ ra sự hòa
hợp về HLA có ảnh hưởng lớn tới thời
gian sống sót của thận ghép: tỷ lệ sống
sót ở nhóm không có tương thích nào về
HLA là 83%, so với 71% ở nhóm bất
tương thích (5 hoặc 6 locus) [9].
Hiện nay có nhiều chất chỉ điểm sinh
học để đánh giá về chức năng thận,
nhưng creatinin được xem là dấu ấn sinh
học cổ điển và ứng dụng phổ biến. Vì
vậy, chúng tôi sử dụng creatinin là chất
chỉ điểm sinh học trong đánh giá biến đổi
chức năng thận và tìm hiểu mối liên quan
với hòa hợp HLA [7]. 41 BN sau ghép

thận được theo dõi trong 1 năm, dựa trên
tổng số điểm hòa hợp về HLA, chia BN
thành 3 nhóm: H1 (< 3 alen hòa hợp), H2
(3 alen hòa hợp), H3 (≥ 4 alen hòa hợp).
Chúng tôi nhận thấy nồng độ creatinin
máu ở nhóm H3 thấp hơn có ý nghĩa so
với 2 nhóm còn lại tại tất cả các thời điểm
theo dõi 1 - 12 tháng sau ghép (p < 0,05).
Nhưng khi xét trong nội bộ mỗi nhóm,
chúng tôi không thấy sự khác biệt có ý
nghĩa về nồng độ creatinin máu tại các

thời điểm sau ghép (p > 0,05). Kết quả
này tương đồng với nghiên cứu của Mao
(2007), tác giả thấy có mối tương quan có
ý nghĩa giữa nồng độ kháng thể kháng
HLA với nồng độ creatinin máu [5]. Cùng
quan điểm đó, Lorraine V nghiên cứu 44
cặp BN ghép thận từ 2010 - 2012 và chỉ
ra nồng độ creatinin máu, IL-6, IL-10 thấp
hơn có ý nghĩa ở nhóm BN có nhiều điểm
hòa hợp về HLA hơn [8]. Kết quả này
khác với nghiên cứu của Hà Phan Hải An
(2012), tác giả chưa thấy khác biệt có ý
nghĩa ở BN có mức độ hòa hợp HLA
khác nhau, điều này có thể do tác giả gộp
cả BN đã có biểu hiện thải ghép mạn
hoặc cấp tính [1].
Phân tích sâu hơn về vai trò của HLA
với chức năng thận, chúng tôi còn nhận

thấy nồng độ creatinin máu ở các thời
điểm theo dõi sau ghép 1, 3, 6, 9 tháng và
sau ghép 1 năm ở BN không có alen hòa
hợp ở MHC lớp II (HLA-DR) cao hơn có ý
nghĩa so với nhóm BN còn lại (p < 0,05).
Ở nhóm BN chỉ có alen hoà hợp về HLAA hoặc HLA-B, nồng độ creatinin máu
khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p >
0,05). Một số tác giả khác có cùng quan
điểm này: Thorogood (1990) và Zantvoort
(1996), Morris (1999) [6] nhận thấy sự
hòa hợp về phân lớp HLA-DR là quan
trọng nhất trong khoảng thời gian đầu sau
ghép, còn HLA-B ít có ý nghĩa hơn, HLAA ảnh hưởng lâu dài đến thời gian sống
sót thêm của thận ghép.
KẾT LUẬN
- Tỷ lệ hòa hợp HLA phân chia theo
mức độ hòa hợp từ 0 đến 6 alen lần lượt
là 14,6%; 14,6%; 22,0%; 34,1%; 12,2%;
2,5% và 0%. Tỷ lệ hòa hợp 1 alen ở các
phân lớp HLA-A, HLA-B, HLA-DR nhiều
nhất, lần lượt là 56,1%, 61% và 56,2%.
167


TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

- Nồng độ creatinin máu ở nhóm BN có
hòa hợp về HLA ≥ 4 alen, trong đó có
alen hòa hợp ở phân lớp HLA-DR thấp
hơn có ý nghĩa so với các nhóm còn lại

(p < 0,05).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Hà Phan Hải An. Ảnh hưởng của mức
độ hòa hợp HLA lên chức năng thận sau
ghép thận 18 tháng. Tạp chí Y Nghiên cứu Y
học. 2012, phụ trương 80 (3B).
2. Lê Thị Hồng Vân. Nghiên cứu kiểu gen
HLA và kết quả sử dụng thuốc ức chế miễn
dịch trên BN ghép thận. Luận văn Thạc sỹ Y
học. Đại học Y Dược Huế. 2013.
3. Danovitch Gabriel M. Handbook of
kidney transplantation. Lippincott Williams &
Wilkins. 2009.
4. Jan Klein, Akie Sato. The HLA system:
First of two parts. N Engl J Med. 2000, 343
(10), pp.702-709.

168

5. Mao Q. Extremely high association
between appearance of HLA antibodies and
failure of kidney graft in a five-year longitudinal
study. Am J transplant. 2007, 7 (4), pp.864-871.
6. Morris PJ. Analysis of factors that effect
outcome of primary cadaveric renal transplantation
in UK. Lancet. 1999, 354 (9185), pp.1147-1152.
7. Levey Andrew S. Chronic kidney disease.
The Lancet. 2012, 379 (9811), pp.165-180.
8. Lorraine Valves. Creatinine and cytokines
plasma levels related to HLA compatibility in

kidney transplant patients. Jornal Brasileiro de
Patologia e Medicina Laboratorial. On-line
version ISSN. 2015, pp.1678-4774.
9. Smits JM. Evaluation of the Eurotransplant
serrior program. The results of the first year.
Am J Transplant. 2002, 2 (7), pp.664-670.
10. Takemoto SK Terasaki PI. Twelve
years experience with national sharing of HLA
- matched cadaveric kidneys for transplantation.
N Engl J Med. 2000.