Bước đầu đánh giá hiệu quả của imatinib(glivec) trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy Ph(+) tại Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2011-2012

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA IMATINIB(GLIVEC)
TRONG ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY Ph(+)
TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY NĂM 2011-2012
Nguyễn Trường Sơn*, Trần Thanh Tùng*, Bùi Lê Cường*, Nguyễn Thị Bé Út*

TÓM TẮT
Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu: Bạch cầu mạn dòng tủy(CML) là một bệnh khá phổ biến tại bệnh
viện Chợ Rẫy. Trước đây, đa số bệnh nhân được điều trị bằng Hydrea. Từ tháng 2/2011, một số bệnh nhân tham
gia chương trình GIPAP được điều trị bằng Imatinib (Glivec). Có 16 bệnh nhân sử dụng Imatinib được 3 tháng.
Nghiên cứu này nhằm bước đầu đánh giá hiệu quả của Imatinib trên bệnh CML sau 3 tháng.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: - Đối tượng: bệnh nhân CML Ph(+) được điều trị tại bệnh viện
Chợ Rẫy. - Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiền cứu.
Kết quả: 100% đáp ứng huyết học hoàn toàn, đáp ứng di truyền học tế bào kém và tối thiểu chiếm 56,25%,
có 1 trường hợp đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn, tác dụng phụ chủ yếu là phù (31,25%), ngứa (25%) và
giảm tiểu cầu (31,25%).
Kết luận: Imatinib hiệu quả hơn Hydrea trong điều trị CML. Vì thế chúng ta nên chọn Imatinib là thuốc
điều trị đầu tiên đối với bệnh CML.
Từ khóa: Bạch cầu mạn dòng tủy, Giai đoạn tiến triển, Cơn chuyển cấp, Đáp ứng di truyền học tế bào tốt,
Đáp ứng di truyền học tế bào kém, Đáp ứng di truyền học tế bào tối thiểu.

ABSTRACT
INITIAL EFFECTIVE EVALUATION OF IMATINIB IN TREATING CHRONIC MYELOGENOUS
LEUKEMIA Ph(+) IN CHO RAY HOSPITAL 2011 – 2012
Nguyen Truong Son, Tran Thanh Tung, Bui Le Cuong, Nguyen Thi Be Ut
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 274 - 280
Background and objectives: Chronic myelogenous Leukemia is much common disease in Cho Ray
hospital. Previously, most of patients were treated with Hydrea. From 02/2011, a number of patients have

participated in GIPAP treated with Imatinib (Glivec). There are 16 cases taken Imatinib for 3 months. This study
aims at initial effective evaluation of Imatinib in CML after 3 months.
Materials and methods: Materials: CML Ph(+) patients have been treated in Cho Ray hospital. Methods:
Prospective descriptive study.
Results: Complete hematologic response: 100%. Minor and Minimal cytogenetic response: 56.25%.
Complete cytogenetic response: 1 case. Side effects: Edema (31.25%), Pruritus (25%) and thrombocytopenia
(31.25%).
Conclusion: Imatinib is better than hydrea in CML. So, we should choose Imatinib is the first one in
treatment CML Ph(+).
Key words: Chronic myelogenous Leukemia, Accelerated phase, Blast crisis, Major cytogenetic response,
Minor cytogenetic response, Minimal cytogenetic response.
*Bệnh viện Chợ Rẫy
Tác giả liên lạc: BS.CK I. Bùi Lê Cường

274

ĐT: 0903850950

Email:

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu mạn dòng tuỷ (CML) thuộc nhóm
bệnh tăng sinh tuỷ, là sự tăng sinh của các tế bào
dòng tuỷ nhưng chưa mất khả năng biệt hóa.
Khảo sát di truyền tế bào và dị men (isoenzym)
cho thấy đó là một dạng tế bào gốc đi từ một tế

bào duy nhất. Trên lâm sàng có một giai đoạn
diễn tiến ổn định, sau một thời gian chuyển
sang giai đoạn tiến triển và chuyển cấp phần
nhiều không đáp ứng với hoá trị và tử vong. Số
lượng tế bào trong tuỷ tăng cao, tế bào có chứa
nhiễm sắc thể Philadelphia chiếm 90-95% các
trường hợp CML. Thể loại này đáp ứng tốt với
Imatinib, thời�ã hoặc chưa được điều trị
bằng Hydrea.

Đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn:
76% so với 14%.

Tiêu chuẩn loại trừ

Đáp ứng phân tử tốt: 39% so với 2%.
Theo các tác giả Kantarjian HM, Cortes JE,
O'Brien S, Giles F, Garcia-Manero G, Faderl S,
Thomas D, Jeha S, Rios MB, Letvak L, Bochinski
K, Arlinghaus R, Talpaz M (Blood.
2003;101(1):97.), 50 bệnh nhân CML Ph(+) được
điều trị Imatinib (400mg/ngày), theo dõi 9 tháng
kết quả là 98% đáp ứng huyết học hoàn toàn,
90% đáp ứng di truyền học tế bào tốt. Đáp ứng
di truyền học tế bào tốt ở tháng thứ 3 là 74%,
tháng thứ 6 là 80%(5).
Nghiên cứu IRIS theo dõi 60 tháng, tỷ lệ
OS là 89% và EFS là 83%, tỷ lệ chuyển sang
giai đoạn tiến triển hoặc cơn chuyển cấp sau 5
năm là 0,6%(5).

Bệnh nhân sử dụng Imatinib thường gặp
các tác dụng phụ: phù (60%), buồn nôn (55%),
vọp bẻ (50%), đỏ da (30%), tiêu chảy (30%),
giảm bạch cầu hạt (13,1%), giảm tiểu cầu
(8,5%), thiếu máu (3,3%), tăng AST/ALT
(4,7%), tăng Bilirubin (0,9%)(5).

Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu tổng quát
Đánh giá hiệu quả của Imatinib trên bệnh
nhân CML Ph(+) giai đoạn mạn.
Mục tiêu cụ thể
- Đánh giá đáp ứng điều trị sau 3 tháng.
- Đánh giá chỉ số nguy cơ Sokal.
- Đánh giá tác dụng phụ của thuốc.

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng
Bệnh nhân CML Ph (+) giai đoạn mạn đến
điều trị tại BV Chợ Rẫy.

Tiêu chuẩn chọn mẫu
- Bệnh nhân CML giai đoạn mạn.

- Bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển hoặc cơn
chuyển cấp.
- Bệnh nhân có các bệnh lỳ đi kèm: tim
mạch, bệnh phổi mạn tính, suy gan, suy thận.

Phương pháp nghiên cứu

Mô tả tiền cứu.

Phương pháp thực hiện
Chẩn đoán:
- Huyết đồ, Tủy đồ chẩn đoán bệnh CML
giai đoạn mạn, tính tỷ lệ% Blast trong tủy và
máu ngoại biên.
- Xét nghiệm FISH, tính tỷ lệ% tế bào mang
NST Philadelphia.
- Xét nghiệm RT-PCR tìm gen BCR/ABL.

Đánh giá chỉ số Sokal.
Đánh giá đáp ứng điều trị: Huyết đồ, tủy đồ,
FISH, RT-PCR.
Đánh giá giai đoạn theo WHO(5)
* Giai đoạn tiến triển (Accelerated phase):
- Blast 10-19% ở máu ngoại vi hay ở tủy.
-

> 20% Basophils ở máu ngoại vi.

- Giảm tiểu cầu < 100.109/L không đáp ứng
với điều trị.
- Tăng tiểu cầu > 1000. 109/L không đáp
ứng với điều trị.
- Tăng kích thước lách và tăng bạch cầu
không đáp ứng với điều trị.
* Cơn chuyển cấp (Blast crisis):
- > 20% blast ở máu ngoại vi hay ở tủy.
- Hiện diện blast ngoài tủy.

- Hiện diện đám lớn hoặc cụm blast trong
sinh thiết tủy.

- Nhiễm sắc thể Ph (+) hoặc BCR/ABL (+).

276

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

Nghiên cứu Y học

Phác đồ điều trị: theo BCCA BC Cancer Agency: Chemotherapy Protocols)
Bạch cầu mạn dòng tủy Ph(+) giai đoạn mạn
(Ph1 (+) hoặc BCR/ABL (+)

Imatinib mesylate 400 mg/ ngày
(T/d huyết đồ, c/n gan thận/2 tuần)

Đánh giá sau 3 tháng

Lui bệnh về mặt huyết học

Không lui bệnh hoặc tái phát

Imatinib 400 mg/ngày

Imatinib 600 mg/ngày

Đánh giá sau 6 tháng
(xn Ph1, BCR/ABL)

Đ/ứng h/toàn,1 phần
về di truyền tế bào

Không đ/ứng/ đáp
ứng ít

Imatinib (400mg/ngaøy)

Imatinib (600mg/ngaøy)

Đánh giá lại sau 3 tháng

Đáp ứng

Imatinib (600mg/ngaøy)

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học

Không đáp ứng

Ngưng

277


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

Điều chỉnh liều
Giảm BC hạt và TC
BC hạt ≥ 1G/L và
TC ≥ 50G/L

100% liều

BC hạt < 1G/L
hoặc TC < 50G/L

Ngưng đến khi BC hạt ≥ 1,5G/LvàTC ≥ 75G/L
Giảm BC lần 1: 400mg/ngày
Giảm BC lần 2: 300mg/ngày

Tăng men gan



Bilirubin ≤ 3 x GHBT(*) và
AST (và/hoặcALT) ≤ 5 x GHBT

Bilirubin > 3 x GHBT và
AST (và/hoặcALT) > 5xGHBT

Ngưng sử dụng cho đến khi
Bilirubin < 1,5 x GHBT và
AST/ALT < 2,5 x GHBT

100% liều

300mg /ngày

) GHBT: giới hạn bình thường

(*

Đánh giá đáp ứng điều trị(5)
Đáp ứng huyết học hoàn toàn:
Bạch cầu < 10.000/mm3, không có tế bào non
trong máu ngoại vi.
Basophil < 5%, Tiểu cầu < 450.000/ mm3.
Lách không to.
Đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn:
không còn NST Ph.
Đáp ứng di truyền học tế bào một phần: tế
bào có NST Ph chiếm 1-35%.
Đáp ứng di truyền học tế bào tốt (Đáp ứng
hoàn toàn và một phần): tế bào có NST Ph chiếm
0-35%.

Đáp ứng di truyền học tế bào kém: tế bào có
NST Ph chiếm 36-65%.
Đáp ứng di truyền học tế bào tối thiểu: tế
bào có NST Ph chiếm 66-95%.
Không đáp ứng di truyền học tế bào hoàn
toàn: tế bào có NST Ph chiếm > 95%.
Đáp ứng phân tử tốt: tỷ lệ BCR-ABL/ABL ≤

0,1%.
Đáp ứng phân tử hoàn toàn: không còn gen
BCR-ABL.
Chỉ số nguy cơ Sokal:(1) tính theo công thức
sau.
0,0116 × (tuổi – 43,4)+(Lách – 7,51) + 0,188 ×
[(Tiểu cầu: 700)2 -0,563] + 0,0887 × (Blast – 2,10).
Nguy cơ thấp: < 0,8.

278

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011
Nguy cơ trung bình: 0,8-1,2.

Nghiên cứu Y học

Đặc điểm

Nguy cơ cao: > 1,2.

Số lượng tiểu cầu

(Tuổi: tính theo năm, Lách: số cm dưới bờ
sườn, Tiểu cầu: số lượng tiểu cầu,Blast: tỷ lệ% ở
máu NB).

9

≥ 1000. 10 /L
9
< 1000. 10 /L

Bệnh nhân
(tỷ lệ%)
4(25%)
12(75%)

Đánh giá tác dụng phụ(1):

Nhận xét: Đa số là bệnh nhân trẻ < 50 tuổi
(93,75%), lách to độ I (81,25%), số lượng tiểu cầu
≥1000. 109/L chiếm 25%.

Giảm bạch cầu hạt: Grade 3 N ≥ 0,5-1,0 x

Bảng 2: Chỉ số nguy cơ Sokal

9

9

10 /L, Grade 4 N < 0,5 x 10 /L.
9

Giảm tiểu cầu: Grade 3 ≥ 10-50 x 10 /L, Grade
9

4 < 10 x 10 /L.
Thiếu máu: Grade 3 hemoglobin ≥ 65-80g/L,
Grade 4 < 65g/L.
Tăng Creatinine: Grade 3 > 3-6 x [ULN],
Grade 4 > 6 x [ULN].
Tăng Bilirubin: Grade 3 > 3-10 x [ULN],
Grade 4 > 10 x [ULN].
Tăng phosphatase kiềm: Grade 3 > 5-20 x
[ULN], Grade 4 > 20 x [ULN].
Tăng AST/ALT: Grade 3 >5 -20 x [ULN],
Grade 4 > 20 x [ULN].

Chỉ số Sokal
Thấp (<0.8)
Trung bình(0.8-1.2)
Cao (>1.2)

Hiện tại chúng tôi có 35 bệnh nhân CML
Ph(+) giai đoạn mạn đang được điều trị bằng
Imatinib với liều 400mg/ngày. Trong đó có 16
bệnh nhân đã điều trị được 3 tháng và được giá
lại với kết quả như sau:
Bảng 1: Đặc điểm về tuổi, giới, kích thước lách, số
lượng tiểu cầu, tỷ lệ Blast trong máu ngoại biên
Đặc điểm
Trung bình: 37,8
Tuổi
≥ 50 tuổi
< 50 tuổi
Nam

Giới
Nữ
Độ I
Độ II
Lách to
ĐộIII
Độ IV
≥ 5%
% Blast trong máu NB
< 5%

Bệnh nhân
(tỷ lệ%)
1(6,25%)
15(93,75%)
13(81%)
3(19%)
13(81,25%)
1(6,25%)
1(6,25%)
1(6,25%)
8(50%)
8(50%)

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học

Tỷ lệ
87,5%
12,5%
0%

Nhận xét: 87,5% có chỉ số nguy cơ thấp,
12,5% có chỉ số nguy cơ trung bình.
Bảng 3: Đáp ứng điều trị
Đáp ứng điều
trị
Huyết học

Di truyền học
tế bào

Hoàn toàn
Không đáp
ứng
Hoàn toàn
Một phần
Kém và tối
thiểu
Không đáp
ứng

ULN: giới hạn trên của chỉ số bình thường.

KẾT QUẢ

Số bệnh nhân
14
2
0

Số bệnh
nhân
16
0

Tỷ lệ(%)

1
6

6,25%
37,5%

9

56,25%

0

0%

100%
0%

Nhận xét: 100% đáp ứng huyết học hoàn
toàn, đáp ứng di truyền học tế bào kém và tối
thiểu chiếm đa số (56,25%), có 1 trường hợp đáp
ứng di truyền học tế bào hoàn toàn (6,25%).
Bảng 4: Tác dụng phụ của thuốc
Triệu chứng

Phù
Buồn nôn
Đau nhức cơ
Vọp bẻ
Đỏ da
Ngứa
Thiếu máu
Giảm bạch cầu
Giảm tiểu cầu
Tăng AST/ALT
Tăng Bilirubin

Số bệnh nhân
5
1
4
3
4
4
2
4
5
0
0

Tỷ lệ
31,25%
6,25%
25%
18,75%

25%
25%
12,5%
25%
31,25%
0%
0%

BÀN LUẬN
* Đáp ứng điều trị: Bước đầu đánh giá hiệu
quả của Imatinib trên 16 bệnh nhân CML Ph(+)

279


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011

chúng tôi thấy tất cả điều đáp ứng hoàn toàn về
huyết học (100%), tương đương với các tác giả
Kantarjian HM, Cortes JE, O'Brien S nghiên cứu
sau 9 tháng (98%), đáp ứng di truyền học tốt là
43,75%, thấp hơn các tác giả trên (74%) và
nghiên cứu IRIS sau 18 tháng (87%). Đa số là
đáp ứng kém và tối thiểu (56,25%).
* Chỉ số nguy cơ Sokal: không có bệnh
nhân nào có chỉ số nguy cơ cao, 87,5% có chỉ
số nguy cơ thấp, 12,5% có chỉ số nguy cơ
trung bình vì phần lớn bệnh nhân trước đó đã

được điều trị bằng Hydrea, tiểu cầu không
tăng và lách nhỏ lại.
* Tác dụng phụ: phù, đau nhức cơ, vọp bẻ là
các tác dụng phụ thường gặp nhưng tất cả đều
được khắc phục, giảm bạch cầu chiếm 25%,
giảm tiểu cầu chiếm 31,25%, bệnh nhân phải
ngưng điều trị trong 1 thời gian ngắn và sau đó
điều trị trở lại kết quả tốt, không có bệnh nhân
nào giảm BC, TC lần 2.

bào và có nhiều tác dụng phụ làm ảnh hưởng
chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Imatinib
rất hiệu quả trên nhóm bệnh nhân này, 100%
đáp ứng huyết học hoàn toàn, đáp ứng di
truyền học tốt là 43,75% sau 3 tháng, các tác
dụng phụ có thể khắc phục được, chất lượng
cuộc sống của bệnh nhân được nâng cao, vì
thế chúng ta nên chọn Imatinib là thuốc điều
trị đầu tiên đối với bệnh CML.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

KẾT LUẬN
CML là một bệnh rất thường gặp tại Việt
Nam, đa số bệnh nhân được điều trị bằng
Hydrea, giúp ổn định về mặt huyết học,
không giúp cải thiện về mặt di truyền học tế

280

6.
7.

Baccarani M, Cortes J, Pane F, Nieder wiser D, et al. Practice
guideline Chronic Myelogenous Leukemia,Chonic myelogenous
Leukemia, Version 1.2012 (NCCN Guidelines).
Goldman M., and Melo JV., (2003), Chronic Myeloid Leukemia
— Advances in Biology and New Approaches to Treatment
(HINARI.com), N Engl J Med 349:1451-1464.
Lichtman MA, Liesveld JL (2006), Chronic myelogenous
Leukemia and related disorders, Hematology seventh Edition,
Chapter 88, page 1237.
Negrin RS, Schiffer CA (2011). This topic last updated: June 3,
2011. Initial treatment of chonic myeloid leukemia in chonic
phase (uptodate.com).
Negrin RS, Schiffer CA (2011). This topic last updated: March 18.
Overview of the treatment of chronic myeloid leukemia
(uptodate.com).
Sawyers CL., (1999), Chronic Myeloid Leukemia (HINARI.com),
N Engl J Med 340:1330-1340.
Trần Văn Bé (1998), Leucemie kinh dòng hạt, Lâm sàng huyết

học, trang 143-147.

Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học